Background: Autism spectrum disorde

Background: Autism spectrum disorders (ASDs) comprise a range of neurodevelopmental conditions of varying severity, characterized by marked qualitative difficulties in social relatedness, communication, and behavior. Despite overwhelming evidence of high heritability, results from genetic studies to date show that ASD etiology is extremely heterogeneous and only a fraction of autism genes have been discovered.
Methods: To help unravel this genetic complexity, we performed whole exome sequencing on 100 ASD individuals from 40 families with multiple distantly related affected individuals. All families contained a minimum of one pair of ASD cousins. Each individual was captured with the Agilent SureSelect Human All Exon kit, sequenced on the Illumina Hiseq 2000, and the resulting data processed and annotated with Burrows-Wheeler Aligner (BWA), Genome Analysis Toolkit (GATK), and SeattleSeq. Genotyping information on each family was utilized in order to determine genomic regions that were identical by descent (IBD). Variants identified by exome sequencing which occurred in IBD regions and present in all affected individuals within each family were then evaluated to determine which may potentially be disease related. Nucleotide alterations that were novel and rare (minor allele frequency, MAF, less than 0.05) and predicted to be detrimental, either by altering amino acids or splicing patterns, were prioritized.
Results: We identified numerous potentially damaging, ASD associated risk variants in genes previously unrelated to autism. A subset of these genes has been implicated in other neurobehavioral disorders including depression (SLIT3), epilepsy (CLCN2, PRICKLE1), intellectual disability (AP4M1), schizophrenia (WDR60), and Tourette syndrome (OFCC1). Additional alterations were found in previously reported autism candidate genes, including three genes with alterations in multiple families (CEP290, CSMD1, FAT1, and STXBP5). Compiling a list of ASD candidate genes from the literature, we determined that variants occurred in ASD candidate genes 1.65 times more frequently than in random genes captured by exome sequencing (P = 8.55 × 10-5).

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

พื้นหลัง: โรคหลัก ๆ ของโรคออทิซึม (ASDs) ประกอบด้วยช่วงของเงื่อนไขความรุนแรงแตกต่างกัน ปัญหาคุณภาพเครื่อง relatedness สังคม สื่อสาร และลักษณะการทำงานโดย neurodevelopmental แม้ มีหลักฐานสูง heritability ครอบงำ มีการค้นพบผลลัพธ์จากการศึกษาทางพันธุกรรมเพื่อดูวันว่า ASD วิชาการแตกต่างกันมากและเพียงเศษเสี้ยวของยีนโรคออทิซึม.
วิธี: เพื่อช่วยคลี่คลายความซับซ้อนทางพันธุกรรม เราทำ exome ทั้งลำดับบน 100 ASD บุคคลจากครอบครัว 40 กับหลายบุคคลได้รับผลกระทบ distantly ที่เกี่ยวข้อง ครอบครัวทั้งหมดอยู่อย่างน้อยหนึ่งคู่ของ ASD ลูกพี่ลูกน้อง แต่ละคนถูกจับ ด้วยชุด Agilent SureSelect มนุษย์ทุก Exon เรียงลำดับบน Illumina Hiseq 2000 และข้อมูลได้ประมวลผลประกอบด้วยล้อ Burrows Aligner (BWA), เครื่องมือการวิเคราะห์จีโนม (GATK), และ SeattleSeq Genotyping ข้อมูลในแต่ละครอบครัวถูกใช้เพื่อกำหนดภูมิภาค genomic ที่เหมือนกัน โดยเชื้อสาย (IBD) ย่อยโดยจัดลำดับ exome ที่เกิดขึ้นในภูมิภาค IBD และปัจจุบันในแต่ละบุคคลได้รับผลกระทบทั้งหมดภายในครอบครัวแต่ละถูกแล้วประเมินเพื่อกำหนดซึ่งอาจอาจเป็นโรคที่เกี่ยวข้อง เปลี่ยนแปลงของนิวคลีโอไทด์ที่หายาก และนวนิยาย (จำนวนความถี่ของ allele, MAF น้อย กว่า 0.05) และคาดการณ์เป็นผลดี โดยการเปลี่ยนกรดอะมิโน หรือ splicing รูปแบบ มีการจัดลำดับความสำคัญ
ผลลัพธ์: เราระบุจำนวนมากอาจทำลาย ASD ที่เกี่ยวข้องความเสี่ยงย่อยในยีนที่ก่อนหน้านี้ ไม่เกี่ยวข้องกับโรคออทิซึม ชุดย่อยของยีนเหล่านี้มีการเกี่ยวข้องในโรค neurobehavioral อื่น ๆ รวมทั้งภาวะซึมเศร้า (SLIT3), โรคลมชัก (CLCN2, PRICKLE1), ความพิการทางปัญญา (AP4M1), โรคจิตเภท (WDR60), และกลุ่มอาการ Tourette (OFCC1) เปลี่ยนแปลงเพิ่มเติมพบในยีนผู้โรคออทิซึมที่รายงานไปก่อนหน้านี้ รวมถึงยีนสาม มีการเปลี่ยนแปลงในหลายครอบครัว (CEP290, CSMD1, FAT1 และ STXBP5) รวบรวมรายชื่อของผู้สมัคร ASD จากวรรณคดี เราพบว่า ตัวแปรที่เกิดขึ้นใน ASD ผู้สมัครยีน 1.65 ครั้งบ่อยมากกว่าในยีนแบบสุ่มจากลำดับ exome (P = 8.55 × 10-5)

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

พื้นหลัง : โรคออทิซึมสเปกตรัม disorders ( asds ) ประกอบด้วยช่วงของเงื่อนไข neurodevelopmental เปลี่ยนแปลงความรุนแรง ลักษณะเครื่องหมายคุณภาพ ความสัมพันธ์ทางสังคม การสื่อสาร และพฤติกรรม แม้จะมีหลักฐานที่ครอบงำของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมสูงผลจากการศึกษาทางพันธุกรรมวันที่แสดงให้เห็นว่า ASD สาเหตุเป็นสิ่งต่างกันและเพียงเศษเสี้ยวของโรคออทิซึมยีนได้ถูกค้นพบ วิธีที่จะช่วยคลี่คลาย
ความซับซ้อนทางพันธุกรรมนี้ เราแสดงทั้งหมด exome ลำดับ 100 ASD บุคคลจาก 40 ครอบครัวที่มีหลายห่างเหินเกี่ยวข้องกับผลกระทบบุคคล ทุกครอบครัวมีขั้นต่ำของ ASD พี่น้องคู่หนึ่งแต่ละคนถูกถ่ายด้วยเลนต์ sureselect มนุษย์ทั้งหมด 8 ชุดของยีนที่ Illumina hiseq 2000 และผลของข้อมูลการประมวลผลและบันทึกย่อกับ Burrows ล้อพันธุ์ ( BWA ) เครื่องมือการวิเคราะห์จีโนม ( gatk ) และ seattleseq . เขตข้อมูลในแต่ละครอบครัวมีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาจีโนมของภูมิภาคที่เหมือนกันโดยโคตร ( IBD )โดยการระบุ exome ซึ่งเกิดขึ้นในภูมิภาค IBD และปัจจุบันได้รับผลกระทบทุกบุคคลภายในแต่ละครอบครัวนำมาประเมินเพื่อตรวจสอบ ซึ่งอาจเป็น โรคที่เกี่ยวข้อง การเปลี่ยนแปลงนิวคลีโอไทด์ที่แปลกใหม่และหายาก ( เล็กน้อยในความถี่ , MAF , น้อยกว่า 0.05 ) และคาดจะเป็นอันตรายเหมือนกัน โดยการดัดแปลงกรดอะมิโนหรือ splicing รูปแบบถูกจัดลำดับความสำคัญ
ผลลัพธ์ : เราระบุหลายตัวแปรความเสี่ยงที่อาจเป็นอันตราย , ASD ในยีนนี้ไม่เกี่ยวข้องกับโรคออทิซึม เป็นเซตย่อยของยีนเหล่านี้เข้าไปพัวพัน กับความผิดปกติ neurobehavioral อื่น ๆรวมถึงภาวะซึมเศร้า ( slit3 ) , โรคลมชัก ( clcn2 prickle1 , ) , ความพิการทางสติปัญญา ( ap4m1 ) โรคจิตเภท ( wdr60 ) และโรคประสาท ( ofcc1 )การเปลี่ยนแปลงเพิ่มเติมที่พบในรายงานก่อนหน้านี้เป็นยีน 3 ยีน ผู้สมัคร รวมทั้งมีการดัดแปลงในครอบครัวหลาย ๆ ( cep290 csmd1 fat1 , , , และ stxbp5 ) รวบรวมรายชื่อ ASD ผู้สมัครยีนจากวรรณกรรม เรากำหนดให้ตัวแปรที่เกิดขึ้นในยีน ASD ผู้สมัคร 1.65 ครั้งบ่อยกว่าในการสุ่มจับลำดับยีน exome ( P = 8.55 × 10-5 )