Acute lymphoblastic leukemia (ALL)

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common childhood cancer; however, its genetic diversity limits investigation
into the molecular pathogenesis of disease and development of therapeutic strategies. Here, we engineered mice that
conditionally express the E2A-PBX1 fusion oncogene, which results from chromosomal translocation t(1;19) and is present in
5% to 7% of pediatric ALL cases. The incidence of leukemia in these mice varied from 5% to 50%, dependent on the Credriving
promoter (Cd19, Mb1, or Mx1) used to induce E2A-PBX1 expression. Two distinct but highly similar subtypes of B cell
precursor ALLs that differed by their pre–B cell receptor (pre-BCR) status were induced and displayed maturation arrest at
the pro-B/large pre–B II stages of differentiation, similar to human E2A-PBX1 ALL. Somatic activation of E2A-PBX1 in B cell
progenitors enhanced self-renewal and led to acquisition of multiple secondary genomic aberrations, including prominent
spontaneous loss of Pax5. In preleukemic mice, conditional Pax5 deletion cooperated with E2A-PBX1 to expand progenitor B
cell subpopulations, increasing penetrance and shortening leukemia latency. Recurrent secondary activating mutations were
detected in key signaling pathways, most notably JAK/STAT, that leukemia cells require for proliferation. These data support
conditional E2A-PBX1 mice as a model of human ALL and suggest targeting pre-BCR signaling and JAK kinases as potential
therapeutic strategies.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

มะเร็ง lymphoblastic เฉียบพลัน (ทั้งหมด) เป็นโรคมะเร็งในวัยเด็กพบมากที่สุด อย่างไรก็ตาม จำกัดการตรวจสอบความหลากหลายทางพันธุกรรมเป็นพยาธิที่โมเลกุลของโรคและพัฒนากลยุทธ์การรักษา ที่นี่ เราออกแบบเมาส์ที่ใส่ด่วน oncogene ฟิวชั่นของ E2A PBX1 ซึ่งเป็นผลจาก t(1;19) การสับเปลี่ยนของโครโมโซม และมีอยู่ใน5-7% ของเด็กทุกกรณี อุบัติการณ์ของมะเร็งเม็ดเลือดขาวในหนูเหล่านี้แตกต่างจาก 5% เป็น 50% ขึ้นอยู่กับ Credrivingโปรโมเตอร์ (Cd19, Mb1 หรือ Mx1) ใช้เพื่อก่อให้เกิดนิพจน์ E2A-PBX1 สองแตกต่างกันแต่ subtypes สูงคล้ายของเซลล์ Bสารตั้งต้นคนที่แตกต่าง โดย pre – B เซลล์รีเซพเตอร์ (pre-อาร์) สถานะนำ และแสดงการเจริญเติบโตการจับกุมที่ระยะ II โป-B น้ำใหญ่ก่อน – B ของความแตกต่าง คล้ายกับมนุษย์ทั้งหมด E2A-PBX1 งานร่างกายของ E2A PBX1 ในเซลล์ Bprogenitors ปรับปรุงใหม่ และนำไปซื้อของหลายรองการครอ รวมทั้งโดดเด่นสูญเสียที่เกิดขึ้นเองของ Pax5 ในหนู preleukemic เงื่อนไข Pax5 ลบ cooperated กับ E2A-PBX1 ขยายสืบ Bเซลล์ subpopulations เพิ่มเพเนแทรนซ์ และลดเวลาแฝงของมะเร็งเม็ดเลือดขาว พันธุ์เปิดใช้งานรองเกิดขึ้นได้ตรวจพบในทางเดินส่งสัญญาณสำคัญ โดยส่วนใหญ่จักร/สถิติ ที่เซลล์มะเร็งต้องการแพร่กระจาย ข้อมูลเหล่านี้สนับสนุนเงื่อนไข E2A PBX1 เมาส์เป็นรูปแบบของมนุษย์ทั้งหมด และแนะนำการกำหนดเป้าหมายก่อนอาร์สัญญาณและจักร kinases เป็นศักยภาพกลยุทธ์การรักษา

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (ทั้งหมด) เป็นมะเร็งที่พบบ่อยในเด็กมากที่สุด; แต่ความหลากหลายทางพันธุกรรมของมัน จำกัด การสอบสวน
เข้าสู่การเกิดโรคระดับโมเลกุลของโรคและการพัฒนากลยุทธ์การรักษา ที่นี่เราออกแบบหนูที่
มีเงื่อนไขแสดงองโคยีนฟิวชั่น E2A-PBX1 ซึ่งเป็นผลมาจากโครโมโซมโยกย้าย T (1; 19) และเป็นปัจจุบันใน
5% เป็น 7% ของเด็กทุกกรณี อุบัติการณ์ของโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวในหนูเหล่านี้แตกต่างกันจาก 5% เป็น 50% ขึ้นอยู่กับ Credriving
ก่อการ (CD19, Mb1 หรือ MX1) ที่ใช้เพื่อก่อให้เกิดการแสดงออก E2A-PBX1 สองชนิดย่อยที่แตกต่างกัน แต่ที่คล้ายกันสูงของ B เซลล์
Alls ปูชนียบุคคลที่แตกต่างกันโดยก่อน-B เซลล์รับของพวกเขา (Pre-BCR) สถานะที่ถูกเหนี่ยวนำและแสดงผลการจับกุมการเจริญเติบโตที่
Pro-B / ขนาดใหญ่ก่อน B II ขั้นตอนของความแตกต่างที่คล้ายกับมนุษย์ E2A-PBX1 ทั้งหมด การเปิดใช้งานร่างกายของ E2A-PBX1 ในเซลล์ B
บรรพบุรุษปรับปรุงตนเองต่ออายุและนำไปสู่การซื้อกิจการของหลายความผิดปรกติจีโนมรองรวมทั้งประสบความสำเร็จ
การสูญเสียที่เกิดขึ้นเองของ Pax5 ก่อนเกิดโรคมะเร็งในหนูลบ Pax5 เงื่อนไขให้ความร่วมมือกับ E2A-PBX1 เพื่อขยาย B รากเหง้า
ประชากรมือถือที่เพิ่มขึ้นและการตัดทอน penetrance แฝงโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว กำเริบกลายพันธุ์เปิดใช้งานรองถูก
ตรวจพบในเส้นทางการส่งสัญญาณที่สำคัญที่สะดุดตาที่สุด JAK / สถิติที่เซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวต้องการสำหรับการแพร่กระจาย ข้อมูลเหล่านี้สนับสนุน
เงื่อนไขหนู E2A-PBX1 เป็นรูปแบบของมนุษย์และแนะนำการกำหนดเป้าหมายก่อน BCR การส่งสัญญาณและ JAK ไคเนสส์เป็นศักยภาพ
กลยุทธ์การรักษา

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

มะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดลิมโฟบลาสติก ( ) เป็นมะเร็งที่พบมากที่สุดในวัยเด็ก อย่างไรก็ตาม การสอบสวนของความหลากหลายทางพันธุกรรม จำกัดการเกิดโรคในระดับโมเลกุลและการพัฒนากลยุทธ์ในการรักษา ที่นี่เราวางแผน หนูว่าเงื่อนไขแสดง e2a-pbx1 ฟิวชั่นงโคยีน ซึ่งผลลัพธ์จากการโยกย้ายโครโมโซม T ( 1 : 19 ) และเป็นปัจจุบันใน5% ถึง 7% ของเด็กทุกกรณี อุบัติการณ์ของโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวในหนูทดลองเหล่านี้แตกต่างจาก 5% ถึง 50% ขึ้นอยู่กับ credrivingส่งเสริมการขาย ( cd19 mb1 , หรือ mx1 ) ใช้เพื่อก่อให้เกิดการแสดงออก e2a-pbx1 . สองแตกต่างแต่คล้ายคลึงกันอย่างมาก ชนิดย่อยของ B เซลล์สารตั้งต้นทั้งหมดที่แตกต่างกันของ Pre –บี - เซลล์ตัวรับ ( ก่อนลด ) สถานะถูกกระตุ้นและแสดงการจับกุมการเจริญเติบโตที่การ pro-b ขนาดใหญ่ / pre – B 2 ขั้นตอนของการ e2a-pbx1 คล้ายคลึงกับมนุษย์ทั้งหมด การกระตุ้นเซลล์ในเซลล์ของ e2a-pbx1 ขตั้งต้นปรับปรุงตนเองต่ออายุและนำไปสู่การสร้างของหลายระดับ รวมทั้งที่โดดเด่นการสูญเสียฉับพลันของ pax5 . ในหนู preleukemic เงื่อนไขการลบ pax5 ร่วมกับ e2a-pbx1 เพื่อขยายให้เป็น บีแต่ละเซลล์และเม็ดเลือดขาวเพิ่มขึ้นเพเนแทรนซ์สั้นแฝงอยู่ ดำเนินการกระตุ้นการกลายพันธุ์เป็นทุติยภูมิพบว่ากุญแจสัญญาณเซลล์ส่วนใหญ่ยวดจั๊ก / stat ที่เซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวต้องใช้สำหรับการ . ข้อมูลเหล่านี้สนับสนุนเงื่อนไข e2a-pbx1 หนูเป็นรูปแบบของมนุษย์ทั้งหมด และแนะนำต่อเป้าหมายก่อนการส่งสัญญาณและจักรยาเป็นศักยภาพกลยุทธ์ในการรักษา