potential drug candidates (160 MW 5

potential drug candidates (160 MW 500; -0.4 CLogP 5;
number of H-bond donors 5; number of H-bond acceptors 10).
A potential drug candidate should not violate more than one of the
above rules. Gelovani’s parameters were additionally considered
(number of atoms from 20 to 70, molar refractivity (MR) from 40 to
130 cm3
/mol, polar surface area (PSA) < 140 A˚ 2
) [49]. The results of
these calculations are presented in SI Table S1.
2.2.2. Prediction prognosis by using the PharmMapper server (Target
Fishing)
PharmMapper Server: an updated integrated pharmacophorematching
platform with statistical methods for identifying
potential drug targets [54–56]. Nine targets, involved in cancer
therapy, were found common between the synthesized compounds.
The fit scores of the synthesized compounds with the top
targets were illustrated in SI Table S2.
2.2.3. Prediction prognosis using PASS Online
To investigate the biological potential of our compounds, the
PASS program was implemented. PASS (Prediction of Activity
Spectra for Substances) is a software product designed as a tool for
evaluating the general biological potential of an organic, drug-like
molecule. PASS provides simultaneous predictions of many types
of biological activity based on the structure of the organic
compounds [50–53,60,61].
The results of the PASS prediction for the compounds 3a, b and
6a-c showed the following possible biological activity and
pharmacological effects: dementia treatment (3a,b and 6a-c),
antineurotic (3a,b and 6a,b) more likely for 6a,b, phobic disorders
treatment (3a,b and 6a-c) more likely for 6a,b, fibrinolytic (3a,b
and 6a) more likely for 3a, antinociceptive (3a, 6a,b), antidyskinetic
(3a,b and 6a-c), insulysin inhibitor (3a and 6a-c) more likely
for 6a, cancer associated disorders treatment, antineoplastic (3a,b,
6a), prostate disorders treatment (3a,b and 6a-c), prostate cancer
treatment (3a, 6a).
Some items among the predicted biological activity spectra
identified by the PASS program, despite the low values of Pa
(probability ‘‘to be active’’), were also identified in the NCI screen.
For a detailed analysis of the synthesized compounds, see SI Tables
S3-S5.
Modern computational techniques can predict some of
fluorine’s effects on the host molecule’s properties; however, in
most cases the development of fluorine-containing (and especially
trifluoromethyl-containing) drugs is a laborious trial-and-error
process. For this reason, all new CF3-bearing compounds are worth
testing as potential drug candidates. Due to several structural
similarities with known drugs (e.g. the 2-aminopyrimidine
fragment in X and 3b and 6b, methyloxanorbornyl fragments in
XIV and XV vs. trifluoromethylnorbornyl moieties in 6a-c, as well
as the 1,3-indanedione and anisole fragments in miradon XIII and
anisylimides 3a and 6a), compounds 3a,b and 6a-c can be regarded
as one of the most promising classes of biologically active
compounds with a broad spectrum of action. We chose to focus
on their in vitro anticancer activity, which was assessed by the
standard NCI-60 anticancer test.
2.2.4. Anticancer activity at one dose (105 M concentration) and
COMPARE analysis
Compounds 3a,b and 6a-c were tested by the National Cancer
Institute (NCI, Bethesda, USA) at one dose (105 M) using the
primary anticancer assay on 60 human cancer cell lines organized
into subpanels derived from nine different human cancer types:
leukemia, melanoma, lung, colon, renal, ovarian, breast, prostate
and CNS [57,62–65].
A summary of the antitumor activity of our compounds is
presented in Table 1.
Compounds 3a, b and 6a-c showed selective activity (Growth
Inhibition (%) > 10 - 20%) on the following cell lines: Leukemia
RPMI-8226 (6a-c), Non-Small cell Lung cancer A549/ATCC (3b, 6a,
b), Renal cancer A498 (3a) and SN12 C (6c), and Melanoma UACC-
257 (6c). For a detailed analysis of the synthesized compounds, see
SI Table S6.
A COMPARE analysis [57–59] was performed for each
compound to investigate possible resemblance to anticancer
drugs from the NCI standard agent database [66]. NCI makes its
active synthetic and natural compounds available in public
databases to use for comparative prediction of new drug
mechanism. The COMPARE analysis hypothesis states that a
compound may have the same mechanism of action as an agent
with a known mechanism if the data pattern of the two
compounds. COMPARE analysis of trifluoromethylated monoand
bicyclic substituted succinimides showed low correlation
coefficients (below 0.4) with the standard agents. Based on
COMPARE analysis, we assume that the presented compounds 3a,b
and 6a-c act mainly as alkylating agents (3a,b and 6a,c), DNA
antimetabolites (3a,b, 6b), and antimitotic agent (6a,c) for which
no specific mechanism of action are known.
For a detailed analysis of the synthesized compounds, see SI
Tables S7-S9.
3. Conclusion.
In this paper we reported the synthesis of trifluoromethylated
mono- and bicyclic substituted succinimides. Their potential
biological activity was predicted using the PharmMapper Server
and the PASS program. The trifluoromethyl succinimides 3a,b and
6a-c were tested in the National Cancer Institute (NCI, Bethesda,
USA) by Program NCI-60 DTP Human Tumor Cell Line Screen at a
single high dose (105 M) and the mechanism of action was
evaluated with the COMPARE analysis. Imides 6a–c revealed
activity on Leukemia cell lines (RPMI-8226 - myeloma cell line),
imides 3b and 6a,b demonstrated activity on Non-Small Cell Lung
Cancer cell lines (A549/ATCC - lung carcinoma epithelial cells) and
imides 3a and 6c demonstrated activity on A498 (3a) and SN12 C
(6c) Renal cancer cell lines. Further modifications of these
compounds in order to improve their potency are currently under
consideration.
4. Experimental
4.1. General.
Hexafluoropropene oxide was purchased from Kirovo-Chepetsk
Polymer Plant (Russia). Amines were purchased from Aldrich and
sublimed in vacuum before use. Other chemicals and solvents were
purchased from ‘‘Mosreaktiv’’ (Russia) and purified before use by
standard procedures. The 1
H and 19F NMR spectra were recorded
on Bruker DXP at 200 and 188 MHz, respectively, in CDCl3,
acetone-d6 and Me2SO-d6 using tetramethylsilane (TMS) as an
internal standard and CFCl3 as an external standard. Chemical
shifts are reported in ppm units with the use of d scale. Massspectra
were recorded on a Finnigan 4021 spectrometer. The
elemental analyses (C, H, F, N) were performed in the laboratory of
analytic chemistry of IPAC RAS. Melting points were measured in
open capillary tubes and are uncorrected.
4.2. General procedure for the synthesis of compounds 3 and 6
(method A for 6a).
A solution of anhydride 1 (0.01 mol in 10 ml of anhydrous
xylene) was added drop-by-drop to a solution of 2,3-dimethylbutadiene-1,3
or cyclopentadiene (0.01 mol in 10 ml of anhydrous
124 E.L. Luzina, A.V. Popov / Journal of Fluorine Chemistry 168 (2014) 121–127
xylene) at 0 8C, then the temperature was slowly increased to 60 8C
and the reaction mixture was kept for 1 h at this temperature.
Next, 0.01 mol of aromatic amine was added and the reaction
mixture was refluxed for additional 8 h. The solvent was
evaporated and residue was crystallized from heptane.
4.2.1. (3aRS,7aRS)-2-(4-methoxyphenyl)-5,6-dimethyl-3a-
(trifluoromethyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
3a.
Yield 47%; mp 136-138 8C. 1
H NMR (200 MHz, acetone-d6, d):
7.22 (AB, 4H, dA = 7.54, dB = 6.91, JAB = 8.8 Hz, arom. H); 3.72 (s, 3H,
CH3O), 3.33 (t, 1H, JHH = 8 Hz, 1H, CHCH2), 2.59 (AB, 2H, dA = 2.86, dB
= 2.31, JAB = 18 Hz, CH2); 2.56 (d, 2H, JHH = 8 Hz, CHCH2); 1.65 (s,
6H, CH3). 19F NMR (188.29 MHz, acetone-d6, d): -69.32 (s, 3F, CF3).
EI-MS (m/z): 353 (M+
). Calc. for C18H18F3NO3: C, 61.19, H, 5.13, N,
3.96, F, 16.13%. Found: C, 61.28, H, 5.02, N, 3.78, F, 16.34%.
4.2.2. (3aRS,7aRS)-5,6-dimethyl-2-(pyrimidin-2-yl)-3a-
(trifluoromethyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
3b.
Yield 51%; mp 150-151 8C. 1
H NMR (200 MHz, Me2SO-d6, d):
8.15 (d, 2H, JHH = 4.7 Hz, pyrimidin-2-yl 4-H, 6-H); 6.47 (t, 1H,
JHH = 4.7 Hz, pyrimidin-2-yl 5-H); 3.26 (t, 1H, JHH = 4.2 Hz, CHCH2);
2.51 (AB, 2H, dA = 2.86, dB = 2.5, JAB = 18 Hz, CH2), 2.38 (bs, 2H,
CHCH2); 1.64 (s, 6H, CH3). 19F NMR (188.29 MHz, Me2SO-d6): d -
69.73 (s, 3F, CF3). EI-MS (m/z): 325 (M+
). Calc. for C15H14F3N3O2: C,
55.39, H, 4.34, N, 12.92, F, 17.52%. Found: C, 55.24, H, 4.45, N, 12.82,
F, 17.68%.
4.2.3. (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-2-(4-methoxyphenyl)-3a-
(trifluoromethyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindole-
1,3(2H)-dione 6a (method B).
3.7 mmol of imide 5 and 3.7 mmol of cyclopentadiene were
mixed in 20 ml of anhydrous benzene at 10 8C. Then the
temperature was slowly increased and the reaction mixture was
refluxed for 1 h. The solvent was evaporated and residue was
crystallized from heptane.
Yield 59% relative to 1 (method A), 72% relative to 5 (method B);
mp 80-81 8C. 1
H NMR (200 MHz, CDCl3, d): 7.00 (AB, 4H, dA = 7.10,
dB = 6.95, JAB = 9 Hz, arom. H); 6.41 (m, 2H, CH = CH); 3.85 (s, 3H,
OCH3); 3.65-3.53 (3 m, 3H, 3 CH); 1.94 (AB, 2H, dA = 2.06, dB = 1.84,
JAB = 8 Hz, CH2). 19F NMR (188.29 MHz, CDCl3): d -68.02 (s, 3F, CF3).
EI-MS (m/z): 337 (M+
). Calc. for C17H14F3NO3: C, 60.54, H, 4.18, N,
4.15, F, 16.90%. Found: C, 60.65, H, 4.12, N, 4.27, F, 16.82%.
4.2.4. (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-2-(pyrimidin-2-yl)-3a-(trifluoromethyl)-
3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione 6b.
Yield 46%; mp 120-121 8C. 1
H NMR (200 MHz, Me2SO-d6, d):
8.15, (d, 2H, JHH = 4.7 Hz, pyrimidin-2-yl 4-H, 6-H); 6.47 (t, 1H,
JHH = 4.7 Hz, pyrimidin-2-yl 5-H); 6.20 (bs, 1H, CH = ); 6.11 (m, 1H,
CH = ); 3.28 (bs 1H, CH); 3.11 (m 1H, CH); 3.28 (bs 1H, CH); 1.51
(AB, 2H, dA = 1.67, dB = 1.35, JAB = 8.8 Hz, CH2). 19F NMR
(188.29 MHz, Me2SO-d6, d): -64.68 (s, 3F, CF3). EI-MS (m/z): 309
(M+
). Calc. for C14H10F3N3O2: C, 54.38, H, 3.36, N, 13.59, F, 18.43%.
Found: C, 54.44, H, 3.46, N, 13.72, F, 18.64%.
4.2.5. (3aRS,4RS,7SR,7aR

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ผู้ขายยาที่มีศักยภาพ (160 MW 500; -0.4 CLogP 5จำนวนผู้บริจาคพันธะ H 5 จำนวนพันธะ H acceptors 10)ผู้ยาเสพติดเป็นไปได้ไม่ควรละเมิดมากกว่าหนึ่งเหนือกฎ นอกจากนี้ได้พิจารณาพารามิเตอร์ของ Gelovani(จำนวนอะตอม 20 ถึง 70 สบ refractivity (MR) จาก 40 ไป130 cm3/mol โพลาร์พื้นที่ (PSA) < 140 A˚ 2) [49] ผลลัพธ์ของคำนวณเหล่านี้จะนำเสนอในสี่ตาราง S12.2.2 การคาดเดาการคาดคะเน โดยการใช้เซิร์ฟเวอร์ PharmMapper (เป้าหมายตกปลา)เซิร์ฟเวอร์ PharmMapper: การปรับปรุงรวม pharmacophorematchingแพลตฟอร์ม ด้วยวิธีการทางสถิติสำหรับการระบุยาเสพติดเป้าหมาย 54 – 56] เป้าหมายที่ 9 เกี่ยวข้องกับโรคมะเร็งบำบัด พบร่วมกันระหว่างสารสังเคราะห์คะแนนพอดีของสารสังเคราะห์กับด้านบนเป้าหมายได้แสดงในตาราง S22.2.3 การคาดเดาคะเนใช้ผ่านออนไลน์การตรวจสอบศักยภาพทางชีวภาพของสาร การมีการใช้งานผ่านโปรแกรม ผ่าน (ทายผลของกิจกรรมแรมสเป็คตราสาร) เป็นผลิตภัณฑ์ซอฟต์แวร์ที่ออกแบบมาเป็นเครื่องมือสำหรับประเมินศักยภาพทางชีวภาพทั่วไปของการเกษตรอินทรีย์ ยาโมเลกุล ผ่านให้คาดคะเนพร้อมกันหลายชนิดกิจกรรมที่ขึ้นอยู่กับโครงสร้างของการเกษตรอินทรีย์ชีวภาพสาร [50-53,60,61]ผลลัพธ์ของการคาดเดารหัสผ่านสำหรับ 3a สาร b และ6a-c แสดงให้เห็นว่ากิจกรรมชีวภาพได้ต่อไปนี้ และผล pharmacological: รักษาสมองเสื่อม (3a, b และ 6a c),antineurotic (3a บี และ 6a, b) มีแนวโน้มที่ 6a บี โรค phobicรักษา (3a, b และ 6a c) ยิ่งสำหรับ 6a บี fibrinolytic (3a บีและ 6a) ยิ่งสำหรับ 3a, antinociceptive (3a, 6a, b), antidyskinetic(3a, b และ 6a c), insulysin เตอร์ (3a และ 6a-ซี) ขึ้นสำหรับ 6a มะเร็งโรครักษา antineoplastic (3a บี ที่เกี่ยวข้อง6a), โรคต่อมลูกหมาก (3a, b และ 6a c), มะเร็งต่อมลูกหมากรักษารักษา (3a, 6a)สินค้าบางอย่างระหว่างแรมสเป็คตรากิจกรรมชีวภาพคาดการณ์ระบุผ่านโปรแกรม แม้มีค่าต่ำสุดของป่า(ความน่าเป็น ''จะใช้ ''), ยังระบุในหน้าจอ NCIสำหรับการวิเคราะห์รายละเอียดของสารสังเคราะห์ ดูตารางในS3 S5เทคโนโลยีการคำนวณสมัยใหม่สามารถทำนายบางคุณสมบัติของโมเลกุลโฮสต์ ผลของฟลูออรีน อย่างไรก็ตาม ในการพัฒนาที่ มีฟลูออรีน (และโดยเฉพาะอย่างยิ่งกรณีส่วนใหญ่trifluoromethyl-ประกอบด้วย) ยาเสพติดเป็นการลำบากทดลอง และข้อผิดพลาดกระบวนการ ด้วยเหตุนี้ สารประกอบ CF3 เรืองใหม่ทั้งหมดจะการทดสอบเป็นผู้ขายยาที่มีศักยภาพ เนื่องจากโครงสร้างต่าง ๆความคล้ายคลึงกับยาเสพติดชื่อดัง (เช่น 2-aminopyrimidineส่วนใน X และ 3b และ 6b, methyloxanorbornyl การกระจายตัวในXIV และ XV เทียบกับ moieties trifluoromethylnorbornyl ใน 6a-c เช่นเป็นบางส่วนของ 1,3 indanedione และ anisole ใน miradon XIII และanisylimides 3a และ 6a), สามารถถือสาร 3a, b และ 6a cเป็นหนึ่งในชั้นเรียนว่าของชิ้นงานสารประกอบ ด้วยสเปกตรัมกว้างของการดำเนินการ เราเลือกที่จะโฟกัสกิจกรรม anticancer การเพาะเลี้ยง ซึ่งถูกประเมินโดยการมาตรฐาน NCI 60 anticancer ทดสอบ2.2.4 การ anticancer กิจกรรมที่หนึ่งปริมาณ (ความเข้มข้น 105 M) และเปรียบเทียบวิเคราะห์ทดสอบสาร 3a, b และ 6a c โดยโรคมะเร็งแห่งชาติสถาบัน (NCI เบเทสดา สหรัฐอเมริกา) ที่การใช้ยา (105 M) หนึ่งจัดทดสอบหลัก anticancer บรรทัด 60 มนุษย์มะเร็งเซลล์เป็น subpanels มาจากเก้าชนิดมะเร็งมนุษย์แตกต่างกัน:มะเร็งเม็ดเลือดขาว melanoma ปอด ลำไส้ใหญ่ เต้านม รังไข่ ไต ต่อมลูกหมากและ CNS [57,62-65]สรุปกิจกรรม antitumor สารของเราได้แสดงในตารางที่ 1สาร 3a, b และ 6a c แสดงกิจกรรมเลือก (เจริญเติบโตยับยั้ง (%) > 10-20%) ในเซลล์บรรทัดต่อไปนี้: มะเร็งเม็ดเลือดขาวRPMI-8226 (6a-c) เล็กไม่ใช่เซลล์มะเร็งปอด A549/ATCC (3b, 6aข มะเร็งไต A498 (3a) และ SN12 C (6 c), และ UACC เมลาโนมา -257 (ซี 6) สำหรับการวิเคราะห์รายละเอียดของสารสังเคราะห์ ดูS6 ในตารางทำการวิเคราะห์เปรียบเทียบ [57-59] สำหรับแต่ละสารประกอบสืบได้รูป anticancerยาเสพติดจากฐานข้อมูลตัวแทนมาตรฐาน NCI [66] NCI ทำความใช้งานธรรมชาติ และสังเคราะห์สารประกอบใช้ในที่สาธารณะฐานข้อมูลเพื่อใช้สำหรับเปรียบเทียบการคาดเดาของยาใหม่กลไกการ ระบุสมมติฐานการวิเคราะห์การเปรียบเทียบว่าเป็นผสมอาจมีกลไกเหมือนกับการดำเนินการเป็นตัวแทนด้วยกลไกรู้จักถ้ารูปแบบข้อมูลของทั้งสองสารประกอบ เปรียบเทียบวิเคราะห์ trifluoromethylated monoandsuccinimides bicyclic เทียบเท่าแสดงให้เห็นว่าความสัมพันธ์ต่ำสัมประสิทธิ์ (ต่ำกว่า 0.4) กับตัวแทนมาตรฐาน ขึ้นอยู่กับการวิเคราะห์เปรียบเทียบ เราสมมุติว่านำเสนอสาร 3a บีและ 6a c เป็น alkylating ตัวแทน (3a, b และ 6a, c), ดีเอ็นเอantimetabolites (3a บี 6b), และตัวแทน antimitotic (6a, c) ที่กลไกของการดำเนินการเฉพาะรู้จักกันสำหรับการวิเคราะห์รายละเอียดของสารสังเคราะห์ ดูศรีS7-S9 ตาราง3. สรุปในเอกสารนี้ เรารายงานสังเคราะห์ trifluoromethylatedโมโน - และ succinimides bicyclic เทียบเท่า ศักยภาพของพวกเขากิจกรรมชีวภาพถูกคาดการณ์โดยใช้เซิร์ฟเวอร์ PharmMapperและผ่านโปรแกรม Trifluoromethyl succinimides 3a, b และทดสอบใน สถาบันมะเร็งแห่งชาติ (NCI เบเทสดา 6a-cสหรัฐอเมริกา) โดยโปรแกรม DTP NCI 60 เนื้องอกมนุษย์เซลล์รายการหน้าจอที่เป็นปริมาณรังสีสูงเดี่ยว (105 M) และกลไกในการดำเนินการประเมิน ด้วยการวิเคราะห์เปรียบเทียบ 6a imides – c ที่เปิดเผยกิจกรรมในบรรทัดของเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาว (RPMI-8226 - รายการเซลล์ myeloma),imides 3b และ 6a, b แสดงให้เห็นว่ากิจกรรมในปอดเซลล์ขนาดเล็กไม่บรรทัดของเซลล์มะเร็ง (A549/ATCC - ปอด carcinoma epithelial เซลล์) และimides 3a และกิจกรรมสาธิต c 6 A498 (3a) และ SN12 Cรายการเซลล์ (6c) โรคมะเร็งไต แก้ไขเพิ่มเติมเหล่านี้สารเพื่อปรับปรุงศักยภาพของพวกเขาอยู่ภายใต้consideration.4. Experimental4.1. General.Hexafluoropropene oxide was purchased from Kirovo-ChepetskPolymer Plant (Russia). Amines were purchased from Aldrich andsublimed in vacuum before use. Other chemicals and solvents werepurchased from ‘‘Mosreaktiv’’ (Russia) and purified before use bystandard procedures. The 1H and 19F NMR spectra were recordedon Bruker DXP at 200 and 188 MHz, respectively, in CDCl3,acetone-d6 and Me2SO-d6 using tetramethylsilane (TMS) as aninternal standard and CFCl3 as an external standard. Chemicalshifts are reported in ppm units with the use of d scale. Massspectrawere recorded on a Finnigan 4021 spectrometer. Theelemental analyses (C, H, F, N) were performed in the laboratory ofanalytic chemistry of IPAC RAS. Melting points were measured inopen capillary tubes and are uncorrected.4.2. General procedure for the synthesis of compounds 3 and 6(method A for 6a).A solution of anhydride 1 (0.01 mol in 10 ml of anhydrousxylene) was added drop-by-drop to a solution of 2,3-dimethylbutadiene-1,3or cyclopentadiene (0.01 mol in 10 ml of anhydrous124 E.L. Luzina, A.V. Popov / Journal of Fluorine Chemistry 168 (2014) 121–127xylene) at 0 8C, then the temperature was slowly increased to 60 8Cand the reaction mixture was kept for 1 h at this temperature.Next, 0.01 mol of aromatic amine was added and the reactionmixture was refluxed for additional 8 h. The solvent wasevaporated and residue was crystallized from heptane.4.2.1. (3aRS,7aRS)-2-(4-methoxyphenyl)-5,6-dimethyl-3a-(trifluoromethyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-isoindole-1,3(2H)-dione3a.Yield 47%; mp 136-138 8C. 1H NMR (200 MHz, acetone-d6, d):7.22 (AB, 4H, dA = 7.54, dB = 6.91, JAB = 8.8 Hz, arom. H); 3.72 (s, 3H,CH3O), 3.33 (t, 1H, JHH = 8 Hz, 1H, CHCH2), 2.59 (AB, 2H, dA = 2.86, dB= 2.31, JAB = 18 Hz, CH2); 2.56 (d, 2H, JHH = 8 Hz, CHCH2); 1.65 (s,6H, CH3). 19F NMR (188.29 MHz, acetone-d6, d): -69.32 (s, 3F, CF3).EI-MS (m/z): 353 (M+). Calc. for C18H18F3NO3: C, 61.19, H, 5.13, N,3.96, F, 16.13%. Found: C, 61.28, H, 5.02, N, 3.78, F, 16.34%.4.2.2. (3aRS,7aRS)-5,6-dimethyl-2-(pyrimidin-2-yl)-3a-(trifluoromethyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-isoindole-1,3(2H)-dione3b.Yield 51%; mp 150-151 8C. 1H NMR (200 MHz, Me2SO-d6, d):8.15 (d, 2H, JHH = 4.7 Hz, pyrimidin-2-yl 4-H, 6-H); 6.47 (t, 1H,JHH = 4.7 Hz, pyrimidin-2-yl 5-H); 3.26 (t, 1H, JHH = 4.2 Hz, CHCH2);2.51 (AB, 2H, dA = 2.86, dB = 2.5, JAB = 18 Hz, CH2), 2.38 (bs, 2H,CHCH2); 1.64 (s, 6H, CH3). 19F NMR (188.29 MHz, Me2SO-d6): d -69.73 (s, 3F, CF3). EI-MS (m/z): 325 (M+). Calc. for C15H14F3N3O2: C,55.39, H, 4.34, N, 12.92, F, 17.52%. Found: C, 55.24, H, 4.45, N, 12.82,F, 17.68%.4.2.3. (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-2-(4-methoxyphenyl)-3a-(trifluoromethyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione 6a (method B).3.7 mmol of imide 5 and 3.7 mmol of cyclopentadiene weremixed in 20 ml of anhydrous benzene at 10 8C. Then thetemperature was slowly increased and the reaction mixture wasrefluxed for 1 h. The solvent was evaporated and residue wascrystallized from heptane.Yield 59% relative to 1 (method A), 72% relative to 5 (method B);mp 80-81 8C. 1H NMR (200 MHz, CDCl3, d): 7.00 (AB, 4H, dA = 7.10,dB = 6.95, JAB = 9 Hz, arom. H); 6.41 (m, 2H, CH = CH); 3.85 (s, 3H,OCH3); 3.65-3.53 (3 m, 3H, 3 CH); 1.94 (AB, 2H, dA = 2.06, dB = 1.84,JAB = 8 Hz, CH2). 19F NMR (188.29 MHz, CDCl3): d -68.02 (s, 3F, CF3).EI-MS (m/z): 337 (M+). Calc. for C17H14F3NO3: C, 60.54, H, 4.18, N,4.15, F, 16.90%. Found: C, 60.65, H, 4.12, N, 4.27, F, 16.82%.4.2.4. (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-2-(pyrimidin-2-yl)-3a-(trifluoromethyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindole-1,3(2H)-dione 6b.Yield 46%; mp 120-121 8C. 1H NMR (200 MHz, Me2SO-d6, d):8.15, (d, 2H, JHH = 4.7 Hz, pyrimidin-2-yl 4-H, 6-H); 6.47 (t, 1H,JHH = 4.7 Hz, pyrimidin-2-yl 5-H); 6.20 (bs, 1H, CH = ); 6.11 (m, 1H,CH = ); 3.28 (bs 1H, CH); 3.11 (m 1H, CH); 3.28 (bs 1H, CH); 1.51(AB, 2H, dA = 1.67, dB = 1.35, JAB = 8.8 Hz, CH2). 19F NMR(188.29 MHz, Me2SO-d6, d): -64.68 (s, 3F, CF3). EI-MS (m/z): 309(M+). Calc. for C14H10F3N3O2: C, 54.38, H, 3.36, N, 13.59, F, 18.43%.Found: C, 54.44, H, 3.46, N, 13.72, F, 18.64%.4.2.5. (3aRS,4RS,7SR,7aR

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ผู้สมัครที่มีศักยภาพยาเสพติด (160 เมกะวัตต์ 500 -0.4 CLogP 5;
จำนวนของผู้บริจาค H-พันธบัตร 5; acceptors จำนวนพันธบัตร H-10). ผู้สมัครยาเสพติดที่อาจเกิดขึ้นไม่ควรละเมิดมากกว่าหนึ่งของกฎระเบียบดังกล่าว พารามิเตอร์ Gelovani ของนอกจากนี้ยังได้รับการพิจารณา(จำนวนอะตอม 20-70 ฟันกราม refractivity (MR) ที่จะ 40 จาก130 cm3 / mol พื้นที่ผิวขั้วโลก (PSA) <140 2) [49] ผลที่ได้จากการคำนวณเหล่านี้จะถูกนำเสนอใน SI S1 ตาราง. 2.2.2 การพยากรณ์โรคการทำนายโดยใช้เซิร์ฟเวอร์ PharmMapper (ที่เป้าหมายตกปลา) PharmMapper เซิร์ฟเวอร์: การปรับปรุงบูรณาการ pharmacophorematching แพลตฟอร์มกับวิธีการทางสถิติสำหรับการระบุเป้าหมายยาเสพติดที่มีศักยภาพ [54-56] เก้าเป้าหมายมีส่วนร่วมในการรักษามะเร็งบำบัดที่พบกันระหว่างสารสังเคราะห์. คะแนนแบบของสารสังเคราะห์ที่มีด้านบนเป้าหมายที่ถูกแสดงในตารางที่ SI S2. 2.2.3 การพยากรณ์โรคการทำนายโดยใช้ PASS ออนไลน์เพื่อศึกษาศักยภาพของสารชีวภาพของเราโปรแกรมPASS ถูกนำมาใช้ PASS (ทำนายกิจกรรมSpectra สำหรับสาร) เป็นผลิตภัณฑ์ซอฟต์แวร์ที่ออกแบบมาเป็นเครื่องมือในการประเมินศักยภาพทางชีวภาพทั่วไปของอินทรีย์ยาเสพติดเช่นโมเลกุล PASS ให้การคาดการณ์พร้อมกันของหลายประเภทของกิจกรรมทางชีวภาพขึ้นอยู่กับโครงสร้างของอินทรีย์สาร[50-53,60,61]. ผลของการทำนาย PASS สำหรับสารประกอบ 3a, B และ6a-คแสดงให้เห็นต่อไปนี้เป็นไปได้ที่กิจกรรมทางชีวภาพ และผลทางเภสัชวิทยา: การรักษาภาวะสมองเสื่อม (3a, B และ 6a-ค) antineurotic (3a, B และ 6a b) มีโอกาสมากขึ้นสำหรับ 6a b, ความผิดปกติขี้รักษา(3a, B และ 6a-c) มีโอกาสมากขึ้นสำหรับ 6a, ขละลายลิ่มเลือด (3a, B และ 6a) มีโอกาสมากขึ้นสำหรับ 3a, antinociceptive (3a, 6a b), antidyskinetic (3a, B และ 6a-ค) ยับยั้ง insulysin (3a และ 6a-c) มีโอกาสมากขึ้นสำหรับ6a มะเร็ง การรักษาที่เกี่ยวข้องความผิดปกติ antineoplastic (3a b, 6a) การรักษาความผิดปกติของต่อมลูกหมาก (3a, B และ 6a-c), มะเร็งต่อมลูกหมากการรักษา(3a, 6a). บางรายการในหมู่สเปกตรัมกิจกรรมทางชีวภาพทำนายระบุโปรแกรม PASS แม้จะมี ค่าต่ำของป่า (น่าจะเป็น '' ที่จะใช้งาน '') ถูกระบุว่ายังอยู่ในหน้าจอ NCI. สำหรับการวิเคราะห์รายละเอียดของสารสังเคราะห์ให้ดู SI ตารางS3-S5. โมเดิร์นเทคนิคการคำนวณสามารถคาดการณ์บางส่วนของผลกระทบฟลูออรีนในคุณสมบัติโมเลกุลของโฮสต์; อย่างไรก็ตามในกรณีส่วนใหญ่การพัฒนาของฟลูออรีนที่มี (และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง Trifluoromethyl ที่มี) ยาเสพติดคือการทดลองและข้อผิดพลาดลำบากกระบวนการ ด้วยเหตุนี้ทุกสารประกอบ CF3 แบกใหม่ที่มีมูลค่าการทดสอบยาเสพติดเป็นผู้สมัครที่มีศักยภาพ เนื่องจากโครงสร้างหลายลักษณะคล้ายคลึงกับยาเสพติดที่รู้จักกัน (เช่น 2-aminopyrimidine ส่วนใน X และ 3b และ 6b เศษ methyloxanorbornyl ในสิบสี่และห้ากับmoieties trifluoromethylnorbornyl ใน 6a-C, เช่นเดียวกับเป็น1,3-indanedione และเศษ anisole ใน miradon สิบสามและanisylimides 3a และ 6a) สารประกอบ 3a, B และ C-6a สามารถได้รับการยกย่องว่าเป็นหนึ่งในชั้นเรียนที่มีแนวโน้มมากที่สุดของการใช้งานทางชีวภาพสารประกอบที่มีคลื่นความถี่กว้างของการดำเนินการ เราเลือกที่จะมุ่งเน้นไปในหลอดทดลองของพวกเขากิจกรรมต้านมะเร็งที่ได้รับการประเมินโดยมาตรฐานNCI-60 ทดสอบการต้านมะเร็ง. 2.2.4 กิจกรรมต้านมะเร็งที่หนึ่งปริมาณ (105 เข้มข้น M) และการวิเคราะห์เปรียบเทียบสาร3a, B และ 6a-คได้รับการทดสอบโดยมะเร็งแห่งชาติสถาบัน(NCI, Bethesda, USA) ที่หนึ่งปริมาณ (105 M) โดยใช้การทดสอบการต้านมะเร็งหลักใน60 ของมนุษย์ เซลล์มะเร็งจัดเข้าsubpanels มาจากเก้าชนิดที่แตกต่างกันมะเร็ง: มะเร็งเม็ดเลือดขาวมะเร็งผิวหนังปอดลำไส้ใหญ่ไตรังไข่เต้านมต่อมลูกหมากและระบบประสาทส่วนกลาง [57,62-65]. บทสรุปของกิจกรรมต้านของสารประกอบของเราจะนำเสนอในตารางที่ 1 สารประกอบ 3a, B และ C-6a แสดงให้เห็นว่ากิจกรรมการคัดเลือก (การเจริญเติบโตของการยับยั้ง(%)> 10-20%) ในเซลล์ต่อไปนี้: โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวRPMI-8226 (6a-c) เซลล์ไม่เล็กปอดมะเร็ง A549 / ATCC (3b, 6a, ข), A498 มะเร็งไต (3a) และ SN12 C (6c) และ Melanoma UACC- 257 (6c) สำหรับการวิเคราะห์รายละเอียดของสารสังเคราะห์ให้ดูSI S6 ตาราง. การวิเคราะห์เปรียบเทียบ [57-59] ได้ดำเนินการสำหรับแต่ละสารที่จะตรวจสอบความคล้ายคลึงไปได้ที่จะต้านมะเร็งยาเสพติดจากNCI ฐานข้อมูลตัวแทนมาตรฐาน [66] NCI ทำให้มันสังเคราะห์ที่ใช้งานและสารธรรมชาติที่มีอยู่ในที่สาธารณะฐานข้อมูลที่จะใช้สำหรับการทำนายเปรียบเทียบของยาเสพติดใหม่กลไก สมมติฐานการวิเคราะห์เปรียบเทียบระบุว่าสารอาจมีกลไกเดียวกันของการดำเนินการเป็นตัวแทนที่มีกลไกที่รู้จักกันถ้ารูปแบบข้อมูลของทั้งสองสาร เปรียบเทียบวิเคราะห์ trifluoromethylated monoand succinimides แทน bicyclic มีความสัมพันธ์ต่ำค่าสัมประสิทธิ์(ต่ำกว่า 0.4) กับตัวแทนมาตรฐาน ขึ้นอยู่กับการเปรียบเทียบการวิเคราะห์เราคิดว่าสารที่นำเสนอ 3a, B และทำหน้าที่ 6a-คส่วนใหญ่เป็นตัวแทน alkylating (3a, B และ 6a ค) ดีเอ็นเอantimetabolites (3a b, 6b) และตัวแทน antimitotic (6a ค ) ซึ่งไม่มีกลไกที่เฉพาะเจาะจงของการดำเนินการเป็นที่รู้จักกัน. สำหรับการวิเคราะห์รายละเอียดของสารสังเคราะห์ให้ดู SI ตาราง S7-S9. 3 สรุป. ในบทความนี้เรารายงานการสังเคราะห์ trifluoromethylated ขาวดำและ bicyclic แทน succinimides ศักยภาพของพวกเขากิจกรรมทางชีวภาพเป็นที่คาดการณ์โดยใช้เซิร์ฟเวอร์ PharmMapper และโปรแกรมการผ่าน Trifluoromethyl 3a succinimides, B และ6a-คได้รับการทดสอบในสถาบันมะเร็งแห่งชาติ (NCI, Bethesda, สหรัฐอเมริกา) โดยโปรแกรม NCI-60 DTP มนุษย์เนื้องอกหน้าจอสายมือถือที่ปริมาณสูงเดียว(105 เมตร) และกลไกของการกระทำคือการประเมินผลที่มีการวิเคราะห์เปรียบเทียบ Imides 6a-คเผยกิจกรรมโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเซลล์(RPMI-8226 - เซลล์ myeloma) imides 3b และ 6a ขกิจกรรมแสดงให้เห็นถึง non-small เซลล์ปอดมะเร็งเซลล์(A549 / ATCC - มะเร็งปอดเซลล์เยื่อบุผิว) และimides 3a และแสดงให้เห็นถึง 6c กิจกรรม A498 (3a) และ SN12 C (6c) เซลล์มะเร็งไตเส้น การแก้ไขเพิ่มเติมเหล่านี้สารประกอบเพื่อเพิ่มความแรงของพวกเขากำลังอยู่ในระหว่างการพิจารณา. 4 การทดลอง4.1 พล. Hexafluoropropene ออกไซด์ซื้อจาก Kirovo-Chepetsk พืชลิเมอร์ (รัสเซีย) เอมีนที่ซื้อมาจากดิชและเยิ้มในสูญญากาศก่อนการใช้งาน สารเคมีอื่น ๆ และตัวทำละลายที่ถูกซื้อมาจาก'' Mosreaktiv '' (รัสเซีย) และบริสุทธิ์ก่อนที่จะใช้งานโดยขั้นตอนมาตรฐาน 1 H และ 19F NMR สเปกตรัมที่ถูกบันทึกไว้ในBruker DXP ที่ 200 และ 188 MHz ตามลำดับใน CDCl3, อะซิโตน-d6 และ Me2SO-d6 ใช้ tetramethylsilane (TMS) เป็นมาตรฐานภายในและCFCl3 เป็นมาตรฐานภายนอก เคมีกะจะมีการรายงานในหน่วย ppm กับการใช้งานของขนาดง Massspectra ถูกบันทึกไว้ในฟินนิกัน 4021 สเปกโตรมิเตอร์ วิเคราะห์ธาตุ (C, H, F, N) ได้ดำเนินการในห้องปฏิบัติการของเคมีวิเคราะห์RAS IPAC จุดหลอมเหลวอยู่ในวัดหลอดเส้นเลือดฝอยเปิดและแก้ไข. 4.2 ขั้นตอนทั่วไปสำหรับการสังเคราะห์สารประกอบ 3 และ 6 (วิธีสำหรับ 6a). วิธีการแก้ปัญหาของสารประกอบที่ 1 (0.01 โมล 10 มิลลิลิตรปราศจากไซลีน) ถูกเพิ่มเข้ามาลดลงโดยลดลงในการแก้ปัญหาของ 2,3-dimethylbutadiene-1 3 หรือ cyclopentadiene (0.01 โมล 10 มิลลิลิตรปราศจาก124 EL Luzina, AV โปปอฟ / วารสารฟลูออรีนเคมี 168 (2014) 121-127 ไซลีน) ที่ 0 8C แล้วอุณหภูมิที่เพิ่มขึ้นอย่างช้า ๆ ถึง 60 8C และผสมปฏิกิริยาคือ เก็บไว้เป็นเวลา 1 ชั่วโมงที่อุณหภูมินี้. ถัดไป 0.01 โมลของเอมีนอะโรมาติกถูกบันทึกและปฏิกิริยาส่วนผสมที่ถูกrefluxed เพิ่มเติม 8 ชั่วโมง ตัวทำละลายที่ได้รับการระเหยและสารตกค้างได้รับการตกผลึกจาก heptane. 4.2.1 47%; MP 136-138 8C 1 H NMR (200 MHz, อะซิโตน-d6, D): 7.22 (AB, 4H, dA = 7.54, dB = 6.91, JAB = 8.8 เฮิรตซ์อารมณ์ H.); 3.72 (s, 3H, CH3O) 3.33 (t, 1H, JHH = 8 เฮิรตซ์ 1H, CHCH2) 2.59 (AB, 2H, dA = 2.86, dB = 2.31, JAB = 18 เฮิร์ตซ์, CH2); 2.56 (ง, 2H, JHH = 8 เฮิรตซ์ CHCH2); 1.65 (s, 6H, CH3) 19F NMR (188.29 MHz, อะซิโตน-d6, D): -69.32 (s, 3F, CF3). EI-MS (m / z): 353 (M +) Calc สำหรับ C18H18F3NO3: C, 61.19, H, 5.13, N, 3.96, F, 16.13% ค้นพบ:. C, 61.28, H, 5.02, N, 3.78, F, 16.34% 4.2.2 51%; MP 150-151 8C 1 H NMR (200 MHz, Me2SO-d6, D): 8.15 (ง, 2H, JHH = 4.7 เฮิรตซ์ pyrimidin-2-YL 4-H, 6-H); 6.47 (t, 1H, JHH = 4.7 เฮิรตซ์ pyrimidin-2-YL 5-H); 3.26 (t, 1H, JHH = 4.2 เฮิรตซ์ CHCH2) 2.51 (AB, 2H, dA = 2.86, dB = 2.5 JAB = 18 เฮิร์ตซ์, CH2) 2.38 (BS, 2H, CHCH2); 1.64 (s, 6H, CH3) 19F NMR (188.29 MHz, Me2SO-d6): d - 69.73 (s, 3F, CF3) EI-MS (m / z): 325 (M +) Calc สำหรับ C15H14F3N3O2: C, 55.39, H, 4.34, N, 12.92, F, 17.52% ค้นพบ: C, 55.24, H, 4.45, N, 12.82,. F, 17.68% 4.2.3 6a (วิธี B). 3.7 มิลลิโมลของ imide 5 และ 3.7 มิลลิโมลของ cyclopentadiene ถูกผสมใน20 มิลลิลิตรปราศจากเบนซิน 10 8C จากนั้นอุณหภูมิจะเพิ่มขึ้นอย่างช้า ๆ และผสมปฏิกิริยาถูก refluxed เป็นเวลา 1 ชั่วโมง ตัวทำละลายระเหยและสารตกค้างได้รับการตกผลึกจาก heptane. ผลผลิตญาติ 59% 1 (วิธี A) 72% เมื่อเทียบกับ 5 (วิธี B); mp 80-81 8C 1 H NMR (200 MHz, CDCl3, D): 7.00 (AB, 4H, dA = 7.10,. dB = 6.95, JAB = 9 เฮิรตซ์อารมณ์ H); 6.41 (เมตร 2H, CH = CH); 3.85 (s, 3H, OCH3); 3.65-3.53 (3 เมตร, 3H, 3 CH); 1.94 (AB, 2H, dA = 2.06, dB = 1.84, JAB = 8 เฮิรตซ์ CH2) 19F NMR (188.29 MHz, CDCl3): d -68.02 (s, 3F, CF3). EI-MS (m / z): 337 (M +) Calc สำหรับ C17H14F3NO3: C, 60.54, H, 4.18, N, 4.15, F, 16.90% ค้นพบ:. C, 60.65, H, 4.12, N, 4.27, F, 16.82% 4.2.4 . 6b ผลผลิต 46%; MP 120-121 8C 1 H NMR (200 MHz, Me2SO-d6, D): 8.15 (ง, 2H, JHH = 4.7 เฮิรตซ์ pyrimidin-2-YL 4-H, 6-H); 6.47 (t, 1H, JHH = 4.7 เฮิรตซ์ pyrimidin-2-YL 5-H); 6.20 (BS, 1H, CH =); 6.11 (เมตร 1H, CH =); 3.28 (BS 1H, CH); 3.11 (ม 1H, CH); 3.28 (BS 1H, CH); 1.51 (AB, 2H, dA = 1.67, dB = 1.35, JAB = 8.8 เฮิรตซ์ CH2) 19F NMR (188.29 MHz, Me2SO-d6, D): -64.68 (s, 3F, CF3) EI-MS (m / z): 309 (M +) Calc สำหรับ C14H10F3N3O2: C, 54.38, H, 3.36, N, 13.59, F, 18.43%. พบ:. C, 54.44, H, 3.46, N, 13.72, F, 18.64% 4.2.5 (3aRS, 4RS, 7SR, 7AR

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ในเบนซิน 10 8C แล้วให้ความร้อนที่ 60 8C 4 H ผลิต
กิจกรรม 6A กับผลผลิตดี ( ดูในรูปที่ 4 โครงการสังเคราะห์ ) .
ผลิตภัณฑ์ 3A , B และ 6a-c เป็นคริสตัลสีขาว และ imides
3 แสดงส่วนผสมของแนนทิโอเมอร์ ( ภาพที่ 5 ) สำหรับ norbornenes 6
4 ไอโซเมอร์มีหลักวิชา เนื่องจากการติดเชื้อ sterically
diels อัลเดอร์ปฏิกิริยากับไซโคลเพนต้าดิอีน . อังกฤษ