The 2 miRs were upregulated by adre

The 2 miRs were upregulated by adrenergic activation, being
induced by combined β1- and α1-AR stimulation with phenylephrine
and isoproterenol in neonatal rat ventricular myocytes
(NRVMs) in vitro and in the mouse heart in vivo, and in NRVMs
by toxins that activate Gq and Gs. The same adrenergic stimuli
that induced miR-212/132 concomitantly repressed MeCP2.
MiR-132 repressed MeCP2 directly, in vitro and in vivo, by
interacting with the MeCP2 3′untranslated region. Overall, the
evidence was strong for a direct link between norepinephrine
elevation, myocyte β1- and α1-AR stimulation, miR-212/132
induction, and MeCP2 repression.
To test the functional consequences of MeCP2 downregulation
in HF, Mayer et al1
used genetic gain and loss of function.
The results were different from what might have been
expected.
MeCP2 overexpression in a standard α-MyHC transgenic
caused a severe cardiomyopathy with early mortality, so the
team developed a cardiac inducible transgenic model (iTG),
controlled by withdrawing doxycycline at weaning. This iTG
model eliminated MeCP2 repression when TAC was done
at the age of 8 to 12 weeks. Failure to repress MeCP2 with
TAC was maladaptive. When compared with wild-type (WT)
mice with TAC, failure to repress MeCP2 after TAC caused
more hypertrophy, apoptosis, and fibrosis and worse cardiac
function, with reductions in dp/dt and dobutamine response.
Removal of the aortic constriction after 4 weeks in WT mice,
in the rTAC model, caused a rapid reduction of hypertrophy
and improvement in fractional shortening (FS), whereas in
the MeCP2 iTG, reversal of hypertrophy and FS was delayed,
indicating impaired reverse remodeling. An MeCP2 cardiac
knockout (cKO) was established using MLC2a-Cre. MeCP2
cKO enhanced FS recovery in the rTAC model, without
changing hypertrophy. Overall, the data suggested that failure
to repress MeCP2 after TAC is maladaptive, and repression
could be adaptive.
The team did extensive studies of gene expression and metabolism
to investigate the molecular underpinnings of MeCP2
effects. Metabolic genes were downregulated in the MeCP2
iTG with TAC. Even in the absence of TAC, mitochondria in
the MeCP2 iTG were abnormally located around the nucleus,
rather than between myofibrils, and this abnormal location in
the iTG was accompanied by reduced oxygen consumption
and ATP synthesis in myocardial fibers and mitochondria in
vitro. Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator
1α (PGC1α), a major mitochondrial regulator, was a direct
target of MeCP2 in NRVMs, being downregulated by adenoviral
MeCP2 expression and upregulated by MeCP2 knockdown;
PGC1α was also downregulated by MeCP2 in the 2
transgenic models. Other genes of fatty acid metabolism had
similar regulation. In short, MeCP2-mediated downregulation

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

2 miRs ถูก upregulated โดยเปิดใช้งานการพัฒนาในหลอดทดลอง การเกิดจากกระตุ้นรวม β1 - และ α1-AR กับ phenylephrineและ isoproterenol ในทารกแรกเกิดหนู myocytes หัวใจห้องล่าง(NRVMs) ในหลอด และในเมาส์ในสัตว์ทดลอง และ NRVMsด้วยสารพิษที่เรียกใช้ Gs และ Gq สิ่งเร้าที่พัฒนาในหลอดทดลองเดียวกันที่เหนี่ยวนำให้มีร์-212/132 repressed MeCP2 concomitantlyมีร์-132 repressed MeCP2 โดยตรง ในหลอดทดลอง และในสัตว์ ทดลอง โดยโต้ตอบกับภูมิภาค 3′untranslated MeCP2 โดยรวม การหลักฐานแข็งแกร่งสำหรับการเชื่อมโยงโดยตรงระหว่าง norepinephrineยกระดับ กระตุ้น β1 - และ α1-AR myocyte มีร์-212/132เหนี่ยวนำ และปราบปราม MeCP2การทดสอบผลการทำงานของ MeCP2 downregulationใน HF เมเยอร์ร้อยเอ็ด al1 ใช้พันธุกรรมกำไรและขาดทุนของฟังก์ชันผลลัพธ์ได้แตกต่างจากที่อาจได้รับที่คาดไว้MeCP2 overexpression ในแบบมาตรฐานด้วยกองทัพ-MyHC ถั่วเหลืองเกิด cardiomyopathy รุนแรงกับต้นตาย เพื่อทีมพัฒนาหัวใจ inducible ถั่วเหลืองแบบ (ของ iTG),ควบคุม โดยถอนดอกซีไซคลีนที่ weaning นี้ของ iTGรูปตัด MeCP2 ปราบปรามเมื่อทำมาตรวัดอายุ 8-12 สัปดาห์ ล้มเหลวในการปราบปราม MeCP2 ด้วยมาตรวัดถูก maladaptive เมื่อเปรียบเทียบกับป่าชนิด (WT)หนูกับมาตรวัด ความล้มเหลวในการปราบปราม MeCP2 หลังจากมาตรวัดที่เกิดเพิ่มเติม hypertrophy, apoptosis และ fibrosis และหัวใจแย่ฟังก์ชัน กับลด dp/dt และ dobutamine ตอบเอาเชื่อมเอออร์ตาหลังจาก 4 สัปดาห์หนู WTในรุ่น rTAC เกิดจากการลดลงอย่างรวดเร็วของ hypertrophyและปรับปรุงในส่วนที่เป็นเศษเนยขาว (FS), ในขณะที่ในMeCP2 ของ iTG, hypertrophy และ FS กลับล่าช้าบ่งชี้ความบกพร่องทางด้านการเปลี่ยนแปลงย้อนกลับ มีหัวใจ MeCP2น่าพิศวง (cKO) ก่อตั้งขึ้นโดยใช้ MLC2a Cre MeCP2cKO เพิ่มกู้ FS ในรุ่น rTAC ไม่มีเปลี่ยน hypertrophy โดยรวม ข้อมูลแนะนำที่ล้มเหลวการปราบปราม MeCP2 หลังจากมาตรวัด maladaptive ปราบปรามสามารถปรับให้เหมาะสมทีมงานได้ศึกษาข้อมูลอย่างละเอียดของยีนและการเผาผลาญสืบ underpinnings โมเลกุลของ MeCP2ผลกระทบ Downregulated ใน MeCP2 มียีนที่เผาผลาญของ iTG กับมาตรวัด แม้ในการขาดงานของมาตรวัด mitochondria ในของ iTG MeCP2 อย่างผิดปกติที่อยู่รอบ ๆ นิวเคลียสไม่ใช่ ระหว่าง myofibrils ตำแหน่งที่ตั้งนี้ปกติในของ iTG เป็นพร้อม ด้วยปริมาณการใช้ออกซิเจนลดลงและการสังเคราะห์ ATP ในเส้นใย myocardial mitochondria ในหลอด Coactivator peroxisome proliferator-เรียกใช้งานตัวรับγ1α (PGC1α), ควบคุม mitochondrial เป็นสำคัญ นั่งเป้าหมายของ MeCP2 ใน NRVMs การ downregulated โดย adenoviralนิพจน์ของ MeCP2 และ upregulated โดย MeCP2 knockdownPGC1α ยังเป็น downregulated โดย MeCP2 ที่ 2รุ่นถั่วเหลือง มียีนอื่น ๆ ของกรดไขมันระเบียบคล้ายกัน ในระยะสั้น MeCP2 mediated downregulation

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

2 Mirs ถูก upregulated โดยการกระตุ้น adrenergic
ถูกชักนำโดยβ1-รวมและการกระตุ้นα1 AR-กับ phenylephrine
และ isoproterenol ใน myocytes กระเป๋าหน้าท้องหนูทารกแรกเกิด
(NRVMs) ในหลอดทดลองและในใจของเมาส์ในร่างกายและใน NRVMs
จากสารพิษที่เปิดใช้งาน Gq และ Gs สิ่งเร้า adrenergic
เดียวกันที่เหนี่ยวนำให้เกิดmiR-212/132 อัดอั้นร่วมกัน MECP2.
Mir-132 อัดอั้น MECP2
โดยตรงในหลอดทดลองและในร่างกายโดยการมีปฏิสัมพันธ์กับภูมิภาคMECP2 3'untranslated โดยรวมแล้วหลักฐานที่แข็งแกร่งสำหรับการเชื่อมโยงโดยตรงระหว่าง norepinephrine สูง myocyte β1-และการกระตุ้นα1-AR, miR-212/132 เหนี่ยวนำและการปราบปราม MECP2. เพื่อทดสอบผลกระทบการทำงานของ MECP2 downregulation ใน HF เมเยอร์และ AL1 ใช้ทางพันธุกรรม ได้รับและการสูญเสียของฟังก์ชั่น. ผลการวิจัยที่แตกต่างจากสิ่งที่อาจได้รับการคาดหวัง. แสดงออก MECP2 ในยีนα-MyHC มาตรฐานทำให้เกิดcardiomyopathy รุนแรงที่มีอัตราการเสียชีวิตในช่วงต้นเพื่อให้ทีมงานพัฒนารูปแบบการดัดแปรพันธุกรรมหัวใจinducible (ITG) ควบคุมโดยถอน โรคเกาต์ที่หย่านม ITG นี้รูปแบบการตัดออกปราบปรามMECP2 เมื่อแทคได้ทำตอนอายุ8 ถึง 12 สัปดาห์ที่ผ่านมา ความล้มเหลวที่จะระงับ MECP2 กับแทคเป็นmaladaptive เมื่อเทียบกับป่าประเภท (น้ำหนัก) หนูที่มีแทค, ความล้มเหลวที่จะระงับ MECP2 หลังจากที่แทคที่เกิดจากการเจริญเติบโตมากเกินไปมากขึ้นการตายและโรคปอดและที่เลวร้ายยิ่งการเต้นของหัวใจฟังก์ชั่นที่มีการลดลงของDP / การตอบสนอง dt และ dobutamine. การกำจัดของการหดตัวของหลอดเลือดหลังจาก 4 สัปดาห์ที่ผ่านมา ในหนู WT, ในรูปแบบ rTAC เกิดการลดลงอย่างรวดเร็วของการเจริญเติบโตมากเกินไปและการปรับปรุงในการตัดทอนบางส่วน(FS) ในขณะที่ในMECP2 ITG การกลับรายการของการเจริญเติบโตมากเกินไปและ FS ล่าช้าแสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงกลับด้อยค่า MECP2 การเต้นของหัวใจที่น่าพิศวง(CKO) ก่อตั้งขึ้นโดยใช้ MLC2a-Cre MECP2 CKO เพิ่มการกู้คืน FS ในรูปแบบ rTAC โดยไม่ต้องเปลี่ยนยั่วยวน โดยรวมข้อมูลที่ชี้ให้เห็นว่าความล้มเหลวที่จะระงับ MECP2 หลังจากที่แทคเป็น maladaptive และปราบปรามอาจจะมีการปรับตัว. ทีมไม่ศึกษาอย่างกว้างขวางในการแสดงออกของยีนและการเผาผลาญอาหารในการตรวจสอบหนุนหลังโมเลกุล MECP2 ผลกระทบ ยีนที่ถูกเผาผลาญ downregulated ใน MECP2 ITG กับแทค แม้ในกรณีที่ไม่มีแทคที่ mitochondria ในMECP2 ITG ตั้งอยู่อย่างผิดปกติรอบนิวเคลียสมากกว่าระหว่างmyofibrils และสถานที่ที่ผิดปกติในITG ที่มาพร้อมกับการใช้ออกซิเจนลดลงและเอทีพีสังเคราะห์เส้นใยกล้ามเนื้อหัวใจและmitochondria ในหลอดทดลอง รับ peroxisome proliferator เปิดใช้งานγ coactivator 1α (PGC1α) ซึ่งเป็นหน่วยงานกำกับดูแลที่สำคัญยลเป็นตรงเป้าหมายของการMECP2 ใน NRVMs ถูก downregulated โดย adenoviral แสดงออก MECP2 และ upregulated โดย MECP2 ล้มลง; PGC1αก็ยัง downregulated โดย MECP2 ใน 2 รูปแบบดัดแปรพันธุกรรม ยีนอื่น ๆ ของการเผาผลาญกรดไขมันมีกฎระเบียบที่คล้ายกัน ในระยะสั้น downregulation MECP2 พึ่ง

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

2 ) upregulated เมอร์สโดยจิกกระตุ้น ถูกชักนำด้วยบีตารวม
1 และα 1-ar กระตุ้นด้วยการสูงสุดในทารกแรกเกิดของหนูและ

( myocytes nrvms ) ในหลอดทดลองและในเมาส์หัวใจในสัตว์ทดลองและใน nrvms
ด้วยสารพิษที่ใช้ gov และ GS สิ่งเร้าที่กระตุ้นการตอบสนองแบบเดียวกัน
mir-212 / 132 เป็นทีมกดดัน mecp2 .
mir-132 หักห้ามใจ mecp2 โดยตรงในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลอง โดยมีปฏิสัมพันธ์กับ mecp2
3 นั้นแปลภาค โดย
หลักฐานที่แข็งแกร่งสำหรับการเชื่อมโยงโดยตรงระหว่างเหมาะเหม็ง
ความสูง , myocyte บีตา - 1 α 1-ar และกระตุ้น mir-212 / 132

mecp2 เหนี่ยว และการปราบปราม เพื่อทดสอบผลการทำงานของ mecp2 downregulation
ใน HF , เมเยอร์และ al1
ใช้รับพันธุกรรมและการสูญเสียฟังก์ชัน
ผลลัพธ์ที่แตกต่างจากสิ่งที่อาจได้รับ

mecp2 คาด overexpression ในแอลฟา myhc มาตรฐานพันธุ์
เกิดรุนแรงด้วยกับต้นตาย ดังนั้นทีมพัฒนาหัวใจ inducible
ต้นแบบ ( ITG )
/ ควบคุมยานเมื่อหย่านม รุ่นนี้ยังตกรอบ mecp2 ปราบปรามเมื่อแทค

ได้เมื่ออายุ 8 ถึง 12 สัปดาห์ความล้มเหลวในการปราบปราม mecp2 กับ
แทคก็ maladaptive . เมื่อเทียบกับยา ( WT )
หนูกับแทค ความล้มเหลวในการปราบปราม mecp2 หลังจากที่ TAC เกิดจาก
ยั่วยวนมากขึ้น ( และ fibrosis และด้อยหัวใจ
ฟังก์ชัน กับการลดลงของ DP / DT และการตอบสนองตรวจ .
เอาของหลอดเลือดตีบ หลังจาก 4 สัปดาห์ใน WT หนู
ใน rtac โมเดล จากการลดลงอย่างรวดเร็วของการ
และปรับปรุงในส่วนเนยขาว ( FS ) ในขณะที่ใน
mecp2 ITG กลับและถูกยั่วยวน FS ล่าช้า
แสดงย้อนกลับการบกพร่อง การ mecp2 หัวใจ
พิศวง ( cko ) ก่อตั้งขึ้นโดย mlc2a CRE . mecp2
cko ปรับปรุงการกู้คืน FS ใน rtac รูปแบบโดยไม่
เปลี่ยนการ . รวมข้อมูลแนะนำว่าความล้มเหลว
เพื่อปราบปราม mecp2 หลังจาก maladaptive TAC ,และการปราบปราม

อาจจะปรับตัว ทีมทำอย่างละเอียดการศึกษาการแสดงออกของยีนและการเผาผลาญ
เพื่อศึกษาความเชื่อของโมเลกุล mecp2 ผล . การเผาผลาญของยีน downregulated ใน mecp2
ITG กับยุทธวิธี แม้ในกรณีที่ไม่มีของแทค , ไมโตคอนเดรียใน
mecp2 ยังเป็นปกติอยู่รอบ ๆนิวเคลียส
มากกว่าระหว่างไมโอไฟบริล และผิดปกติใน
สถานที่และยังพร้อมกับลดการใช้ออกซิเจน และการสังเคราะห์ ATP ในเส้นใยกล้ามเนื้อหัวใจ

และ mitochondria ในหลอดแก้ว เพอรอกซิโซม proliferator กระตุ้นตัวรับγ coactivator
1 α ( pgc1 α ) , หลักการควบคุมได้โดยตรง
mecp2 ในเป้าหมายของ nrvms เป็น downregulated โดย adenoviral
mecp2 การแสดงออกและ upregulated โดย mecp2 knockdown ;
pgc1 αยัง downregulated mecp2 ใน 2
โดยโมเดลจำลอง . ยีนของการเผาผลาญกรดไขมันมี
กฎระเบียบที่คล้ายกัน ในสั้น mecp2 downregulation คนกลาง