Genotype-phenotype correlations in

Genotype-phenotype correlations in MEN2
Clear associations have been documented between
specific RET mutations (genotype) and the age of onset
and aggressiveness of MTC and the presence or absence of
other endocrine neoplasms (phenotype), such as pheochromocytoma
or hyperparathyroidism (Table 2) (2,21,22). Some
overlap exists between RET mutations and the resulting
clinical subtype of MEN2. Approximately 98% of families
with MEN2A have a RET mutation in exon 10 or 11.
Mutations in the cysteine of codon 634 occur in about 87% of
families; 95% of families with FMTC have an identifiable
RET mutation. These mutations typically occur in one of the
five cysteine residues (codons 609, 611, 618, 620, and 634 in
exons 10 and 11) or in exons 5, 8, and 13–16, with an
important minority affecting codons 790, 791, 768, and 804;
95% of individuals with the MEN2B phenotype have a
single-point mutation in the tyrosine kinase domain of the
RET gene at codon 918 in exon 16, and this substitutes a
threonine for methionine (M918T) (Figure 2). A second
mutation at codon 883 in exon 15, A883F, has been
identified in several affected individuals without a M918T
mutation (4). In addition to these well-known and clinically
well-characterized mutations, more than 140 RET variants
are known. Half of these variants are pathogenic, and the
other half are benign or uncertain variants (http://arup.
utah.edu/database/MEN2/MEN2_welcome.php).
In newly detected germline RET sequence changes it is
mandatory to clarify if the ‘‘mutation’’ is causative of MEN2
and if it segregates with the MEN2 disease symptoms
within a family. The web-based Associated Regional and
University Pathologists (ARUP) online Scientific Resource
RET database (http://arup.utah.edu/database/MEN2/
MEN2_welcome.php) uses the following classification definition:
mutation, polymorphism, and variant of unknown
significance (VUS). Mutation is defined as causative for the
disease and segregates with the disease if the following
conditions are met: (1) if there are at least two affected
family members and at least one has MTC and one other
family member has one clinical feature of MEN2; (2) if one
patient has MTC and another has MEN2 clinical features; or
(3) if at least three unrelated individuals with MTC have the
same germline RET sequence variant. Polymorphisms are
harmless germline RET sequence changes that are not
causative of MEN2, and they include G691S, L769L, S836S,
S904S and intron 14 c.2608-24G.A. It is speculated that
some of the normal allelic variants may be modifying factors
in patients with pathologic RET mutations (23-25). VUS are
RET sequence changes in which there is not enough clinical
evidence to indicate a causative role, so further clinical
studies, in vitro experiments (e.g., kinase activity assay), and
prediction algorithms are necessary to clarify whether the
sequence change is a mutation or a polymorphism. One
example of this is the S649L and Y791F RET germline
sequence variants that have been described and verified as
mild mutations by some (26-28) and as non-pathogenic by
others (29). Using the Bayes classification to predict the
disease associations of uncertain gene variants into categories
of benign and pathogenic, amino acid-substitution
penalties, structural disruption, sequence homology (e.g.,
ortholog conservation) or neural nets, the RET Y791N
sequence changes are classified as pathogenic (30). Further
clinical studies are necessary to classify VUS as deleterious
mutations before guiding therapy by the codon positions of
these RET mutations.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ความสัมพันธ์ genotype-ฟีโนไทป์ใน MEN2
สมาคมล้างได้รับการรับรองระหว่างการกลายพันธุ์ RET เฉพาะ (genotype) และอายุของการโจมตีและความแข็งขันของMTC และมีหรือไม่มีเนื้องอกต่อมไร้ท่ออื่นๆ (ฟีโนไทป์) เช่น pheochromocytoma หรือ hyperparathyroidism (ตารางที่ 2) ( 2,21,22) บางส่วนที่ทับซ้อนกันอยู่ระหว่างการกลายพันธุ์ RET และผลย่อยทางคลินิกของMEN2 ประมาณ 98% ของครอบครัวที่มีMEN2A มีการกลายพันธุ์ใน RET เอกซ์ซอน 10 หรือ 11 กลายพันธุ์ใน cysteine ​​ของ codon 634 เกิดขึ้นในประมาณ 87% ของครอบครัว; 95% ของครอบครัวที่มี FMTC มีระบุตัวกลายพันธุ์RET การกลายพันธุ์เหล่านี้มักจะเกิดขึ้นในหนึ่งในห้า cysteine ​​ตกค้าง (codons 609, 611, 618, 620 และ 634 ใน exons 10 และ 11) หรือ exons 5, 8 และวันที่ 13-16 มีชนกลุ่มน้อยที่สำคัญส่งผลกระทบต่อcodons 790, 791 , 768 และ 804; 95% ของบุคคลที่มีฟีโนไทป์ MEN2B มีการกลายพันธุ์จุดเดียวในโดเมนไคเนสซายน์ของยีนRET ที่ codon 918 ในเอกซ์ซอน 16 และนี่ทดแทนธ รีโอนีสำหรับ methionine (M918T) (รูปที่ 2) . เป็นครั้งที่สองกลายพันธุ์ที่ codon 883 ในเอกซ์ซอน 15 A883F ได้รับการระบุไว้ในบุคคลที่ได้รับผลกระทบหลายโดยไม่ต้องM918T การกลายพันธุ์ (4) นอกจากนี้ที่รู้จักกันดีและทางคลินิกที่ดีลักษณะการกลายพันธุ์มากกว่า 140 สายพันธุ์ RET เป็นที่รู้จัก ครึ่งหนึ่งของสายพันธุ์เหล่านี้จะทำให้เกิดโรคและอีกครึ่งหนึ่งเป็นสายพันธุ์ที่เป็นพิษเป็นภัยหรือไม่แน่ใจ (http: //. Arup utah.edu/database/MEN2/MEN2_welcome.php.) ในการตรวจพบใหม่ germline ลำดับ RET เปลี่ยนแปลงมันเป็นข้อบังคับที่จะชี้แจงถ้า'' กลายพันธุ์ '' เป็นสาเหตุของ MEN2 และถ้ามันแบ่งแยกกันด้วยโรค MEN2 อาการภายในครอบครัว เว็บที่ใช้และที่เกี่ยวข้องในภูมิภาคมหาวิทยาลัยพยาธิวิทยา (ARUP) ออนไลน์วิทยาศาสตร์ทรัพยากรฐานข้อมูลRET (http://arup.utah.edu/database/MEN2/ MEN2_welcome.php) ใช้คำนิยามการจำแนกประเภทต่อไปนี้: การกลายพันธุ์แตกต่างและแตกต่างจากที่ไม่รู้จักอย่างมีนัยสำคัญ (VUS) การกลายพันธุ์มีการกำหนดเป็นสาเหตุสำหรับโรคและการแบ่งแยกกันที่มีโรคถ้าต่อไปนี้เงื่อนไขที่จะได้พบกับ(1) ถ้ามีอย่างน้อยสองได้รับผลกระทบสมาชิกในครอบครัวและอย่างน้อยหนึ่งมีMTC และคนอื่น ๆสมาชิกในครอบครัวที่มีคุณลักษณะทางคลินิกหนึ่งใน MEN2; (2) หากผู้ป่วยมีMTC และอื่น ๆ ที่มีลักษณะทางคลินิก MEN2; หรือ(3) ถ้าอย่างน้อยสามบุคคลที่ไม่เกี่ยวข้องกับ MTC มีตัวแปรลำดับRET germline เดียวกัน ความหลากหลายที่มีการเปลี่ยนแปลงลำดับ RET germline อันตรายที่ไม่ได้เป็นสาเหตุของMEN2 และพวกเขารวมถึง G691S, L769L, S836S, S904S และ intron 14 c.2608-24G.A มันเป็นที่คาดการณ์ว่าบางส่วนของสายพันธุ์ allelic ปกติอาจจะปรับเปลี่ยนปัจจัยในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์RET พยาธิวิทยา (23-25) VUS มีการเปลี่ยนแปลงลำดับRET ที่มีอยู่ไม่คลินิกเพียงพอหลักฐานที่บ่งชี้ถึงบทบาทสาเหตุดังนั้นทางคลินิกต่อการศึกษาในหลอดทดลองการทดลอง(เช่นการวิเคราะห์กิจกรรมไคเนส) และขั้นตอนวิธีการทำนายเป็นสิ่งที่จำเป็นที่จะชี้แจงว่าการเปลี่ยนแปลงลำดับการกลายพันธุ์หรือความแตกต่าง หนึ่งในตัวอย่างนี้เป็น S649L และ Y791F RET germline สายพันธุ์ลำดับที่ได้รับการอธิบายและการตรวจสอบว่าการกลายพันธุ์ที่ไม่รุนแรงโดยบางส่วน (26-28) และในขณะที่ไม่ทำให้เกิดโรคโดยคนอื่นๆ (29) การใช้การจัดหมวดหมู่เบส์ในการทำนายสมาคมโรคของสายพันธุ์ของยีนที่มีความไม่แน่นอนเป็นหมวดหมู่ของใจดีและทำให้เกิดโรคทดแทนกรดอะมิโนที่ลงโทษการหยุดชะงักโครงสร้างลำดับที่คล้ายคลึงกัน(เช่นการอนุรักษ์ ortholog) หรือประสาทที่ Y791N RET การเปลี่ยนแปลงลำดับที่จัดอยู่ในประเภทที่ทำให้เกิดโรค (30) นอกจากนี้การศึกษาทางคลินิกที่มีความจำเป็นที่จะจัด VUS เป็นอันตรายกลายพันธุ์ก่อนที่แนวทางการรักษาโดยตำแหน่งcodon ของการกลายพันธุ์เหล่านี้RET

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

จีโนไทป์ฟีโนไทป์ความสัมพันธ์ในสมาคมชัดเจน men2
ได้รับเอกสารระหว่าง
เฉพาะ ret การกลายพันธุ์ ( genotype ) และอายุที่เริ่มมีอาการ
และความแข็งขันของ MTC และไม่มีเนื้องอกต่อมไร้ท่ออื่น ๆ (

+ ) เช่นอีเห็นน้ำมลายูหรือไฮเปอร์พาราไทรอยด์ ( ตารางที่ 2 ) ( 2,21,22 ) บาง
ซ้อนระหว่าง ret การกลายพันธุ์และผลทางคลินิกของ men2
.ประมาณ 98% ของครอบครัว
กับ men2a มีการกลายพันธุ์ใน exon ret 10 หรือ 11 .
การกลายพันธุ์ในกรดอะมิโนของ codon ที่เกิดขึ้นในประมาณ 87% ของ
ครอบครัว ; 95% ของครอบครัวที่มี FMTC มีบุคคล
ret กลายพันธุ์ การกลายพันธุ์เหล่านี้มักจะเกิดขึ้นในหนึ่งในห้าซีสเตอีนตกค้าง ( ซิส
เมื่อ 611 , 618 , 620 , และ , 634 ใน
ที่มี 10 และ 11 ) หรือในที่มี 5 , 8 และ 13 – 16 กับ
ที่สำคัญน้อยมีผลต่อ 790 791 , ras , 768 , 804 ;
95% ของแต่ละบุคคลกับการมี men2b
การกลายพันธุ์จุดเดียวในไทโรซินไคเนสโดเมนของ
ret ยีนที่ codon 918 ในเอ็กซอน 16 และทดแทนเป็น
ถ่ายทอดวิชาเมทไธโอนี ( m918t ) ( รูปที่ 2 ) ที่สอง
การกลายพันธุ์ที่ codon 883 ใน exon 15 , a883f ได้รับ
ระบุหลายผลกระทบบุคคล โดยไม่ m918t
การกลายพันธุ์ ( 4 ) นอกจากนี้ที่รู้จักกันดีและทางการแพทย์
ดีลักษณะการกลายพันธุ์มากกว่า 140 ret สายพันธุ์
เป็นที่รู้จักกัน ครึ่งหนึ่งของสายพันธุ์เหล่านี้เป็นเชื้อโรค และอีกครึ่งหนึ่งจะอ่อนโยนหรือ
ไม่แน่ใจสายพันธุ์ ( http : / / การกบฏ .
ยูทาห์ . edu / ฐานข้อมูล / men2 / men2_welcome PHP ) .
ในที่เพิ่งตรวจพบการเปลี่ยนแปลงลำดับเยอร์มไลน์ ret เป็น
ข้อบังคับชี้แจงหาก ' 'mutation ' ' men2
~และถ้ามัน segregates กับอาการของโรค men2
ภายในครอบครัว บนเว็บที่เกี่ยวข้องทั้งในระดับภูมิภาคและระดับมหาวิทยาลัย ( การกบฏ )

นักทรัพยากรวิทยาศาสตร์ออนไลน์ ret ฐานข้อมูล ( http : / / การกบฏ . ยูทาห์ . edu / ฐานข้อมูล / men2 /
men2_welcome . php ) ใช้คำนิยามประเภทต่อไปนี้ :
การกลายพันธุ์ , ความหลากหลายและตัวแปรสำคัญที่ไม่รู้จัก
( vus ) การกลายพันธุ์ที่เป็นสาเหตุให้
หมายถึงโรคและ segregates กับโรคนี้ ถ้าเงื่อนไขต่อไปนี้
ได้ ( 1 ) หากมีอย่างน้อยสองผลกระทบ
ครอบครัวและอย่างน้อยหนึ่งได้ประกาศและครอบครัวอื่น ๆสมาชิก มีหนึ่งคุณลักษณะทางคลินิก
หนึ่งของ men2 ; ( 2 ) ถ้าผู้ป่วยมีอีก
MTC มีคุณลักษณะหรือ
men2 คลินิก ( 3 ) ถ้าอย่างน้อยสามบุคคลที่ไม่เกี่ยวข้องกับ MTC มี
เยอร์มไลน์เดียวกัน ret แปรลำดับความหลากหลายเป็น
ไม่เป็นอันตรายเยอร์มไลน์ ret ลำดับการเปลี่ยนแปลงที่ไม่ได้
~ men2 และพวกเขารวม g691s l769l s836s
, , , s904s iNtRON และ 14 c.2608-24g . . มันคือสันนิษฐานว่า
บางส่วนของสายพันธุ์ปกติยาฆ่าแมลงอาจจะปัจจัย
ในผู้ป่วยทางพยาธิวิทยา ret การกลายพันธุ์ ( 23-25 ) vus เป็นลำดับ
ret เปลี่ยนแปลงซึ่งมีไม่เพียงพอในคลินิก
หลักฐานที่บ่งบอกถึงบทบาทนั้นๆ ดังนั้นต่อไปทางคลินิก
ศึกษาในหลอดทดลอง ( เช่น กิจกรรม kinase assay ) และขั้นตอนวิธีการทำนาย
จำเป็นเพื่อชี้แจงว่า
เปลี่ยนลําดับคือการกลายพันธุ์หรือรูปแบบ . หนึ่ง
ตัวอย่างนี้เป็น s649l y791f REt และเยอร์มไลน์
ลำดับตัวแปรที่ได้อธิบายและยืนยันตามที่
อ่อนการกลายพันธุ์โดยบางส่วน ( 26-28 ) และไม่ก่อโรคโดย
อื่นๆ ( 29 ) โดยใช้การจำแนก Bayes เพื่อทำนาย
สมาคมโรคไม่แน่ใจสายพันธุ์ในประเภทของยีน
ใจดีและเชื้อโรค กรดอะมิโนทดแทน
โทษ , การหยุดชะงักของโครงสร้าง ซึ่งลำดับ ( เช่น
ortholog อนุรักษ์ ) หรือตาข่ายประสาท , Ret y791n
ลำดับการเปลี่ยนแปลงจะจัดเป็นเชื้อโรค ( 30 )