For more than three decades chronic

For more than three decades chronic studies in rodents have been the benchmark for assessing the potential long-term toxicity, and particularly the carcinogenicity, of chemicals. With doses typically administered for about 2 years (18 months to lifetime), the rodent bioassay has been an integral component of testing protocols for food additives, pesticides, pharmaceuticals, industrial chemicals, and all manner of byproducts and environmental contaminants. Over time, the data from these studies have been used to address an increasing diversity of questions related to the assessment of human health risks, adding complexity to study design and interpretation. An earlier ILSI RSI working group developed a set of principles for the selection of doses for chronic rodent studies (ILSI, 1997). The present report builds on that work, examining some of the issues that arise and offering new perspectives and approaches for putting the principles into practice. Dose selection is considered both from the prospective viewpoint of the choosing of dose levels for a study and from the retrospective interpretation of study results in light of the doses used. A main theme of this report is that the purposes and objectives of chronic rodent studies vary and should be clearly defined in advance. Dose placement, then, should be optimized to achieve study objectives. For practical reasons, most chronic studies today must be designed to address multiple objectives, often requiring trade-offs and innovative approaches in study design. A systematic approach to dose selection should begin with recognition that the design of chronic studies occurs in the context of a careful assessment of the accumulated scientific information on the test substance, the relevant risk management questions, priorities and mandates, and the practical limitations and constraints on available resources. A stepwise process is described. The aim is to increase insofar as possible the utility of an expensive and time-consuming experiment. The kinds of data that are most commonly needed for dose selection and for understanding the dose-related results of chronic rodent studies, particularly carcinogenicity studies, are discussed as "design/interpretation factors. They comprise both the inherent characteristics of the test substance and indicators of biological damage, perturbation or stress among the experimental animals. They may be primary toxicity endpoints, predictors or indicators of appropriate dose selection, or indicators of conditions to be avoided in dose selection. The application and interpretation of design/interpretation factors is conditioned by the study objectives-what is considered desirable will depend on the strategy for choice of doses that is being followed. The challenge is to select doses that accommodate all of the issues raised by the relevant design/interpretation factors. Three case studies are presented here that illustrate the interplay between study objectives and the design and selection of doses for chronic rodent studies. These examples also highlight issues associated with multiple plausible modes of action, multiple pathways for biotransformation of the chemical, extraneous high-dose effects, the use of modeling in dose selection, and the implications of human exposure levels. Finally, looking to the future, the report explores seven potential paradigm shifts for risk assessment that will significantly impact the design and interpretation of toxicity and carcinogenicity studies.
Comment in

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

กว่าสามทศวรรษที่ผ่านมาศึกษาโรคในงานที่ได้รับมาตรฐานในการประเมินความเป็นพิษระยะยาวที่อาจเกิดขึ้น และโดยเฉพาะอย่างยิ่งการ carcinogenicity สารเคมี ด้วยปริมาณที่จัดการโดยทั่วไปประมาณ 2 ปี (18 เดือนเพื่ออายุการใช้งาน), rodent bioassay แล้วส่วนประกอบสำคัญของโพรโทคอลการทดสอบวัตถุเจือปนอาหาร ยาฆ่าแมลง ยา อุตสาหกรรมเคมี และลักษณะทั้งหมดของสารตกค้างและสารปนเปื้อนในสิ่งแวดล้อม ช่วงเวลา ข้อมูลจากการศึกษานี้มีการใช้เพื่อเป็นคำถามที่เกี่ยวข้องกับการประเมินความเสี่ยงต่อสุขภาพมนุษย์ การเพิ่มความซับซ้อนเพื่อศึกษาออกแบบและการตีความหลากหลายเพิ่มขึ้น กลุ่มการทำ ILSI RSI ก่อนหน้าพัฒนาชุดของหลักการสำหรับการเลือกปริมาณศึกษา rodent เรื้อรัง (ILSI, 1997) สร้างรายงานแสดงในที่ทำงาน ตรวจสอบบางส่วนของปัญหาที่เกิดขึ้น และเสนอมุมมองใหม่และวิธีการวางหลักการสู่การปฏิบัติ เลือกยากำลังทั้ง จากจุดชมวิวมีแนวโน้มของการเลือกพื้นที่ซึ่งมีทั้งระดับการศึกษา และตีความผลการศึกษาปริมาณการใช้เมื่อคาด รูปแบบหลักของรายงานนี้มีวัตถุประสงค์และวัตถุประสงค์ของการศึกษา rodent เรื้อรังแตกต่างกันไป และควรมีกำหนดล่วงหน้า วางยา แล้ว ควรจะปรับให้เหมาะสมเพื่อให้บรรลุวัตถุประสงค์ของการศึกษา เหตุผลปฏิบัติ ศึกษาเรื้อรังมากที่สุดวันนี้ต้องออกแบบเพื่อวัตถุประสงค์หลาย มักจะต้องการทางเลือกและนวัตกรรมที่ใช้ในการศึกษาออกแบบ ระบบวิธีการเลือกยาควรเริ่มต้น ด้วยการรู้ว่า การออกแบบศึกษาเรื้อรังเกิดขึ้นในบริบทของประเมินระวังข้อมูลวิทยาศาสตร์ที่สะสมในสารทดสอบ คำถามการจัดการความเสี่ยงที่เกี่ยวข้อง สำคัญ และ เอกสาร และการปฏิบัติข้อจำกัดและข้อจำกัดของทรัพยากรที่มี มีอธิบายขั้นตอน stepwise จุดมุ่งหมายจะเพิ่มโปรแกรมอรรถประโยชน์ insofar ที่สุดของการทดลองมีราคาแพง และเสียเวลา ชนิดของข้อมูลที่มีความจำเป็นมากที่สุด สำหรับการเลือกยา และการทำความเข้าใจศึกษา rodent เรื้อรัง โดยเฉพาะอย่างยิ่ง carcinogenicity ศึกษา ผลที่เกี่ยวข้องกับยา กล่าวถึงเป็น "ปัจจัยการออกแบบ/ตีความ พวกเขามีทั้งลักษณะโดยธรรมชาติของสารทดสอบและตัวบ่งชี้ของความเสียหายทางชีวภาพ perturbation หรือความเครียดในสัตว์ทดลอง พวกเขาอาจจะปลายทางหลัก toxicity, predictors หรือตัวบ่งชี้ของการเลือกยาที่เหมาะสม หรือตัวบ่งชี้เงื่อนไขเพื่อหลีกเลี่ยงในยาตัวเลือก ปรับประยุกต์ใช้และการตีความตีความ/การออกแบบปัจจัยโดยการศึกษาวัตถุประสงค์อะไรจะถือว่า ประกอบจะขึ้นอยู่กับกลยุทธ์การเลือกปริมาณที่จะตามมา ความท้าทายคือการ เลือกปริมาณที่รองรับการอ่าน โดยปัจจัยความเกี่ยวข้องออกทั้งหมด สามกรณีศึกษานำเสนอที่แสดงล้อระหว่างวัตถุประสงค์การศึกษา และการออกแบบ และเลือกปริมาณศึกษา rodent เรื้อรัง ตัวอย่างเหล่านี้ยังเน้นปัญหาที่เกี่ยวข้องกับหลายรับมือวิธีดำเนินการ มนต์หลายสำหรับ biotransformation ของสารเคมี ยาสูงลักษณะพิเศษที่ไม่เกี่ยวข้อง การใช้โมเดลในการเลือกยา และผลกระทบของระดับแสงที่มนุษย์ สุดท้าย รายงานมองไปในอนาคต สำรวจกระบวนทัศน์เป็นเจ็ดกะสำหรับประเมินความเสี่ยงที่จะส่งผลกระทบต่อการออกแบบและการตีความศึกษาความเป็นพิษและ carcinogenicity มากComment in

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

เป็นเวลากว่าสามทศวรรษที่ผ่านการศึกษาในหนูเรื้อรังได้รับมาตรฐานในการประเมินความเป็นพิษในระยะยาวที่อาจเกิดขึ้นโดยเฉพาะอย่างยิ่งสารก่อมะเร็งของสารเคมี ด้วยปริมาณยาที่มักจะประมาณ 2 ปี (18 เดือนถึงอายุการใช้งาน) ชีวภาพหนูที่ได้รับเป็นองค์ประกอบสำคัญของโปรโตคอลสำหรับการทดสอบวัตถุเจือปนอาหาร, สารกำจัดศัตรูพืช, ยา, สารเคมีอุตสาหกรรมและลักษณะของสารปนเปื้อนและสิ่งแวดล้อม เมื่อเวลาผ่านไปข้อมูลจากการศึกษาเหล่านี้ได้ถูกนำมาใช้เพื่อรับมือกับความหลากหลายที่เพิ่มขึ้นของข้อสงสัยเกี่ยวกับการประเมินความเสี่ยงต่อสุขภาพของมนุษย์เพิ่มความซับซ้อนในการศึกษาออกแบบและการตีความ ก่อนหน้านี้อาร์เอส ILSI คณะทำงานพัฒนาชุดของหลักการสำหรับการเลือกของปริมาณการศึกษาหนูเรื้อรัง (ILSI, 1997) รายงานปัจจุบันสร้างในงานที่ตรวจสอบบางส่วนของปัญหาที่เกิดขึ้นและนำเสนอมุมมองใหม่ ๆ และวิธีการสำหรับการวางหลักการในการปฏิบัติ เลือกปริมาณมีการพิจารณาทั้งจากมุมมองในอนาคตของการเลือกของระดับยาในการศึกษาและจากการตีความย้อนหลังผลการศึกษาในแง่ของปริมาณที่ใช้ รูปแบบหลักของรายงานฉบับนี้ก็คือว่าวัตถุประสงค์และวัตถุประสงค์ของการศึกษาหนูเรื้อรังแตกต่างกันและควรจะกำหนดไว้อย่างชัดเจนล่วงหน้า ตำแหน่งปริมาณแล้วควรจะเพิ่มประสิทธิภาพเพื่อให้บรรลุวัตถุประสงค์การศึกษา สำหรับเหตุผลในทางปฏิบัติการศึกษาเรื้อรังที่สุดในวันนี้ต้องได้รับการออกแบบมาเพื่อวัตถุประสงค์หลายมักจะต้องไม่ชอบการค้าและวิธีการใหม่ในการออกแบบการศึกษา วิธีการที่เป็นระบบเพื่อยาเลือกควรเริ่มต้นด้วยการรับรู้ว่าการออกแบบของการศึกษาเรื้อรังเกิดขึ้นในบริบทของการประเมินความระมัดระวังของข้อมูลทางวิทยาศาสตร์ที่สะสมจากสารทดสอบคำถามการบริหารความเสี่ยงที่เกี่ยวข้อง, จัดลำดับความสำคัญและเอกสารและข้อ จำกัด ในทางปฏิบัติและข้อ จำกัด เกี่ยวกับทรัพยากรที่มีอยู่ กระบวนการขั้นตอนที่อธิบายไว้ โดยมีจุดมุ่งหมายที่จะเพิ่มขึ้นเท่าที่เป็นไปได้ของยูทิลิตี้การทดลองที่มีราคาแพงและใช้เวลานาน ชนิดของข้อมูลที่ได้รับส่วนใหญ่ที่จำเป็นโดยทั่วไปสำหรับการเลือกยาและสำหรับการทำความเข้าใจผลปริมาณที่เกี่ยวข้องกับการศึกษาหนูเรื้อรังโดยเฉพาะอย่างยิ่งการศึกษาสารก่อมะเร็งได้รับการกล่าวถึงว่าเป็น "ปัจจัยการออกแบบ / การตีความ. พวกเขามีทั้งลักษณะโดยธรรมชาติของสารทดสอบและตัวชี้วัด ของความเสียหายทางชีวภาพการก่อกวนหรือความเครียดในหมู่สัตว์ทดลอง. พวกเขาอาจจะเป็นจุดสิ้นสุดความเป็นพิษหลักพยากรณ์หรือตัวชี้วัดของการเลือกยาที่เหมาะสมหรือตัวชี้วัดของเงื่อนไขที่ควรหลีกเลี่ยงในการเลือกยา. การประยุกต์ใช้และการตีความของปัจจัยการออกแบบ / การตีความเป็นเงื่อนไขโดย วัตถุประสงค์สิ่งที่การศึกษาถือว่าเป็นที่น่าพอใจจะขึ้นอยู่กับกลยุทธ์ในการเลือกยาที่มีการใช้. ความท้าทายคือการเลือกปริมาณที่รองรับทั้งหมดของปัญหาที่เกิดขึ้นโดยปัจจัยการออกแบบ / การตีความที่เกี่ยวข้อง. สามกรณีศึกษาที่จะนำเสนอที่นี่ว่า แสดงให้เห็นถึงอิทธิพลซึ่งกันและกันระหว่างวัตถุประสงค์ของการศึกษาและการออกแบบและการเลือกปริมาณการศึกษาหนูเรื้อรัง ตัวอย่างเหล่านี้ยังเน้นประเด็นที่เกี่ยวข้องกับหลายรูปแบบที่เป็นไปได้ของการดำเนินการทางเดินหลายเปลี่ยนรูปทางชีวภาพของสารเคมีที่มีผลกระทบขนาดสูงภายนอกใช้แบบจำลองในการเลือกยาและผลกระทบของระดับแสงของมนุษย์ สุดท้ายมองไปในอนาคตรายงานสำรวจเจ็ดกะกระบวนทัศน์ที่มีศักยภาพสำหรับการประเมินความเสี่ยงที่มีนัยสำคัญจะส่งผลกระทบการออกแบบและการแปลความหมายของความเป็นพิษของสารก่อมะเร็งและการศึกษา.
แสดงความคิดเห็นใน