ในปี พ.ศ. 2106 พระเจ้าบุเรงนองทรงยกทัพเข้ามาตีกรุงศรีอยุธยา โดยเข้ามาทางด่านแม่ละเมา กำลังประมาณ 500,000 คนพร้อมด้วยช้าง ม้า และอาวุธยุทโธปกรณ์จำนวนมาก โดยยกเข้ามาทางเมืองตาก ด้วยกำลังมากกว่าสามารถยึดหัวเมืองเหนือได้เกือบทั้งหมดโดยสะดวกจนมาถึงเมืองพิษณุโลก พระมหาธรรมราชาได้ทรงสู้เป็นสามารถและทำการป้องกันเมืองอย่างดี พระเจ้าบุเรงนองจึงขอเจรจา พระมหาธรรมราชาจึงส่งพระสงฆ์จำนวน 4 รูป เพื่อทำการเจรจาแต่ไม่เป็นผลสำเร็จ