The extreme antigenic variability o

The extreme antigenic variability of human immunodeficiency virus (HIV) leads to immune escape of the virus, representing a major challenge in the design of effective vaccine. We have developed a novel concept for immunogen construction based on introduction of massive mutations within the epitopes targeting antigenically variable pathogens and diseases. Previously, we showed that these immunogens carrying large combinatorial libraries of mutated epitope variants, termed as variable epitope libraries (VELs), induce potent, broad and long lasting CD8+IFN-γ+ T-cell response. Moreover, we demonstrated that these T cells recognize more than 50% of heavily mutated variants (5 out of 10 amino acid positions were mutated in each epitope variant) of HIV-1 gp120 V3 loop-derived cytotoxic T lymphocyte epitope (RGPGRAFVTI) in mice. The constructed VELs had complexities of 10 000 and 12 500 individual members, generated as plasmid DNA or as M13 phage display combinatorial libraries, respectively, and with structural composition RGPGXAXXXX or XGXGXAXVXI, where X is any of 20 natural amino acids. Here, we demonstrated that sera from mice immunized with these VELs are capable of neutralizing 5 out of 10 viral isolates from Tier 2 reference panel of subtype B envelope clones, including HIV-1 isolates which are known to be resistant to neutralization by several potent monoclonal antibodies, described previously. These data indicate the feasibility of the application of immunogens based on VEL concept as an alternative approach for the development of molecular vaccines against antigenically variable pathogens.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ความแปรผัน antigenic มากบุคคลเอชไอวีไวรัส (เอชไอวี) นำไปสู่การหลบหนีที่ภูมิคุ้มกันของไวรัส ความท้าทายที่สำคัญในการออกแบบของวัคซีนที่มีประสิทธิภาพแทน เราได้พัฒนาแนวคิดใหม่สำหรับการก่อสร้าง immunogen ตามแนะนำของกลายพันธุ์ขนาดใหญ่ภายใน epitopes ที่กำหนดเป้าหมายแปร antigenically โรคและโรค ก่อนหน้านี้ เราพบว่า immunogens เหล่านี้ดำเนินการไลบรารีปัญหาใหญ่กลาย epitope ย่อย เรียกว่าเป็นตัวแปร epitope ไลบรารี (VELs), ก่อให้เกิดมีศักยภาพ กว้าง และนาน CD8 + IFN-γ + T เซลล์ตอบสนอง นอกจากนี้ เราแสดงว่า เซลล์เหล่านี้ไม่รู้จักกว่า 50% ของหนักกลายตัวแปร (5 จากทั้งหมด 10 ตำแหน่งกรดอะมิโนได้กลายในแต่ละตัวแปร epitope) ของเชื้อเอชไอวี-1 gp120 V3 มาวน cytotoxic T lymphocyte epitope (RGPGRAFVTI) ในหนู VELs สร้างขึ้นมีความซับซ้อนของ 10 000 และ 12 500 แต่ละสมาชิก สร้างเป็น plasmid DNA หรือเป็น M13 phage แสดงปัญหาไลบรารี ตามลำดับ และองค์ประกอบโครงสร้าง RGPGXAXXXX หรือ XGXGXAXVXI, X มีกรดอะมิโนธรรมชาติ 20 ที่นี่ เราแสดงว่า จะจากหนูที่ immunized กับ VELs เหล่านี้มีความสามารถของ neutralizing 5 จากทั้งหมด 10 ไวรัสที่แยกได้จากแผงอ้างอิง 2 ชั้นของโคลนซองชนิดย่อย B รวมถึงแยกเชื้อเอชไอวี-1 ที่เป็นที่รู้จักจะทนต่อปฏิกิริยาสะเทิน ด้วยหลายมีศักยภาพ monoclonal แอนตี้ อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ความเป็นไปได้ของการประยุกต์ใช้ตามแนวคิด VEL เป็นวิธีการอื่นในการพัฒนาความรู้ระดับโมเลกุลกับโรค antigenically ตัวแปร immunogens

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ความแปรปรวนที่รุนแรงของแอนติเจนเชื้อไวรัสเอดส์ (HIV) นำไปสู่​​การหลบหนีภูมิคุ้มกันของเชื้อไวรัสที่เป็นตัวแทนของความท้าทายที่สำคัญในการออกแบบของวัคซีนที่มีประสิทธิภาพ เราได้มีการพัฒนาแนวคิดใหม่สำหรับการก่อสร้างแอนติเจนบนพื้นฐานของการเปิดตัวของการกลายพันธุ์ขนาดใหญ่ภายใน epitopes เป้าหมายเชื้อโรคตัวแปร antigenically และโรค ก่อนหน้านี้เราแสดงให้เห็นว่าการดำเนินการเหล่านี้ immunogens combinatorial ห้องสมุดขนาดใหญ่ของสายพันธุ์ epitope กลายพันธุ์เรียกว่าเป็นห้องสมุด epitope ตัวแปร (VELS) กระตุ้นให้มีศักยภาพในวงกว้างและยาวนาน CD8 + IFN-γ + ตอบสนอง T-cell นอกจากนี้เราแสดงให้เห็นว่าสิ่งเหล่านี้ทีเซลล์รับรู้มากขึ้นกว่า 50% ของสายพันธุ์ที่กลายพันธุ์อย่างมาก (5 จาก 10 ตำแหน่งกรดอะมิโนที่ถูกกลายพันธุ์ในแต่ละตัวแปร epitope) ของเชื้อ HIV-1 gp120 วงมา V3 cytotoxic T epitope เม็ดเลือดขาว (RGPGRAFVTI) ในหนู . สร้าง VELS มีความซับซ้อนของ 10 000 500 และ 12 สมาชิกแต่ละคนที่สร้างเป็นพลาสมิดดีเอ็นเอหรือเป็นจอแสดงผล M13 phage ห้องสมุด combinatorial ตามลำดับและมี RGPGXAXXXX องค์ประกอบหรือโครงสร้าง XGXGXAXVXI ที่ X คือใด ๆ ของ 20 กรดอะมิโนธรรมชาติ ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่าซีรั่มจากหนูวัคซีนกับ VELS เหล่านี้มีความสามารถในการ neutralizing 5 จาก 10 สายพันธุ์ของเชื้อไวรัสจากเงินกองทุนชั้นที่ 2 แผงอ้างอิงของโคลนซอง B ชนิดย่อยรวมทั้งสายพันธุ์เอชไอวี-1 ซึ่งเป็นที่รู้จักกันจะทนต่อการวางตัวเป็นกลางโดยโมโนโคลนอลที่มีศักยภาพหลาย แอนติบอดีอธิบายไว้ก่อนหน้า ข้อมูลความเป็นไปได้เหล่านี้บ่งชี้ของการประยุกต์ใช้ของ immunogens บนพื้นฐานของแนวคิด VEL เป็นวิธีทางเลือกสำหรับการพัฒนาวัคซีนต่อต้านเชื้อโรคโมเลกุลตัวแปร antigenically

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การเปลี่ยนแปลงแอนติเจนมากของไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องของมนุษย์ ( HIV ) นำไปสู่การหลบหนีของภูมิคุ้มกันไวรัส เป็นตัวแทนของความท้าทายที่สำคัญในการออกแบบของวัคซีนที่มีประสิทธิภาพ เราได้พัฒนาแนวคิดสำหรับสร้างจากนวนิยายรวมทั้งแนะนำการกลายพันธุ์ขนาดใหญ่ภายในเป้าหมาย antigenically ตัวแปรจากเชื้อโรคและโรค ก่อนหน้านี้เราพบว่าวิธีการเหล่านี้ทดลองถือขนาดใหญ่ ห้องสมุดของไวรัสกลายพันธุ์สายพันธุ์ termed เป็นห้องสมุดไวรัสตัวแปร ( เวล ) , จูงที่มีศักยภาพกว้างและยาวนานสำหรับเอชไอวี - การตอบสนองจากγ . นอกจากนี้เราแสดงให้เห็นว่าเซลล์ t เหล่านี้รู้จักมากกว่า 50% หนักกลายพันธุ์สายพันธุ์ ( ที่ 5 จาก 10 ตำแหน่งกรดอะมิโนเป็นไวรัสกลายพันธุ์ในแต่ละตัวแปร ) - 120 V3 ห่วงได้มาท T lymphocyte ไวรัส ( rgpgrafvti ) ในหนู ที่สร้างขึ้นมีความซับซ้อนของเวล 10 000 และ 12 500 แต่ละสมาชิก สร้างเป็นพลาสมิดดีเอ็นเอหรือ M13 ฟาแสดงการห้องสมุดตามลำดับ และ rgpgxaxxxx องค์ประกอบโครงสร้าง หรือ xgxgxaxvxi ที่ x ใด ๆ 20 ธรรมชาติกรดอะมิโน . ที่นี่เราพบว่าหนูที่ได้รับ ( เวลเหล่านี้มีความสามารถในการ neutralizing 5 จาก 10 ไวรัสที่แยกได้จากชั้นที่ 2 อ้างอิงแผงของโคลนซองจดหมายกลุ่ม Bรวมทั้งเชื้อเอชไอวีสายพันธุ์ซึ่งเป็นที่รู้จักที่จะทนต่อการวางตัวเป็นกลางโดยโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่มีศักยภาพหลาย , ที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ถึงความเป็นไปได้ของการทดลองโดยใช้แนวคิดดี เป็นทางเลือกสำหรับการพัฒนาวัคซีนต่อต้าน antigenically โมเลกุลตัวเชื้อโรค