Caffeine may exert vascular mechani

Caffeine may exert vascular mechanisms of action through its direct or indirect effect on the VSMC.

5.1. Direct Effects

Caffeine, by acting on the VSMC, generates a minimal initial contraction and then a significant vasodilator effect. There are various mechanisms that explain these effects.

5.1.1. Caffeine and the Ryanodine Channels

The direct action of caffeine on the VSMC occurs initially through the ryanodine channels of the sarcoplasmic reticulum, stimulating the CICR mechanism, which generates an increase in iCa2+ and a slight transitory contraction [22]. This response is independent of the amount of extracellular Ca2+ and the presence of Ca2+ channel blockers [53].

As the intrareticular Ca2+ is used up, the entrance of extracellular Ca2+ to the cell through the slow (L-type) channels and the nonselective cation channel in the cell membrane begins. Caffeine directly activates the nonselective cation channel [30] to increase iCa2+. This increase in iCa2+ prolongs the contraction started by the CICR. It is interesting to note that in the experiments carried out with caffeine in our laboratory [54], in human arteries and animal models, this contraction was not seen, which leads us to believe that it is probably a very slight vasoconstrictor effect (Figure 2).

5.1.2. Caffeine and cAMP

In vitro experiments carried out with caffeine have demonstrated that in spite of an increase in the VSMC iCa2+, a vasodilator effect is seen [55, 56]. Caffeine is a nonselective competitive inhibitor of the phosphodiesterase enzymes [40]. These enzymes have the capacity to degrade the phosphodiesterase bond in some compounds such as cAMP and cyclic guanosine monophosphate (cGMP). One of the main enzymes inhibited by caffeine is - AMP phosphodiesterase [31, 32], whose function is to degrade cAMP, causing its local accumulation. The antiphosphodiesterase activity is concentration dependent, inhibiting the enzyme up to 5% at concentrations of 1× M and up to 80% at concentrations of 1× M [29]. In addition, it is time dependent, generating a greater accumulation of cAMP the longer the incubation time [28].

The accumulation of cAMP generates an increase in the phosphorylation of the kinase enzyme of the myosin light chain (MLC) in the cell’s contractile apparatus (actin-myosin). In this state, the enzyme is less sensitive to Ca2+, and therefore its activity is diminished. As the enzyme is inhibited, the MLC phosphorylation is diminished and the actin-myosin interaction is inhibited. This results in an increase of intracellular Ca2+ concentration without contraction32, which has been described as a loss of “sensitivity” to Ca2+ [28, 57]. As MLC phosphorylation decreases, the activity of MLC-phosphatase and relaxation predominate.

Up until now, the kinase enzyme of the myosin light chain in smooth muscle is the enzyme that activates the MLC through phosphorylation to a specific domain. The agonist stimulation increases the intracellular concentration of Ca2+ in smooth muscle, causing it to bind to calmodulin, which when bound to Ca2+ activates the kinase enzyme in the myosin light chain, thereby activating the form that interacts with actin to cause contraction. However, more recent studies have shown that this mechanism is not the only regulator of the myosin-actin interaction [58].

Rembold et al. [36] observed that upon adding 20 mM of caffeine to precontracted arteries, there was an increase in iCa2+ without a significant increase in tone, which could not be explained solely by the increase in phosphorylation of MLC kinase. They documented that the Ca2+ had a heterogeneous distribution. They concluded that caffeine increases iCa2+ but in a region distant from the contractile apparatus, which therefore did not result in a contraction. It is probable that this effect of caffeine is mediated by cAMP, since cAMP also increases the “non-contractile” Ca2+ [59].

However, the effects of caffeine described cannot be attributed solely to the increase in cAMP. In 1990, Ozaki et al. [56] carried out an observation of precontracted arteries, to which caffeine or forskolin (which also increases cAMP) were added. At similar levels of cAMP in the two preparations, caffeine inhibited contraction of the VSMC to a greater degree than forskolin.

5.1.3. Other Direct Mechanisms

Caffeine also inhibits inositol triphosphate (IP3) compound which stimulates the secretion of Ca2+ from the sarcoplasmic reticulum and is indispensable for contraction. This inhibitory effect of the IP3 pathway by caffeine is antagonized by the addition of ATP [34]. Given that the xanthenes contain an adenine ring identical to that of ATP, it has been postulated that they can interact competitively with the ATP binding site on the IP3 receptor [60]. In addition, caffeine acts directly on the voltage-dependent Ca2+ channels in the plasmatic membrane to inhibit the entrance of Ca2+ [37], an effect which is independent of its antiphosphodiesterase action

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

คาเฟอีนอาจแรงหลอดเลือดกลไกการดำเนินการโดยมีผลทางตรง หรือทางอ้อมในการ VSMC5.1. ผลกระทบโดยตรงคาเฟอีน โดยดำเนินการใน VSMC สร้างตัวเริ่มต้นน้อยที่สุด แล้วผล vasodilator สำคัญ กลไกต่าง ๆ ที่อธิบายผลกระทบเหล่านี้ได้5.1.1 คาเฟอีนและช่อง Ryanodineการกระทำโดยตรงของคาเฟอีนใน VSMC เกิดขึ้นครั้งแรกผ่านช่อง ryanodine ของลัม sarcoplasmic กระตุ้นกลไก CICR ซึ่งสร้างเพิ่มใน iCa2 + และตัวอนิยมเล็กน้อย [22] คำตอบคือขึ้นอยู่กับจำนวนของ extracellular Ca2 + และของ Ca2 + บล็อกเกอร์ช่อง [53]เนื่องจากการ intrareticular Ca2 + จะใช้ค่า ของ extracellular Ca2 + เซลล์ผ่านช่อง (ชนิด L) ช้าและช่อง nonselective cation ในเยื่อเซลล์เริ่มต้น นอกจากนี้คาเฟอีนโดยตรงเรียกใช้ช่อง nonselective cation [30] การเพิ่ม iCa2 + เพิ่มขึ้น iCa2 + ยืดหดตัวที่เริ่มต้น โดยการ CICR เป็นที่น่าสนใจทราบว่า ในการทดลองดำเนินการ ด้วยคาเฟอีน ในห้องปฏิบัติการของเรา [54] ในหลอดเลือดแดงมนุษย์และแบบจำลองสัตว์ หดตัวนี้ถูกไม่เห็น ซึ่งนำเราเชื่อว่า มันจะผล vasoconstrictor เล็กน้อยมาก (รูปที่ 2)5.1.2. คาเฟอีนและค่ายในหลอดทดลองที่ดำเนินการ ด้วยคาเฟอีนได้แสดงว่า แม้ว่าการเพิ่มขึ้นใน iCa2 VSMC การ + ผล vasodilator จะเห็น [55, 56] คาเฟอีนเป็นสารยับยั้งแบบแข่งขัน nonselective ของเอนไซม์ phosphodiesterase [40] เอนไซม์เหล่านี้มีความสามารถในการย่อยสลายพันธะ phosphodiesterase ในสารประกอบบางอย่างเช่นค่าย และวัฏจักร guanosine monophosphate (cGMP) เอนไซม์หลักที่ห้าม โดยคาเฟอีนคือ - AMP phosphodiesterase [31, 32], ฟังก์ชันซึ่งจะย่อยสลายค่าย ก่อให้เกิดการสะสมของท้องถิ่น กิจกรรม antiphosphodiesterase เป็นอิสระ inhibiting เอนไซม์นี้ถึง 5% ที่ความเข้มข้นของ 1 × M ความเข้มข้นถึง 80% ที่ความเข้มข้นของ 1 × M [29] และการ นอกจากนี้ ถึงเวลาขึ้น การสร้างที่มากขึ้นสะสมของค่ายนานเวลาบ่ม [28]สะสมของค่ายสร้างเพิ่มใน phosphorylation ของเอนไซม์ kinase ของไมโอซินแสง (MLC) ในเครื่อง contractile ของเซลล์ (แอกตินไมโอซิน) ในสถานะนี้ เอนไซม์สำคัญน้อยกับ Ca2 + และดังนั้น การลดลงของกิจกรรม เป็นเอนไซม์ถูกห้าม MLC phosphorylation จะลดลง และห้ามโต้ตอบแอกตินไมโอซิน ซึ่งผลในการเพิ่มขึ้นของ intracellular Ca2 + เข้มข้นโดย contraction32 ซึ่งมีการอธิบายเป็นการสูญเสีย "ความไว" ให้ Ca2 + [28, 57] เป็น MLC phosphorylation ลด กิจกรรมของ MLC ฟอสฟาเตสและเป็น predominate–ปัจจุบัน เอนไซม์ kinase ของไมโอซินแสงในกล้ามเนื้อเรียบเป็นเอนไซม์ที่เรียกใช้ MLC ผ่าน phosphorylation โดเมนเฉพาะ กระตุ้นกล้ามเนื้อทำเพิ่มความเข้มข้น intracellular ของ Ca2 + ในกล้ามเนื้อเรียบ ทำให้เกิดการผูกกับ calmodulin ซึ่งเมื่อถูกผูกไว้กับ Ca2 + เรียกใช้เอนไซม์ kinase ในสายไฟไมโอซิน จึงเรียกใช้แบบฟอร์มที่โต้ตอบกับแอกตินทำให้เกิดการหดตัว อย่างไรก็ตาม การศึกษาล่าสุดได้แสดงว่า ระบบนี้ไม่เพียงควบคุมการโต้ตอบของแอกตินไมโอซิน [58]Rembold et al. [36] พบว่า เมื่อเพิ่ม 20 มม.ของคาเฟอีน หลอดเลือดแดง precontracted มีการเพิ่มขึ้นใน iCa2 + โดยไม่มีการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในโทนสี ซึ่งไม่สามารถอธิบายได้แต่เพียงผู้เดียว โดยเพิ่ม phosphorylation ของ MLC kinase พวกเขาจัดว่า Ca2 + มีการกระจายแตกต่างกัน พวกเขาสรุปว่า คาเฟอีนเพิ่ม iCa2 + แต่ในภูมิภาคห่างไกลจากเครื่อง contractile ซึ่งจึงไม่ได้ผลในการหดตัว จึงน่าเป็นว่า นี้ผลของคาเฟอีนเป็น mediated โดยค่าย ตั้งแต่ค่ายเพิ่ม "ไม่ใช่-contractile" Ca2 + [59]อย่างไรก็ตาม ไม่สามารถบันทึกผลของคาเฟอีนอธิบายเพื่อเพิ่มในค่าย โอซากิโซะ et al. [56] ดำเนินการสังเกตดูอาการของหลอดเลือดแดง precontracted คาเฟอีนหรือ forskolin (ซึ่งยัง เพิ่มค่าย) ที่ถูกเพิ่มลงในปี 1990 ในระดับคล้ายของค่ายเตรียมสอง คาเฟอีนห้ามหดตัวของ VSMC ที่ระดับสูงกว่า forskolin5.1.3 อื่น ๆ กลไกโดยตรงนอกจากนี้คาเฟอีนยังยับยั้ง inositol โนซีนไตรฟอสเฟต (IP3) ผสมที่ช่วยกระตุ้นการหลั่งของ Ca2 + จากลัม sarcoplasmic และขาดไม่ได้สำหรับการหดตัว ผลนี้ลิปกลอสไขของทางเดิน IP3 โดยคาเฟอีนเป็น antagonized โดยการเพิ่ม ATP [34] ระบุว่า xanthenes ประกอบด้วยแหวน adenine เหมือนกับ ATP มันมีได้ postulated ว่า พวกเขาสามารถโต้ตอบสามารถแข่งขันได้กับ ATP รวมไซต์บนตัวรับ IP3 [60] คาเฟอีนทำหน้าที่โดยตรงใน Ca2 + ช่องขึ้นอยู่กับแรงดันไฟฟ้าในเมมเบรน plasmatic ยับยั้งของ Ca2 + [37], ลักษณะพิเศษซึ่งไม่ขึ้นอยู่กับการกระทำของ antiphosphodiesterase

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

คาเฟอีนอาจออกแรงหลอดเลือดกลไกของการดำเนินการผ่านผลกระทบโดยตรงหรือโดยอ้อมที่มีต่อ VSMC ได้. 5.1 ผลกระทบโดยตรงคาเฟอีนโดยการกระทำต่อ VSMC สร้างการหดตัวที่น้อยที่สุดเริ่มต้นแล้วผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญ vasodilator มีกลไกต่าง ๆ ที่อธิบายถึงผลกระทบเหล่านี้. 5.1.1 คาเฟอีนและช่อง Ryanodine การกระทำโดยตรงของคาเฟอีนที่เกิดขึ้นในขั้นต้น VSMC ผ่านช่องทาง Ryanodine ของ sarcoplasmic reticulum กระตุ้นกลไก CICR ​​ซึ่งจะสร้างเพิ่มขึ้นใน iCa2 + และการหดตัวชั่วคราวเล็กน้อย [22] การตอบสนองนี้เป็นอิสระจากปริมาณของสาร Ca2 + และการปรากฏตัวของ Ca2 + ช่องอัพ [53]. ในฐานะที่เป็น intrareticular Ca2 + จะใช้ขึ้นทางเข้าของสาร Ca2 + เพื่อเซลล์ผ่านช้า (L-พิมพ์) ช่องและไอออนบวก nonselective ในช่องเยื่อหุ้มเซลล์เริ่มต้น คาเฟอีนโดยตรงป็นช่องไอออนบวก nonselective [30] เพื่อเพิ่ม iCa2 + เพิ่มขึ้นในการนี้ iCa2 + ยืดหดตัวที่ตั้งขึ้นโดย CICR เป็นที่น่าสนใจที่จะทราบว่าในการทดลองดำเนินการที่มีคาเฟอีนในห้องปฏิบัติการของเรา [54] ในหลอดเลือดแดงของมนุษย์และสัตว์หดตัวนี้ไม่ได้เห็นซึ่งทำให้เราเชื่อว่ามันน่าจะเป็นผล vasoconstrictor เล็กน้อยมาก (รูปที่ 2 ). 5.1.2 คาเฟอีนและค่ายในหลอดทดลองการทดลองดำเนินการมีคาเฟอีนได้แสดงให้เห็นว่าแม้การเพิ่มขึ้นใน VSMC iCa2 + ผล vasodilator จะเห็น [55, 56] คาเฟอีนเป็นสารยับยั้งการแข่งขัน nonselective ของเอนไซม์ได้ phosphodiesterase [40] เอนไซม์เหล่านี้มีความสามารถในการย่อยสลายพันธะ phosphodiesterase สารบางอย่างเช่นค่ายและ guanosine วงจรโมโน (cGMP) หนึ่งของเอนไซม์หลักยับยั้งโดยคาเฟอีน - แอมป์ phosphodiesterase [31, 32] ซึ่งมีฟังก์ชั่นคือการลดค่ายที่ก่อให้เกิดการสะสมของท้องถิ่น กิจกรรม antiphosphodiesterase คือความเข้มข้นขึ้นอยู่กับการยับยั้งเอนไซม์ถึง 5% ที่ระดับความเข้มข้น 1 × M และสูงสุดถึง 80% ที่ความเข้มข้น 1 × M [29] นอกจากนี้มันเป็นเวลาที่ขึ้นอยู่กับการสร้างการสะสมมากขึ้นของค่ายอีกต่อไปเวลาบ่ม [28]. การสะสมของค่ายสร้างการเพิ่มขึ้นของ phosphorylation ของเอนไซม์ไคเนสของห่วงโซ่แสง myosin (MLC) ในเครื่องหดตัวของเซลล์ (โปรตีน-myosin) ในรัฐนี้เอนไซม์มีความสำคัญน้อยกว่าในการ Ca2 + และดังนั้นกิจกรรมจะลดน้อยลง ในฐานะที่เป็นเอนไซม์ที่มีฤทธิ์ยับยั้งการ phosphorylation แอลซีจะลดน้อยลงและการมีปฏิสัมพันธ์โปรตีน myosin-จะยับยั้ง ซึ่งจะส่งผลในการเพิ่มขึ้นของเซลล์ Ca2 + ความเข้มข้นโดยไม่ต้อง contraction32 ซึ่งได้รับการอธิบายเป็นความสูญเสียของ "ความไว" เพื่อ Ca2 + [28 57] ในฐานะที่เป็นแอลซีฟอสโฟลดลงการทำงานของแอลซี-phosphatase และผ่อนคลายครอบงำ. จนถึงขณะนี้เอนไซม์ไคเนสของห่วงโซ่แสง myosin ในกล้ามเนื้อเรียบที่เป็นเอนไซม์ที่เปิดใช้งานแอลซีผ่าน phosphorylation กับโดเมนที่เฉพาะเจาะจง กระตุ้นตัวเอกเพิ่มความเข้มข้นภายในเซลล์ของ Ca2 + ในกล้ามเนื้อเรียบทำให้มันผูกกับ calmodulin ซึ่งเมื่อถูกผูกไว้กับ Ca2 + ป็เอนไซม์ไคเนสในห่วงโซ่แสง myosin จึงเปิดใช้งานรูปแบบที่ติดต่อกับโปรตีนที่จะทำให้เกิดการหดตัว อย่างไรก็ตามการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ได้แสดงให้เห็นว่ากลไกนี้ไม่ได้เป็นเพียงหน่วยงานกำกับดูแลของการปฏิสัมพันธ์ myosin-โปรตีน [58]. Rembold et al, [36] ตั้งข้อสังเกตว่าเมื่อเพิ่ม 20 มิลลิของคาเฟอีนจะ precontracted หลอดเลือดแดงมีการเพิ่มขึ้นใน iCa2 + โดยไม่ต้องเพิ่มขึ้นอย่างมากในน้ำเสียงที่ไม่สามารถอธิบายได้ แต่เพียงผู้เดียวโดยการเพิ่มขึ้นของฟอสโฟไคเนสของแอลซี พวกเขาบันทึกไว้ว่า Ca2 + มีการกระจายตัวที่แตกต่างกัน พวกเขาสรุปว่าคาเฟอีนเพิ่ม iCa2 + แต่ในพื้นที่ที่ห่างไกลจากเครื่องหดตัวซึ่งดังนั้นจึงไม่ได้ผลในการหดตัว มันเป็นไปได้ว่าผลกระทบของคาเฟอีนนี้จะไกล่เกลี่ยโดยค่ายเนื่องจากค่ายยังเพิ่ม "ที่ไม่หด" Ca2 + [59]. อย่างไรก็ตามผลกระทบของคาเฟอีนที่อธิบายไม่สามารถนำมาประกอบกับการเพิ่มขึ้น แต่เพียงผู้เดียวในค่าย ในปี 1990 โอซากิ, et al [56] ดำเนินการสังเกตของหลอดเลือดแดง precontracted การที่คาเฟอีนหรือ forskolin (ซึ่งยังเพิ่มค่าย) ถูกเพิ่ม ในระดับที่คล้ายกันของค่ายในสองเตรียมคาเฟอีนสามารถยับยั้งการหดตัวของ VSMC ในระดับที่สูงกว่า forskolin. 5.1.3 กลไกตรงอื่น ๆคาเฟอีนยังยับยั้ง triphosphate ทอ (IP3) สารที่ช่วยกระตุ้นการหลั่งของ Ca2 + จาก sarcoplasmic reticulum และที่ขาดไม่ได้สำหรับการหดตัว นี้ผลยับยั้งของทางเดิน IP3 โดยคาเฟอีน antagonized โดยนอกเหนือจากเอทีพี [34] ระบุว่ามี xanthenes แหวน adenine เหมือนกับว่าเอทีพีจะได้รับการกล่าวอ้างว่าพวกเขาสามารถโต้ตอบที่สามารถแข่งขันกับเว็บไซต์ที่มีผลผูกพันเอทีพีที่รับ IP3 [60] นอกจากนี้ยังมีคาเฟอีนทำหน้าที่โดยตรงในแรงดันไฟฟ้าขึ้นอยู่กับ Ca2 + ช่องทางในเยื่อ plasmatic ในการยับยั้งการเข้ามาของ Ca2 + ค่า [37] ผลกระทบที่เป็นอิสระจากการกระทำของ antiphosphodiesterase