Vortioxetine increased extracellula

Vortioxetine increased extracellular norepinephrine (NE) levels
significantly in the mPFC and vHIP of rats after acute dosing and at
steady-state conditions after 3 days s.c. dosing via osmotic minipumps
(Table 2) (Mork et al., 2012; Pehrson et al., 2013b). Since vortioxetine
does not significantly inhibit NE reuptake (Bang-Andersen et al.,
2011), it is likely that its effects on NE neurotransmission are mediated
through its activity at 5-HT receptors, given the strong reciprocal interactions
between both systems. Furthermore, unlike an SNRI, an acute
dose of vortioxetine did not increase NE in the nucleus accumbens
(NAc) (Muneoka et al., 2009; Pehrson et al., 2013b), and only affected
locus coeruleus (LC) firing at very high i.v. doses (Pehrson et al.,
2013b), unlike the reduction in firing rates produced by acute treatment
with an SSRI. The absence of an effect of vortioxetine on LC firing
may involve 5-HT3 receptor antagonism, since stimulation of 5-HT3
receptors has been found to increase NE release in the LC and thereby
decrease LC neuronal firing via stimulation of alpha2 adrenergic receptors
(Fernandez-Pastor et al., 2013). Hence, vortioxetine's 5-HT3 receptor
antagonism appears to be involved in its enhancing effects on NE
neurotransmission. However, other receptor activities beyond 5-HT3
receptor antagonism might be involved, since the minimal effective
dose of vortioxetine (5 mg/kg, s.c.) promoting NE release is higher
than a dose that fully occupies 5-HT3 receptors and the SERT (i.e., ED80
is 0.016 and 1.5 mg/kg for 5-HT3 receptor and SERT occupancy, respectively,
calculated from ED50 values in Table 2) (Fig. 2). Microdialysis
studies showed that 5-HT1A receptor agonists increase extracellular
NE levels (Suzuki et al., 1995; Suwabe et al., 2000). Since the minimal
effective doses of vortioxetine correspond to those with significant
(≈40%) 5-HT1A receptor occupancy, it may be hypothesized that
5-HT1A receptor agonism contributes to the increased extracellular NE
levels in the mPFC and vHIP. This pharmacological activity may add to
5-HT3 receptor blockade to increase NE levels, since the 5-HT1A receptor
agonist and SERT inhibitor vilazodone failed to increase NE in these brain
regions (Hughes et al., 2005). In conclusion, vortioxetine appears to increase
NE levels in forebrain areas through activity at several 5-HT receptors.
Due to species differences in receptor affinities, NE elevation via
5-HT1A receptor agonism may be greater in humans than in the rat.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Vortioxetine เพิ่มระดับสาร norepinephrine (NE)อย่างมีนัยสำคัญใน mPFC และ vHIP ของหนูหลัง จากที่ยาเฉียบพลัน และในเงื่อนไขเสถียรหลังจาก 3 วันเอสยาผ่านการออสโมติก minipumps(ตาราง 2) (หมอก et al. 2012 Pehrson et al. 2013b) ตั้งแต่ vortioxetineอย่างมีนัยสำคัญยับยั้งเดียวเลือกเก็บโปรตีน (บางแอนเดอร์เซ็น et al.,2011), มีแนวโน้มว่า มีการไกล่เกลี่ยผล neurotransmission เดียวผ่านกิจกรรมของที่ตัวรับ 5-HT ได้รับการโต้ตอบซึ่งกันและกันแข็งแรงระหว่างทั้งสองระบบ นอกจากนี้ ซึ่งแตกต่างจากการ SNRI เป็นเฉียบพลันไม่เพิ่มปริมาณของ vortioxetine NE ใน accumbens นิวเคลียส(NAc) (Muneoka et al. 2009 Pehrson et al. 2013b), และได้รับผลกระทบเท่านั้นที coeruleus (LC) ยิงในปริมาณสูงมาก i.v. (Pehrson et al.,2013b), ซึ่งแตกต่างจากการลดในยิงราคาผลิต โดยเฉียบพลันรักษากับ SSRI ตัว การขาดผลของ vortioxetine สำหรับยิง LCอาจเกี่ยวข้องกับ antagonism รับ 5 HT3 ตั้งแต่กระตุ้น 5 HT3พบตัวรับเพิ่มรุ่นเดียว ใน LC และจึงลดเส้นประสาทยิงผ่านกระตุ้น alpha2 พัฒนาในหลอดทดลองรับ LC(เฟอร์นานเดซบาทหลวง et al. 2013) ดังนั้น ตัวรับ 5-HT3 ของ vortioxetineantagonism ปรากฏใน NE ผลเพิ่มneurotransmission อย่างไรก็ตาม กิจกรรมอื่น ๆ รับเกิน 5 HT3รีเซพเตอร์ antagonism อาจมีส่วนร่วม ตั้งแต่มีประสิทธิภาพน้อยที่สุดปริมาณของ vortioxetine (5 มิลลิกรัม/กิโลกรัม เอส) ส่งเสริมรุ่นเดียวคือสูงกว่ากว่ายาที่ครบครองรับ 5 HT3 และ SERT (เช่น ED80เป็น 0.016 และ 1.5 มิลลิกรัม/กิโลกรัมสำหรับตัวรับ 5-HT3 และพัก SERT ตามลำดับคำนวณจากค่า ED50 ในตารางที่ 2) (2 รูป) Microdialysisการศึกษาแสดงให้เห็นว่า agonists รับ 5 HT1A เพิ่มสารระดับเดียว (ซูซูกิ et al. 1995 คุเรน et al. 2000) ตั้งแต่น้อยที่สุดปริมาณที่มีประสิทธิภาพของ vortioxetine ตรงกับผู้ที่มีความสำคัญ(≈40%) พักรับ 5 HT1A อาจตั้งสมมติฐานที่Agonism รับ 5 HT1A สนับสนุน NE สารเพิ่มขึ้นระดับ mPFC และ vHIP กิจกรรมทางเภสัชวิทยานี้อาจเพิ่มการปิดรับ 5 HT3 ล้อมเพิ่มระดับเดียว ตั้งแต่รับ 5 HT1Aเอกและ SERT ยับยั้ง vilazodone ล้มเหลวในการเพิ่ม NE ในสมองเหล่านี้ภูมิภาค (ฮิวจ์ส et al. 2005) ในบทสรุป vortioxetine ปรากฏขึ้นเพื่อ เพิ่มระดับเดียวในพื้นที่ forebrain ผ่านตัวรับ 5-HT หลายกิจกรรมเนื่องจากสายพันธุ์ต่างรับ affinities ระดับความสูงเดียวผ่าน5 HT1A รับ agonism อาจมากขึ้นในมนุษย์กว่าในหนู

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

Vortioxetine เพิ่มขึ้น extracellular norepinephrine (NE) ระดับ
อย่างมีนัยสำคัญใน mPFC และ vHIP ของหนูหลังจากที่ยาเฉียบพลันและใน
สภาพคงที่หลังจากนั้น 3 วัน SC ยาผ่าน minipumps ออสโมติก
(ตารางที่ 2) (มอร์ค et al, 2012;.. Pehrson, et al, 2013b) ตั้งแต่ vortioxetine
ไม่ได้อย่างมีนัยสำคัญยับยั้ง NE reuptake (บาง Andersen et al.,
2011) ก็มีแนวโน้มว่าผลกระทบต่อ NE neurotransmission เป็นผู้ไกล่เกลี่ย
ผ่านกิจกรรมที่รับ 5-HT ได้รับการมีปฏิสัมพันธ์ซึ่งกันและกันที่แข็งแกร่ง
ระหว่างทั้งสองระบบ นอกจากนี้ไม่เหมือน SNRI, เฉียบพลัน
ปริมาณของ vortioxetine ไม่ได้เพิ่มขึ้น NE ในนิวเคลียส accumbens
(NAC) (Muneoka et al, 2009;.. Pehrson, et al, 2013b) และได้รับผลกระทบเพียง
สถานที coeruleus (LC) ยิงที่สูงมาก IV ปริมาณ (Pehrson et al.,
2013b) ซึ่งแตกต่างจากการลดลงของอัตราการยิงที่ผลิตโดยการรักษาเฉียบพลัน
กับ SSRI กรณีที่ไม่มีผลของการ vortioxetine ใน LC ยิง
อาจเกี่ยวข้องกับ 5-HT3 รับการเป็นปรปักษ์กันเนื่องจากการกระตุ้นของ 5-HT3
ผู้รับได้รับพบว่าเพิ่มขึ้นในการปล่อย NE LC และจึง
ลดลงเส้นประสาท LC ยิงผ่านการกระตุ้นของ adrenergic ผู้รับ alpha2
(Fernandez- บาทหลวง et al., 2013) ดังนั้น vortioxetine 5-HT3 รับ
การเป็นปรปักษ์กันดูเหมือนจะมีส่วนร่วมในการเสริมสร้างผลกระทบที่มีต่อ NE
neurotransmission อย่างไรก็ตามกิจกรรมรับอื่น ๆ นอกเหนือจาก 5-HT3
รับการเป็นปรปักษ์กันอาจจะมีส่วนร่วมตั้งแต่ที่มีประสิทธิภาพน้อยที่สุด
ปริมาณของ vortioxetine (5 mg / kg SC) การส่งเสริมการปล่อย NE เป็นราคาที่สูง
กว่าปริมาณที่เต็มที่ครอง 5-HT3 ผู้รับและ SERT ที่ (เช่น , ED80
เป็น 0.016 และ 1.5 มก. / กก. เป็นเวลา 5-HT3 รับและ SERT การเข้าพักตามลำดับ
โดยคำนวณจากค่า ED50 ในตารางที่ 2) (รูป. 2) Microdialysis
การศึกษาแสดงให้เห็นว่า 5 HT1A รับ agonists เพิ่ม extracellular
ระดับภาคตะวันออกเฉียงเหนือ (ซูซูกิ, et al, 1995;.. Suwabe, et al, 2000) ตั้งแต่น้อยที่สุด
ในปริมาณที่มีประสิทธิภาพของ vortioxetine สอดคล้องกับผู้ที่มีอย่างมีนัยสำคัญ
(≈40%) อัตราการเข้าพักรับ 5-HT1A ก็อาจจะตั้งสมมติฐานว่า
5 HT1A รับ agonism ก่อให้เกิดการเพิ่มขึ้น NE extracellular
ระดับใน mPFC และ vHIP กิจกรรมทางเภสัชวิทยานี้อาจเพิ่ม
5-HT3 รับการปิดล้อมเพื่อเพิ่มระดับ NE ตั้งแต่ 5 HT1A รับ
ตัวเอกและ SERT ยับยั้ง vilazodone ล้มเหลวที่จะเพิ่มขึ้นในสมอง NE เหล่า
ภูมิภาค (ฮิวจ์ et al., 2005) ในการสรุป vortioxetine ดูเหมือนจะเพิ่มขึ้น
ในระดับภาคตะวันออกเฉียงเหนือในพื้นที่ forebrain ผ่านกิจกรรมหลายตัวรับ 5-HT.
เนื่องจากความแตกต่างในสายพันธุ์ชอบพอรับทิศตะวันออกเฉียงเหนือระดับความสูงผ่าน
5 HT1A รับ agonism อาจจะมากขึ้นในมนุษย์กว่าในหนู

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

vortioxetine เพิ่มขึ้นและ norepinephrine ( NE ) ระดับอย่างมีนัยสำคัญในหนูและ mpfc vhip หลังจากเฉียบพลันยาและภายใต้เงื่อนไขหลังจาก 3 วัน โดยจ่ายผ่าน minipumps ซี.( ตารางที่ 2 ) ( ปฏิบัติงาน et al . , 2012 ; เพร์สัน et al . , 2013b ) ตั้งแต่ vortioxetineความไม่ยับยั้ง reuptake NE ( บางแอนเดอร์เซน et al . ,2011 ) ก็มีแนวโน้มว่าผลกระทบต่อเน่นิวโรทราน ิสชั่นเป็นคนกลางผ่าน กิจกรรม ที่อาจก่อให้แข็งแรงแบบปฏิสัมพันธ์ระหว่างทั้งสองระบบ นอกจากนี้แตกต่างจาก snri , แหลมขนาดของ vortioxetine ไม่ได้เพิ่มขึ้นในนิวเคลียส ในสมองนี่( แนค ) ( muneoka et al . , 2009 ; เพร์สัน et al . , 2013b ) และได้รับผลกระทบเพียงความเชื่อ coeruleus ( LC ) เผาที่อุณหภูมิสูงมาก ปริมาณเกลือ ( เพร์สัน et al . ,2013b ) ซึ่งแตกต่างจากการลดอัตราการยิงที่ผลิตโดยเฉียบพลันกับสั่งยาฟูลล็อกซ์ . ไม่มีผลในการ vortioxetine LCอาจเกี่ยวข้องกับ 5-ht3 ตัวรับการกระตุ้น 5-ht3 กันตั้งแต่ผู้รับได้รับการพบเพื่อเพิ่มความเร็วใน LC และจึงปล่อยลดการกระตุ้นของ LC ยิงผ่าน alpha2 adrenergic receptors( Fernandez บาทหลวง et al . , 2013 ) ดังนั้น vortioxetine 5-ht3 ของตัวรับการต่อสู้ดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับการเพิ่มผลกระทบต่อเนนิวโรทราน ิสชั่น . อย่างไรก็ตาม กิจกรรมอื่น ๆนอกเหนือจาก 5-ht3 ตัวรับรับกันอาจเกี่ยวข้อง ตั้งแต่น้อยที่สุดที่มีประสิทธิภาพขนาดของ vortioxetine ( 5 มก. / กก. ซีเน่ เป็นรุ่นสูงกว่า ) ส่งเสริมกว่าปริมาณที่ใช้ตัวรับ 5-ht3 อย่างเต็มที่และ ed80 เซ็ท ( เช่นคือ 0.016 และ 1.5 มิลลิกรัม / กิโลกรัม สำหรับตัวรับและ 5-ht3 เข้าพัก SERT )คำนวณจากค่า ed50 ในตารางที่ 2 ) ( รูปที่ 2 ) microdialysisการศึกษาพบว่า 5-ht1a ตัวรับและตัวเพิ่มนี่ระดับ ( ซูซูกิ et al . , 1995 ; วาเบะ et al . , 2000 ) ตั้งแต่น้อยยาที่มีประสิทธิภาพของ vortioxetine สอดคล้องกับผู้ที่มีอย่างมีนัยสำคัญ( ≈ 40% ) 5-ht1a ตัวรับครอบครอง มันอาจจะตั้งสมมติฐานว่า5-ht1a ตัวรับ agonism มีส่วนช่วยเพิ่ม Extracellular เน่ในระดับ mpfc และ vhip . กิจกรรมเภสัชวิทยานี้อาจเพิ่ม5-ht3 การปิดล้อมเพื่อเพิ่มระดับความเร็ว ตั้งแต่ 5-ht1a รีเซพเตอร์เวลาเซ็ทและยับยั้ง vilazodone ล้มเหลวที่จะเพิ่มไม่เหล่านี้สมองภูมิภาค ( ฮิวจ์ et al . , 2005 ) สรุป vortioxetine จะปรากฏขึ้นเพื่อเพิ่มเน่ ในระดับพื้นที่ โดยใช้กิจกรรมที่สมองส่วนหน้าตัวรับซีโรโตนินหลายเนื่องจากความแตกต่างในตัวรับชนิด affinities ๆความสูงผ่าน5-ht1a ตัวรับ agonism อาจจะมากกว่ามนุษย์มากกว่าหนู