Despite the extensive research effo

Despite the extensive research efforts, malaria continues to exert
the tremendous burden on the health and economies of developing
countries. It is estimated that 40% population of the world is
exposed to the malaria, killing more than 2 million people every
year.1 Malaria caused by Plasmodium falciparum is the most fatal
and accounts for 95% mortality.2 Since the discovery of natural
product quinine, structural modifications of its quinoline pharmacophore
led to the development of most effective antimalarial
agents namely chloroquine (CQ, 1), amodiaquine (AQ, 2), and mefloquine
(3) (Fig. 1).3,4 The wide-spread resistance to 4-aminoquinolines
and antifolates has seriously limited the therapeutic options.
Therefore, there is urgency to develop new affordable, safe, and
efficacious antimalarilas.5 Although the resistance to CQ and related
4-aminoquinoline antimalarial drugs has emerged; designing
new antimalarial based on the quinoline pharmacophore has distinct
advantages due to unique pharmacological effect of 4-aminoquinoline
drugs.6
During the erythrocyte stage, malaria parasite invade the red
blood cell of human host, digest and degrade a huge amount of
hemoglobin as a source of amino acids, consequently releasing toxic
heme as a by product.7 Heme detoxification crucial for parasite survival
is a unique non-enzymatic efficient process characterized by
conversion of free heme into non-toxic crystalline pigment hemozoin.8
CQ and other related drugs block the heme detoxification
process, thus substantial build up of heme lead to the parasite
death.9 Despite the persistent heavy drug pressure of CQ for several
decades, the delayed emergence of resistance to CQ is considered
due to the complexity of digestive vacuole environment and the
immutable nature of heme target. Multiple point mutations in
P. falciparum chloroquine resistance transporter protein (pfcrt) conferred
resistance to CQ characterized by the substantially reduced
accumulation of CQ level in food vacuole. Interaction of CQ with pfcrt
induces resistance very slowly to P. falciparum owing to the complexity
in amino acid substitutions in pfcrt.10
0960-894X/$ - see front matter 2010 Published by Elsevier Ltd.
doi:10.1016/j.bmcl.2010.09.107
⇑ Corresponding author. Tel.: [phone]x4332; fax: [phone].
E-mail addresses: [e-mail], [e-mail]
(P.M.S. Chauhan).
N
HN

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

แม้ความพยายามวิจัย มาลาเรียยังคงโหมภาระอันยิ่งใหญ่ในด้านสุขภาพและเศรษฐกิจของการพัฒนาประเทศนั้น คาดว่าประชากร 40% ของโลกสัมผัสกับโรคมาลาเรีย ฆ่าคนมากกว่า 2 ล้านคนทุกyear.1 เกิดจาก falciparum พลาสโมเดียมมาลาเรียร้ายแรงมากที่สุดบัญชี mortality.2 95% ตั้งแต่การค้นพบของธรรมชาติผลิตภัณฑ์ควินิน ปรับเปลี่ยนโครงสร้างของ quinoline pharmacophoreนำไปสู่การพัฒนาป้องกันมาเลเรียมีประสิทธิภาพสูงสุดตัวแทนคือได้รับ (CQ, 1), amodiaquine (AQ, 2), และ mefloquine(3) (.3,4 รูปที่ 1) ความต้านทานกว้างการ 4-aminoquinolinesและ antifolates มีจำกัดตัวเลือกการรักษาอย่างจริงจังดังนั้น มีความเร่งด่วนเพื่อพัฒนาใหม่ราคาไม่แพง ปลอดภัย และปกป้องผิวจาก antimalarilas.5 แม้ว่าความต้านทานการ CQ และที่เกี่ยวข้อง4 aminoquinoline ยาป้องกันมาเลเรียได้เกิด การออกแบบลดอาการใหม่อิง quinoline pharmacophore มีแตกต่างกันข้อดีเนื่องจากมีผลทางเภสัชวิทยาไม่ซ้ำกันของ 4-aminoquinolinedrugs.6ในระหว่างระยะของเม็ดเลือดแดง มาลาเรียบุกสีแดงเลือดของมนุษย์โฮสต์ ย่อย และลดลงเป็นจำนวนมหาศาลเฮโมโกลบินเป็นแหล่งของกรดอะมิโน จึง ปล่อยพิษheme เป็นการ โดย product.7 Heme ล้างพิษสำคัญเพื่อความอยู่รอดของปรสิตเป็นกระบวนการประหยัดไม่ใช่เอนไซม์เฉพาะลักษณะแปลงของ heme ฟรีเป็นเม็ดผลึกพิษ hemozoin.8บล็อกการล้างพิษของ heme CQ และยาอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกระบวนการ ดังนั้นจึงพบที่สร้างขึ้นของ heme สู่ปรสิตdeath.9 แม้ มีความดันยาหนักถาวรของ CQ หลายทศวรรษที่ผ่านมา เกิดล่าช้าของการ CQ เป็นความซับซ้อนของสภาพแวดล้อมที่แวคิวโอลทางเดินอาหารและไม่อาจเปลี่ยนแปลงธรรมชาติของ heme เป้าหมาย หลายจุดพันธุ์ในโปรดเกล้าฯ P. falciparum ได้รับต้านทานโปรตีนขนส่ง (pfcrt)การโดยการลดซีสะสมของระดับ CQ ในแวคิวโอลอาหาร ปฏิสัมพันธ์ของ CQ กับ pfcrtก่อให้เกิดความต้านทานช้าการ P. falciparum เนื่องจากความซับซ้อนในแทนกรดอะมิโนใน pfcrt.100960-894 x / $ - ดูหน้าเรื่อง 2010 เผยแพร่ โดย Elsevier จำกัดdoi:10.1016/j.bmcl.2010.09.107ผู้ได่⇑ โทรศัพท์: + 91 522 221 2411 x 4332 โทรสาร: + 91 522 262 3405ที่อยู่อีเมล์: [e-mail], [e-mail](P.M.S. Chauhan)NHN

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

แม้จะมีความพยายามในการวิจัยมาลาเรียยังคงออกแรง
ภาระอย่างมากต่อสุขภาพและเศรษฐกิจของการพัฒนา
ประเทศ มันเป็นที่คาดว่าประชากร 40% ของโลกกำลัง
เผชิญกับโรคมาลาเรียฆ่ามากกว่า 2 ล้านคนทุก
year.1 มาลาเรียเกิดจากเชื้อเป็นอันตรายถึงชีวิตได้มากที่สุด
และบัญชีสำหรับ 95% mortality.2 ตั้งแต่การค้นพบของธรรมชาติ
ควินินสินค้า การปรับเปลี่ยนโครงสร้างของ pharmacophore quinoline มัน
จะนำไปสู่การพัฒนาของมาลาเรียมีประสิทธิภาพมากที่สุด
ตัวแทนคือมาลาเรีย (CQ 1) amodiaquine (AQ, 2) และ mefloquine
(3) (รูปที่ 1). .3,4 ความต้านทานการแพร่กระจายกว้าง 4 aminoquinolines
และ antifolates มี จำกัด อย่างจริงจังตัวเลือกการรักษา.
ดังนั้นจึงมีความจำเป็นเร่งด่วนในการพัฒนาที่เหมาะสมปลอดภัยและใหม่
ที่มีประสิทธิภาพ antimalarilas.5 แม้ว่าความต้านทานต่อ CQ และที่เกี่ยวข้อง
4 aminoquinoline ยาต้านมาลาเรียได้เกิด; ออกแบบ
มาลาเรียใหม่บนพื้นฐานของ pharmacophore quinoline ที่แตกต่างกันมี
ข้อดีเนื่องจากผลทางเภสัชวิทยาที่ไม่ซ้ำกันของ 4 aminoquinoline
drugs.6
ในระหว่างขั้นตอนเม็ดเลือดแดงมาลาเรียปรสิตบุกสีแดง
เลือดเซลล์ของโฮสต์ของมนุษย์แยกแยะและลดลงเป็นจำนวนมากของ
ฮีโมโกลเป็นแหล่งที่มา กรดอะมิโนจึงปล่อยพิษ
heme เป็นโดย product.7 heme ล้างสารพิษที่สำคัญเพื่อความอยู่รอดปรสิต
เป็นกระบวนการที่มีประสิทธิภาพที่ไม่ซ้ำกันที่ไม่ใช่เอนไซม์ที่โดดเด่นด้วย
การแปลงของ heme ฟรีเข้าปลอดสารพิษผลึกเม็ดสี hemozoin.8
CQ และยาเสพติดอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องปิดกั้น ล้างพิษ heme
กระบวนการอย่างมีนัยสำคัญดังนั้นการสร้างขึ้นของ heme นำไปปรสิต
death.9 แม้จะมีความดันยาเสพติดถาวรหนักของ CQ เป็นเวลาหลาย
ทศวรรษที่ผ่านมาเกิดความล่าช้าของความต้านทานต่อ CQ คือการพิจารณา
เนื่องจากความซับซ้อนของสภาพแวดล้อม vacuole ทางเดินอาหารและที่
ธรรมชาติไม่เปลี่ยนรูป เป้าหมายของ heme การกลายพันธุ์ในหลายจุด
พี โปรตีน transporter ต้านทานมาลาเรีย falciparum (pfcrt) พระราชทาน
ความต้านทานต่อ CQ ลักษณะการลดลงอย่างมาก
การสะสมของระดับ CQ ใน vacuole อาหาร ปฏิสัมพันธ์ของ CQ กับ pfcrt
ก่อให้เกิดการต้านทานช้ามากที่จะ P. falciparum เนื่องจากความซับซ้อน
ในการแทนกรดอะมิโนใน pfcrt.10
0960-894X / $ - เห็นหน้าเรื่อง 2010 เผยแพร่โดยเอลส์ จำกัด
ดอย: 10.1016 / j.bmcl.2010.09 107
⇑ผู้เขียนที่สอดคล้องกัน Tel .: [phone]x4332; โทรสาร: [phone].
ที่อยู่ E-mail: [e-mail], [e-mail]
(PMS ชัวฮาน).
N
HN

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

แม้จะมีความพยายามที่ครอบคลุมการวิจัยมาลาเรียยังคงออกแรงภาระอย่างมากต่อสุขภาพ และการพัฒนาเศรษฐกิจของประเทศ มันคือประมาณว่า 40% ของประชากรของโลก คือสัมผัสกับเชื้อมาลาเรียฆ่ามากกว่า 2 ล้านคนทุกปี โรคมาลาเรียเกิดจากเชื้อพลาสโมเดียม 1 เป็นร้ายแรงที่สุดและบัญชีสำหรับร้อยละ 95 ปี ตั้งแต่การค้นพบธรรมชาติควินิน ผลิตภัณฑ์ การดัดแปลงโครงสร้างของควิโนลีนฟาร์มาโคฟอร์นำไปสู่การพัฒนา และมีประสิทธิภาพสูงสุดตัวแทนคือครุฑ ( CQ , 1 ) , นูนในการแก้ปัญหา ( , 2 ) และเมโฟลควิน( 3 ) ( รูปที่ 1 ) 4 แผ่กว้างเพื่อ 4-aminoquinolines ความต้านทานติโฟเลตได้จริงๆและจำกัดตัวเลือกการรักษาดังนั้น มีความเร่งด่วนในการพัฒนาใหม่ ราคาไม่แพง ปลอดภัย และผู้ antimalarilas 5 แม้ว่าต่อต้าน CQ และเกี่ยวข้อง4-aminoquinoline มาลาเรียได้เกิดขึ้น ; การออกแบบใหม่และอยู่บนพื้นฐานของควิโนลีนฟาร์มาโคฟอร์ได้ชัดเจนข้อได้เปรียบเนื่องจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่เป็นเอกลักษณ์ของ 4-aminoquinolineยา 6 .ในเม็ดเลือดแดงระยะ ไข้มาลาเรียบุกสีแดงเลือดเซลล์ของโฮสต์ของมนุษย์ และย่อยสลายเป็นจำนวนมหาศาลฮีโมโกลบินเป็นแหล่งของกรดอะมิโนจึงปล่อยพิษนี่เป็นผลิตภัณฑ์ ดีท็อก 7 นี่สำคัญสำหรับการอยู่รอดปรสิตเป็นเอนไซม์ที่มีประสิทธิภาพกระบวนการลักษณะเป็นเอกลักษณ์ไม่การเปลี่ยนแปลงของฮีมฟรีในผลึกสีปลอดสารพิษ hemozoin 8 แบบCQ และยาอื่น ๆที่เกี่ยวข้องบล็อกท่านล้างพิษกระบวนการจึงสำคัญที่สร้างขึ้นของฮีม นำปรสิตตาย 9 แม้จะดื้อหนักยาความดันของ CQ สำหรับหลายทศวรรษที่ผ่านมา , การล่าช้าของความต้านทานที่ CQ ถือว่าเนื่องจากความซับซ้อนของระบบการย่อยอาหารและแวคิวโอลธรรมชาติไม่เปลี่ยนแปลงเป้าหมายมากกว่า การกลายพันธุ์ในหลายจุดหน้าครุฑโปรตีนขนส่งกลุ่มต้านทาน ( pfcrt ) )ความต้านทาน CQ ลักษณะโดยการลดลงอย่างมากการสะสมของระดับ CQ ในแวคิวโอลอาหาร ปฏิสัมพันธ์ของ CQ กับ pfcrtinduces ต้านทานช้ามาก ไปที่หน้าใหม่ เนื่องจากความซับซ้อนกรดอะมิโนใน pfcrt.10 แทนใน0960-894x / $ - เห็นหน้า จัดพิมพ์โดย Elsevier เรื่อง 2010 จำกัดดอย : 10.1016/j.bmcl.2010.09.107⇑ที่สอดคล้องกันของผู้เขียน โทรศัพท์ : + 91 522 221 2411x4332 ; โทรสาร : + 91 522 262 จาก .ที่อยู่ : [e-mail] [e-mail] ,( p.m.s. Chauhan )nHN