Hotspot delineation on protein surf

Hotspot delineation on protein surfaces represents a fundamental step for targeting protein–protein interfaces. Disruptors of protein–protein interactions can be designed provided that the sterical features of binding pockets, including the transient ones, can be defined. Molecular Dynamics, MD, simulations have been used as a reliable framework for identifying transient pocket openings on the protein surface. Accessible surface area and intramolecular H-bond involvement of protein backbone amides are proposed as descriptors for characterizing binding pocket occurrence and evolution along MD trajectories. TEMPOL induced paramagnetic perturbations on 1H–15N HSQC signals of protein backbone amides have been analyzed as a fragment-based search for surface hotspots, in order to validate MD predicted pockets. This procedure has been applied to CXCL12, a small chemokine responsible for tumor progression and proliferation. From combined analysis of MD data and paramagnetic profiles, two CXCL12 sites suitable for the binding of small molecules were identified. One of these sites is the already well characterized CXCL12 region involved in the binding to CXCR4 receptor. The other one is a transient pocket predicted by Molecular Dynamics simulations, which could not be observed from static analysis of CXCL12 PDB structures. The present results indicate how TEMPOL, instrumental in identifying this transient pocket, can be a powerful tool to delineate minor conformations which can be highly relevant in dynamic discovery of antitumoral drugs.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Delineation จุดบนพื้นผิวโปรตีนแสดงถึงขั้นตอนพื้นฐานเป้าหมายอินเทอร์เฟซ protein–protein สามารถออกแบบ disruptors ของ protein–protein โต้ตอบโดยที่สามารถกำหนดคุณสมบัติ sterical ของผูกกระเป๋า รวมถึงคนชั่วคราว Dynamics โมเลกุล MD จำลองได้ถูกใช้เป็นกรอบงานที่เชื่อถือได้สำหรับระบุเปิดกระเป๋าชั่วคราวบนพื้นผิวของโปรตีน พื้นที่สามารถเข้าถึงได้และมีส่วนร่วมพันธะ H intramolecular ของโปรตีน amides แกนหลักจะนำเสนอเป็นตัวบอกสำหรับกำหนดลักษณะผูกกระเป๋าเหตุการณ์และวิวัฒนาการตาม MD trajectories TEMPOL เกิด perturbations paramagnetic ในสัญญาณ HSQC 1H–15N ของแกนหลักของโปรตีน amides มีการวิเคราะห์เป็นการค้นหาตามส่วนสำหรับฮอตสปอพื้นผิว การตรวจสอบ MD คาดว่า เงินในกระเป๋า ขั้นตอนนี้ได้ถูกใช้เพื่อ CXCL12, chemokine เล็กชอบเนื้องอกความก้าวหน้าและแพร่หลาย จากการวิเคราะห์ข้อมูล MD และโพรไฟล์ paramagnetic รวม 2 CXCL12 ไซต์เหมาะสมสำหรับการรวมของโมเลกุลขนาดเล็กที่ระบุ เว็บไซต์เหล่านี้อย่างใดอย่างหนึ่งเป็น characterized แล้ว CXCL12 พื้นที่เกี่ยวข้องกับการผูกกับตัวรับ CXCR4 อีกหนึ่งกระเป๋าชั่วคราวทำนาย โดยจำลองโมเลกุล Dynamics ซึ่งสามารถสังเกตได้จากการวิเคราะห์โครงสร้าง CXCL12 PDB คงไม่ ได้ ผลลัพธ์มีระบุว่า TEMPOL เครื่องมือในการระบุนี้กระเป๋าแบบฉับพลัน ได้เครื่องมือที่มีประสิทธิภาพจะไป conformations รองที่สามารถสูงเกี่ยวข้องกับการค้นพบยาเสพติด antitumoral แบบไดนามิก

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การวาดภาพสปอตบนพื้นผิวโปรตีนเป็นขั้นตอนพื้นฐานสำหรับการกำหนดเป้​​าหมายการเชื่อมต่อโปรตีน รบกวนการทำงานของปฏิกริยาระหว่างโปรตีนสามารถได้รับการออกแบบให้มีคุณสมบัติ sterical ของกระเป๋าที่มีผลผูกพันรวมทั้งคนชั่วคราวสามารถกำหนด โมเลกุล Dynamics, MD, การจำลองได้รับการใช้เป็นกรอบการทำงานที่เชื่อถือได้สำหรับการระบุช่องกระเป๋าชั่วคราวบนพื้นผิวโปรตีน พื้นที่ผิวที่สามารถเข้าถึงและมีส่วนร่วม H-พันธบัตร intramolecular ของโปรตีนเอไมด์กระดูกสันหลังจะถูกเสนอให้เป็นตัวบอกการพัฒนาการเกิดกระเป๋าที่มีผลผูกพันและวิวัฒนาการไปตามวิถี MD TEMPOL เกิดเยี่ยงอย่าง paramagnetic สัญญาณ HSQC 1H-15N ของเอไมด์โปรตีนกระดูกสันหลังได้รับการวิเคราะห์เช่นการค้นหาส่วนที่ใช้สำหรับฮอตสปอตพื้นผิวเพื่อที่จะตรวจสอบ MD ที่คาดการณ์ไว้ในกระเป๋า ขั้นตอนนี้จะถูกนำไปใช้ CXCL12, chemokine ขนาดเล็กที่รับผิดชอบในการพัฒนาและการขยายเนื้องอก จากการวิเคราะห์ข้อมูลรวมของ MD และโปรไฟล์ paramagnetic, สองเว็บไซต์ CXCL12 เหมาะสำหรับการมีผลผูกพันของโมเลกุลขนาดเล็กที่ถูกระบุ หนึ่งในเว็บไซต์เหล่านี้เป็นภูมิภาคท​​ี่มีอยู่แล้ว CXCL12 ลักษณะดีมีส่วนร่วมในการผูกกับ CXCR4 รับ อีกคนหนึ่งเป็นชั่วคราวตามคำทำนายของโมเลกุล Dynamics จำลองซึ่งไม่สามารถสังเกตได้จากการวิเคราะห์แบบคงที่ของโครงสร้าง CXCL12 PDB กระเป๋า ผลในปัจจุบันระบุว่า TEMPOL, เครื่องมือในการระบุกระเป๋าชั่วคราวนี้สามารถเป็นเครื่องมือที่มีประสิทธิภาพในการวาดภาพ conformations เล็กน้อยซึ่งสามารถมีความเกี่ยวข้องสูงในการค้นพบยาเสพติดแบบไดนามิกของ antitumoral

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ฮอตสปอตการบนพื้นผิวโปรตีนเป็นโปรตีนและโปรตีนเป้าหมายขั้นตอนพื้นฐานสำหรับการเชื่อมต่อ . disruptors โปรตีนโปรตีนปฏิสัมพันธ์ซึ่งสามารถออกแบบให้มี sterical กระเป๋าผูก รวมทั้งอยู่ชั่วคราว สามารถกำหนด พลศาสตร์โมเลกุล , MD ,จำลองได้ถูกใช้เป็นกรอบสำหรับการเปิดกระเป๋าได้ชั่วคราวบนพื้นผิวของโปรตีน พื้นที่ที่สามารถเข้าถึงและมีส่วนร่วม h-bond intramolecular เอไมด์กระดูกสันหลังของโปรตีนในการเสนอเพื่อการพัฒนาและวิวัฒนาการตาม MD กระเป๋าเกิดวิถี .tempol ชักนำพาราแมกเนติกได้ใน 1 – 15 hsqc สัญญาณของสารโปรตีนมีจำนวนกระดูกสันหลังส่วนค้นหาจุดพื้นผิวที่ใช้ในการตรวจสอบ MD คาดการณ์ไว้ในกระเป๋า กระบวนการนี้ได้ถูกนำมาใช้เพื่อ cxcl12 ขนาดเล็ก เคโมไคน์รับผิดชอบความก้าวหน้าเนื้องอกและการแพร่เชื้อ จากการวิเคราะห์รวมข้อมูลและโปรไฟล์พาราแมกเนติก MD ,สองเว็บไซต์ cxcl12 เหมาะสำหรับการจับของโมเลกุลขนาดเล็กมีการระบุ . หนึ่งในเว็บไซต์เหล่านี้เป็นลักษณะ cxcl12 ภูมิภาคได้มีส่วนร่วมในการจับกับ cxcr4 รีเซพเตอร์ อีกหนึ่งคือมีกระเป๋าที่คาดการณ์โดยการจำลองพลศาสตร์เชิงโมเลกุล ซึ่งสามารถสังเกตได้จากการวิเคราะห์แบบคงที่ของโครงสร้าง PDB cxcl12 . ผล tempol บ่งชี้ว่า ,เครื่องมือในการระบุกระเป๋าชั่วคราวนี้สามารถเป็นเครื่องมือที่มีประสิทธิภาพในการอธิบายโครงสร้างย่อยซึ่งสามารถที่เกี่ยวข้องอย่างมากในการค้นพบแบบไดนามิกของ antitumoral ยา