- ข้อความ
- ประวัติศาสตร์
1. IntroductionSeasonal influenza i
1. Introduction
Seasonal influenza is a highly contagious respiratory disease
causing about 300,000–500,000 deaths annually worldwide (World
Health Organization, WHO) [1]. The emergence and rapid spread
of possibly highly pathogenic influenza virus variants, through
antigenic drift or recombination with other strains, has prompted
pharmaceutical companies to make strong efforts to counter the
imminent possibility of a pandemic [2,3]. The risk of a pandemic
exists and the most effective strategy to control such a threat
of emerging virus is preventive vaccination [4]. To date, most
of the commercially available flu vaccines are produced using
embryonated chicken eggs [2]. The current annual vaccine contains
hemagglutinin antigen (HA) from three influenza viruses, two
strains of the type A virus and one strain of the type B virus [4,5].
There are two egg-derived influenza vaccines that are currently
licensed for commercial use in the US: (1) trivalent inactivated
vaccine (TIV), which in turn could be split (subvirion) or a subunit
vaccine, and (2) live-attenuated influenza vaccine (LAIV). The
main drawbacks of using the egg-based technology for influenza
vaccine production is that it is labor-intensive and difficult to scaleup
in the event of a pandemic and takes several months following
the identification of new strains as demonstrated by the response to the emergence of the novel H1N1 influenza virus and vaccine
shortages. Cell culture-based technologies are promising and safe
systems for mass and rapid production of candidate vaccines. Several
pharmaceutical companies have paid increasing attention to
these technologies over the last decade. Madin Darby Canine Kidney
(MDCK) and African green monkey kidney Vero cells (Vero) are
two continuous mammalian cell lines that have been frequently
used or are currently being considered by several companies for
the production of influenza vaccines. However, these cell lines are
adherent cell lines making them inherently difficult to scale-up
because of their requirement for an attachment surface. Another
cell line growing in suspension, the human retina-derived cell line
PER.C6, is currently being evaluated by Sanofi-Pasteur for manufacturing
of influenza vaccines, however no data have been released
to date. Efforts have been dedicated to develop new cell lines such
as the avian embryonic derived stem cell line [6] or the duck retina
cell line [7] for large-scale production of influenza vaccines. In general,
mammalian cell culture-based technologies might require the
production of a high-yielding re-assorted virus with other highyielding
strains in cell cultures instead of chicken eggs, which
could introduce host specific mutations in the viral genome. Using
mammalian systems would involve steps of inactivation and/or
attenuation of live virus that needs to be produced under various
levels of biocontainment. Substantial progress has been made with
these technologies for influenza vaccine manufacturing and some
mammalian cell-based influenza vaccines have obtained license for
commercialization; however, low production yields are often the major limitations of using this technology. In the event of pandemic,
high-level expression is an essential requirement for an economic
and effective influenza vaccine. Insect cell technology is an alternative
cell culture-based technology for manufacturing candidate
influenza vaccines. It takes advantage of the progress in recombinant
DNA technology and the safety profile of insect cell cultures to
successfully produce sub-unit influenza vaccines such as Viral Like
Particle (VLP) or recombinant viral proteins [8,9]. Protein Sciences
Corporation has developed an influenza vaccine, FluBlok®, using
the insect cell/baculovirus system [5,10,11]. FluBlok® has been
shown to be safe and efficacious in human clinical trials [11–13].
FluBlok® vaccine was granted fast track status and priority review
by FDA and a Biological License Application was submitted to FDA
in April 2008.
Seasonal influenza is a highly contagious respiratory disease
causing about 300,000–500,000 deaths annually worldwide (World
Health Organization, WHO) [1]. The emergence and rapid spread
of possibly highly pathogenic influenza virus variants, through
antigenic drift or recombination with other strains, has prompted
pharmaceutical companies to make strong efforts to counter the
imminent possibility of a pandemic [2,3]. The risk of a pandemic
exists and the most effective strategy to control such a threat
of emerging virus is preventive vaccination [4]. To date, most
of the commercially available flu vaccines are produced using
embryonated chicken eggs [2]. The current annual vaccine contains
hemagglutinin antigen (HA) from three influenza viruses, two
strains of the type A virus and one strain of the type B virus [4,5].
There are two egg-derived influenza vaccines that are currently
licensed for commercial use in the US: (1) trivalent inactivated
vaccine (TIV), which in turn could be split (subvirion) or a subunit
vaccine, and (2) live-attenuated influenza vaccine (LAIV). The
main drawbacks of using the egg-based technology for influenza
vaccine production is that it is labor-intensive and difficult to scaleup
in the event of a pandemic and takes several months following
the identification of new strains as demonstrated by the response to the emergence of the novel H1N1 influenza virus and vaccine
shortages. Cell culture-based technologies are promising and safe
systems for mass and rapid production of candidate vaccines. Several
pharmaceutical companies have paid increasing attention to
these technologies over the last decade. Madin Darby Canine Kidney
(MDCK) and African green monkey kidney Vero cells (Vero) are
two continuous mammalian cell lines that have been frequently
used or are currently being considered by several companies for
the production of influenza vaccines. However, these cell lines are
adherent cell lines making them inherently difficult to scale-up
because of their requirement for an attachment surface. Another
cell line growing in suspension, the human retina-derived cell line
PER.C6, is currently being evaluated by Sanofi-Pasteur for manufacturing
of influenza vaccines, however no data have been released
to date. Efforts have been dedicated to develop new cell lines such
as the avian embryonic derived stem cell line [6] or the duck retina
cell line [7] for large-scale production of influenza vaccines. In general,
mammalian cell culture-based technologies might require the
production of a high-yielding re-assorted virus with other highyielding
strains in cell cultures instead of chicken eggs, which
could introduce host specific mutations in the viral genome. Using
mammalian systems would involve steps of inactivation and/or
attenuation of live virus that needs to be produced under various
levels of biocontainment. Substantial progress has been made with
these technologies for influenza vaccine manufacturing and some
mammalian cell-based influenza vaccines have obtained license for
commercialization; however, low production yields are often the major limitations of using this technology. In the event of pandemic,
high-level expression is an essential requirement for an economic
and effective influenza vaccine. Insect cell technology is an alternative
cell culture-based technology for manufacturing candidate
influenza vaccines. It takes advantage of the progress in recombinant
DNA technology and the safety profile of insect cell cultures to
successfully produce sub-unit influenza vaccines such as Viral Like
Particle (VLP) or recombinant viral proteins [8,9]. Protein Sciences
Corporation has developed an influenza vaccine, FluBlok®, using
the insect cell/baculovirus system [5,10,11]. FluBlok® has been
shown to be safe and efficacious in human clinical trials [11–13].
FluBlok® vaccine was granted fast track status and priority review
by FDA and a Biological License Application was submitted to FDA
in April 2008.
0/5000
1. IntroductionSeasonal influenza is a highly contagious respiratory diseasecausing about 300,000–500,000 deaths annually worldwide (WorldHealth Organization, WHO) [1]. The emergence and rapid spreadof possibly highly pathogenic influenza virus variants, throughantigenic drift or recombination with other strains, has promptedpharmaceutical companies to make strong efforts to counter theimminent possibility of a pandemic [2,3]. The risk of a pandemicexists and the most effective strategy to control such a threatof emerging virus is preventive vaccination [4]. To date, mostof the commercially available flu vaccines are produced usingembryonated chicken eggs [2]. The current annual vaccine containshemagglutinin antigen (HA) from three influenza viruses, twostrains of the type A virus and one strain of the type B virus [4,5].There are two egg-derived influenza vaccines that are currentlylicensed for commercial use in the US: (1) trivalent inactivatedvaccine (TIV), which in turn could be split (subvirion) or a subunitvaccine, and (2) live-attenuated influenza vaccine (LAIV). Themain drawbacks of using the egg-based technology for influenzavaccine production is that it is labor-intensive and difficult to scaleupin the event of a pandemic and takes several months followingthe identification of new strains as demonstrated by the response to the emergence of the novel H1N1 influenza virus and vaccineshortages. Cell culture-based technologies are promising and safesystems for mass and rapid production of candidate vaccines. Severalpharmaceutical companies have paid increasing attention tothese technologies over the last decade. Madin Darby Canine Kidney(MDCK) and African green monkey kidney Vero cells (Vero) aretwo continuous mammalian cell lines that have been frequentlyused or are currently being considered by several companies forthe production of influenza vaccines. However, these cell lines areadherent cell lines making them inherently difficult to scale-upbecause of their requirement for an attachment surface. Anothercell line growing in suspension, the human retina-derived cell linePER.C6, is currently being evaluated by Sanofi-Pasteur for manufacturingof influenza vaccines, however no data have been releasedto date. Efforts have been dedicated to develop new cell lines suchas the avian embryonic derived stem cell line [6] or the duck retinacell line [7] for large-scale production of influenza vaccines. In general,mammalian cell culture-based technologies might require theproduction of a high-yielding re-assorted virus with other highyieldingstrains in cell cultures instead of chicken eggs, whichcould introduce host specific mutations in the viral genome. Usingmammalian systems would involve steps of inactivation and/orattenuation of live virus that needs to be produced under variouslevels of biocontainment. Substantial progress has been made withthese technologies for influenza vaccine manufacturing and somemammalian cell-based influenza vaccines have obtained license forcommercialization; however, low production yields are often the major limitations of using this technology. In the event of pandemic,high-level expression is an essential requirement for an economicand effective influenza vaccine. Insect cell technology is an alternativecell culture-based technology for manufacturing candidateinfluenza vaccines. It takes advantage of the progress in recombinantDNA technology and the safety profile of insect cell cultures tosuccessfully produce sub-unit influenza vaccines such as Viral LikeParticle (VLP) or recombinant viral proteins [8,9]. Protein SciencesCorporation has developed an influenza vaccine, FluBlok®, usingthe insect cell/baculovirus system [5,10,11]. FluBlok® has beenshown to be safe and efficacious in human clinical trials [11–13].FluBlok® vaccine was granted fast track status and priority reviewby FDA and a Biological License Application was submitted to FDAin April 2008.
การแปล กรุณารอสักครู่..
1.
บทนำไข้หวัดใหญ่ตามฤดูกาลเป็นโรคทางเดินหายใจโรคติดต่อสูงที่ก่อให้เกิดการเสียชีวิตประมาณ
300,000-500,000 เป็นประจำทุกปีทั่วโลก
(โลกองค์การอนามัย, WHO) [1] การเกิดขึ้นและแพร่กระจายอย่างรวดเร็วของอาจจะทำให้เกิดโรคสูงพันธุ์ไวรัสไข้หวัดใหญ่ผ่านลอยแอนติเจนหรือรวมตัวกันอีกกับสายพันธุ์อื่นๆ ที่ได้รับแจ้งบริษัท ยาที่จะทำให้ความพยายามในการที่แข็งแกร่งในการตอบโต้ความเป็นไปได้ใกล้ของโรคระบาด[2,3] ความเสี่ยงของการระบาดที่มีอยู่และเป็นกลยุทธ์ที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดในการควบคุมเช่นภัยคุกคามของไวรัสที่เกิดขึ้นใหม่คือการฉีดวัคซีนป้องกัน[4] ในวันที่มากที่สุดของวัคซีนไข้หวัดใหญ่ใช้ได้ในเชิงพาณิชย์ที่มีการผลิตโดยใช้ไข่ไก่embryonated [2] วัคซีนประจำปีปัจจุบันมีแอนติเจน hemagglutinin (HA) จากสามไวรัสไข้หวัดใหญ่สองสายพันธุ์ของชนิดไวรัสและเป็นหนึ่งในสายพันธุ์ของไวรัสชนิดB [4,5]. มีสองวัคซีนไข้หวัดใหญ่ไข่ที่ได้มาจากที่กำลังเป็นที่ได้รับอนุญาตเพื่อการพาณิชย์ใช้ในสหรัฐอเมริกา (1) การใช้งาน trivalent วัคซีน (TIV) ซึ่งในทางกลับกันอาจจะแยก (subvirion) หรือหน่วยย่อยวัคซีนและ(2) วัคซีนป้องกันโรคไข้หวัดใหญ่สดจาง (LAIV) ข้อบกพร่องหลักของการใช้เทคโนโลยีไข่ที่ใช้สำหรับโรคไข้หวัดใหญ่ผลิตวัคซีนคือว่ามันเป็นแรงงานมากและยากที่จะ scaleup ในกรณีที่มีการแพร่ระบาดและใช้เวลาหลายเดือนต่อบัตรประจำตัวของสายพันธุ์ใหม่ที่แสดงให้เห็นโดยการตอบสนองต่อการเกิดขึ้นของไวรัสไข้หวัดใหญ่สายพันธุ์ H1N1 ที่แปลกใหม่และการฉีดวัคซีนป้องกันการขาดแคลน เทคโนโลยีวัฒนธรรมที่ใช้มือถือเป็นแนวโน้มและความปลอดภัยระบบสำหรับการผลิตมวลและอย่างรวดเร็วของวัคซีน หลายบริษัท ยาได้ให้ความสนใจที่เพิ่มขึ้นเพื่อเทคโนโลยีเหล่านี้ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา Madin ดาร์บี้สุนัขไต(MDCK) และลิงสีเขียวแอฟริกันไตเซลล์เวโร (เวโร) มีสองสายพันธุ์เซลล์เลี้ยงลูกด้วยนมอย่างต่อเนื่องที่ได้รับบ่อยครั้งที่ใช้หรือกำลังมีการพิจารณาโดยหลายบริษัท สำหรับการผลิตวัคซีนไข้หวัดใหญ่ แต่เซลล์เหล่านี้มีเซลล์สานุศิษย์ทำให้พวกเขาโดยเนื้อแท้ยากที่จะไต่ขึ้นเนื่องจากความต้องการของพวกเขาสำหรับพื้นผิวสิ่งที่แนบมา อีกสายพันธุ์ของเซลล์ที่เพิ่มขึ้นในการระงับเซลล์จอประสาทตาที่ได้มาจากมนุษย์สายPER.C6 กำลังมีการประเมินโดย บริษัท ซาโนฟี่ปาสเตอร์-สำหรับการผลิตวัคซีนไข้หวัดใหญ่แต่ไม่มีข้อมูลที่ได้รับการปล่อยตัววันที่ มีความพยายามที่ทุ่มเทให้กับการพัฒนาเซลล์ใหม่ ๆ เช่นเป็นนกสายพันธุ์ของเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนที่ได้มา[6] หรือจอประสาทตาเป็ดสายพันธุ์ของเซลล์[7] สำหรับการผลิตขนาดใหญ่ของการฉีดวัคซีนไข้หวัดใหญ่ โดยทั่วไปเทคโนโลยีวัฒนธรรมตามเซลล์เลี้ยงลูกด้วยนมอาจจำเป็นต้องมีการผลิตที่ให้ผลผลิตสูงไวรัสอีกสารพันกับhighyielding อื่น ๆสายพันธุ์ในเซลล์เพาะเลี้ยงแทนไข่ไก่ซึ่งสามารถนำการกลายพันธุ์เฉพาะโฮสต์ในจีโนมของไวรัส การใช้ระบบการเลี้ยงลูกด้วยนมจะเกี่ยวข้องกับขั้นตอนของการใช้งานและ / หรือการลดทอนของเชื้อไวรัสที่มีชีวิตที่จะต้องมีการผลิตภายใต้ต่างๆระดับของbiocontainment ความคืบหน้าอย่างมีนัยสำคัญได้รับการทำกับเทคโนโลยีเหล่านี้สำหรับการผลิตวัคซีนป้องกันโรคไข้หวัดใหญ่และวัคซีนไข้หวัดใหญ่มือถือที่ใช้เลี้ยงลูกด้วยนมที่ได้รับใบอนุญาตสำหรับการค้า; แต่อัตราผลตอบแทนการผลิตต่ำมักจะมีข้อ จำกัด ที่สำคัญของการใช้เทคโนโลยีนี้ ในกรณีที่มีการแพร่ระบาดของการแสดงออกในระดับสูงเป็นความต้องการที่จำเป็นสำหรับเศรษฐกิจวัคซีนป้องกันโรคไข้หวัดใหญ่และมีประสิทธิภาพ เทคโนโลยีเซลล์แมลงเป็นทางเลือกที่เซลล์เทคโนโลยีวัฒนธรรมที่ใช้สำหรับการผลิตของผู้สมัครวัคซีนไข้หวัดใหญ่ จะใช้ประโยชน์จากความก้าวหน้าในการไข้ทรพิษเทคโนโลยี DNA และรายละเอียดความปลอดภัยของเซลล์เพาะเลี้ยงแมลงที่จะประสบความสำเร็จในการผลิตวัคซีนไข้หวัดใหญ่ย่อยหน่วยเช่นไวรัสเช่นเดียวกับอนุภาค(VLP) หรือโปรตีนของไวรัส recombinant [8,9] โปรตีนวิทยาศาสตร์คอร์ปอเรชั่นได้มีการพัฒนาวัคซีนป้องกันโรคไข้หวัดใหญ่, FluBlok®โดยใช้เซลล์แมลง/ ระบบ baculovirus [5,10,11] FluBlok®ได้รับการแสดงที่จะมีความปลอดภัยและมีประสิทธิภาพในการทดลองทางคลินิกของมนุษย์ [11-13]. วัคซีนFluBlok®ได้รับสถานะการติดตามอย่างรวดเร็วและทบทวนลำดับความสำคัญโดยองค์การอาหารและยาและแอพลิเคชันทางชีวภาพใบอนุญาตถูกส่งไปยังองค์การอาหารและยาในเมษายน2008
บทนำไข้หวัดใหญ่ตามฤดูกาลเป็นโรคทางเดินหายใจโรคติดต่อสูงที่ก่อให้เกิดการเสียชีวิตประมาณ
300,000-500,000 เป็นประจำทุกปีทั่วโลก
(โลกองค์การอนามัย, WHO) [1] การเกิดขึ้นและแพร่กระจายอย่างรวดเร็วของอาจจะทำให้เกิดโรคสูงพันธุ์ไวรัสไข้หวัดใหญ่ผ่านลอยแอนติเจนหรือรวมตัวกันอีกกับสายพันธุ์อื่นๆ ที่ได้รับแจ้งบริษัท ยาที่จะทำให้ความพยายามในการที่แข็งแกร่งในการตอบโต้ความเป็นไปได้ใกล้ของโรคระบาด[2,3] ความเสี่ยงของการระบาดที่มีอยู่และเป็นกลยุทธ์ที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดในการควบคุมเช่นภัยคุกคามของไวรัสที่เกิดขึ้นใหม่คือการฉีดวัคซีนป้องกัน[4] ในวันที่มากที่สุดของวัคซีนไข้หวัดใหญ่ใช้ได้ในเชิงพาณิชย์ที่มีการผลิตโดยใช้ไข่ไก่embryonated [2] วัคซีนประจำปีปัจจุบันมีแอนติเจน hemagglutinin (HA) จากสามไวรัสไข้หวัดใหญ่สองสายพันธุ์ของชนิดไวรัสและเป็นหนึ่งในสายพันธุ์ของไวรัสชนิดB [4,5]. มีสองวัคซีนไข้หวัดใหญ่ไข่ที่ได้มาจากที่กำลังเป็นที่ได้รับอนุญาตเพื่อการพาณิชย์ใช้ในสหรัฐอเมริกา (1) การใช้งาน trivalent วัคซีน (TIV) ซึ่งในทางกลับกันอาจจะแยก (subvirion) หรือหน่วยย่อยวัคซีนและ(2) วัคซีนป้องกันโรคไข้หวัดใหญ่สดจาง (LAIV) ข้อบกพร่องหลักของการใช้เทคโนโลยีไข่ที่ใช้สำหรับโรคไข้หวัดใหญ่ผลิตวัคซีนคือว่ามันเป็นแรงงานมากและยากที่จะ scaleup ในกรณีที่มีการแพร่ระบาดและใช้เวลาหลายเดือนต่อบัตรประจำตัวของสายพันธุ์ใหม่ที่แสดงให้เห็นโดยการตอบสนองต่อการเกิดขึ้นของไวรัสไข้หวัดใหญ่สายพันธุ์ H1N1 ที่แปลกใหม่และการฉีดวัคซีนป้องกันการขาดแคลน เทคโนโลยีวัฒนธรรมที่ใช้มือถือเป็นแนวโน้มและความปลอดภัยระบบสำหรับการผลิตมวลและอย่างรวดเร็วของวัคซีน หลายบริษัท ยาได้ให้ความสนใจที่เพิ่มขึ้นเพื่อเทคโนโลยีเหล่านี้ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา Madin ดาร์บี้สุนัขไต(MDCK) และลิงสีเขียวแอฟริกันไตเซลล์เวโร (เวโร) มีสองสายพันธุ์เซลล์เลี้ยงลูกด้วยนมอย่างต่อเนื่องที่ได้รับบ่อยครั้งที่ใช้หรือกำลังมีการพิจารณาโดยหลายบริษัท สำหรับการผลิตวัคซีนไข้หวัดใหญ่ แต่เซลล์เหล่านี้มีเซลล์สานุศิษย์ทำให้พวกเขาโดยเนื้อแท้ยากที่จะไต่ขึ้นเนื่องจากความต้องการของพวกเขาสำหรับพื้นผิวสิ่งที่แนบมา อีกสายพันธุ์ของเซลล์ที่เพิ่มขึ้นในการระงับเซลล์จอประสาทตาที่ได้มาจากมนุษย์สายPER.C6 กำลังมีการประเมินโดย บริษัท ซาโนฟี่ปาสเตอร์-สำหรับการผลิตวัคซีนไข้หวัดใหญ่แต่ไม่มีข้อมูลที่ได้รับการปล่อยตัววันที่ มีความพยายามที่ทุ่มเทให้กับการพัฒนาเซลล์ใหม่ ๆ เช่นเป็นนกสายพันธุ์ของเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนที่ได้มา[6] หรือจอประสาทตาเป็ดสายพันธุ์ของเซลล์[7] สำหรับการผลิตขนาดใหญ่ของการฉีดวัคซีนไข้หวัดใหญ่ โดยทั่วไปเทคโนโลยีวัฒนธรรมตามเซลล์เลี้ยงลูกด้วยนมอาจจำเป็นต้องมีการผลิตที่ให้ผลผลิตสูงไวรัสอีกสารพันกับhighyielding อื่น ๆสายพันธุ์ในเซลล์เพาะเลี้ยงแทนไข่ไก่ซึ่งสามารถนำการกลายพันธุ์เฉพาะโฮสต์ในจีโนมของไวรัส การใช้ระบบการเลี้ยงลูกด้วยนมจะเกี่ยวข้องกับขั้นตอนของการใช้งานและ / หรือการลดทอนของเชื้อไวรัสที่มีชีวิตที่จะต้องมีการผลิตภายใต้ต่างๆระดับของbiocontainment ความคืบหน้าอย่างมีนัยสำคัญได้รับการทำกับเทคโนโลยีเหล่านี้สำหรับการผลิตวัคซีนป้องกันโรคไข้หวัดใหญ่และวัคซีนไข้หวัดใหญ่มือถือที่ใช้เลี้ยงลูกด้วยนมที่ได้รับใบอนุญาตสำหรับการค้า; แต่อัตราผลตอบแทนการผลิตต่ำมักจะมีข้อ จำกัด ที่สำคัญของการใช้เทคโนโลยีนี้ ในกรณีที่มีการแพร่ระบาดของการแสดงออกในระดับสูงเป็นความต้องการที่จำเป็นสำหรับเศรษฐกิจวัคซีนป้องกันโรคไข้หวัดใหญ่และมีประสิทธิภาพ เทคโนโลยีเซลล์แมลงเป็นทางเลือกที่เซลล์เทคโนโลยีวัฒนธรรมที่ใช้สำหรับการผลิตของผู้สมัครวัคซีนไข้หวัดใหญ่ จะใช้ประโยชน์จากความก้าวหน้าในการไข้ทรพิษเทคโนโลยี DNA และรายละเอียดความปลอดภัยของเซลล์เพาะเลี้ยงแมลงที่จะประสบความสำเร็จในการผลิตวัคซีนไข้หวัดใหญ่ย่อยหน่วยเช่นไวรัสเช่นเดียวกับอนุภาค(VLP) หรือโปรตีนของไวรัส recombinant [8,9] โปรตีนวิทยาศาสตร์คอร์ปอเรชั่นได้มีการพัฒนาวัคซีนป้องกันโรคไข้หวัดใหญ่, FluBlok®โดยใช้เซลล์แมลง/ ระบบ baculovirus [5,10,11] FluBlok®ได้รับการแสดงที่จะมีความปลอดภัยและมีประสิทธิภาพในการทดลองทางคลินิกของมนุษย์ [11-13]. วัคซีนFluBlok®ได้รับสถานะการติดตามอย่างรวดเร็วและทบทวนลำดับความสำคัญโดยองค์การอาหารและยาและแอพลิเคชันทางชีวภาพใบอนุญาตถูกส่งไปยังองค์การอาหารและยาในเมษายน2008
การแปล กรุณารอสักครู่..
I swear that I told you of my life's truth.I swear that I told you of my life's truth.I swear that I told you of my life's truth.I swear that I told you of my life's truth.I swear that I told you of my life's truth.I swear that I told you of my life's truth.I swear that I told you of my life's truth.I swear that I told you of my life's truth.I swear that I told you of my life's truth.I swear that I told you of my life's truth.I swear that I told you of my life's truth.
การแปล กรุณารอสักครู่..
ภาษาอื่น ๆ
การสนับสนุนเครื่องมือแปลภาษา: กรีก, กันนาดา, กาลิเชียน, คลิงออน, คอร์สิกา, คาซัค, คาตาลัน, คินยารวันดา, คีร์กิซ, คุชราต, จอร์เจีย, จีน, จีนดั้งเดิม, ชวา, ชิเชวา, ซามัว, ซีบัวโน, ซุนดา, ซูลู, ญี่ปุ่น, ดัตช์, ตรวจหาภาษา, ตุรกี, ทมิฬ, ทาจิก, ทาทาร์, นอร์เวย์, บอสเนีย, บัลแกเรีย, บาสก์, ปัญจาป, ฝรั่งเศส, พาชตู, ฟริเชียน, ฟินแลนด์, ฟิลิปปินส์, ภาษาอินโดนีเซี, มองโกเลีย, มัลทีส, มาซีโดเนีย, มาราฐี, มาลากาซี, มาลายาลัม, มาเลย์, ม้ง, ยิดดิช, ยูเครน, รัสเซีย, ละติน, ลักเซมเบิร์ก, ลัตเวีย, ลาว, ลิทัวเนีย, สวาฮิลี, สวีเดน, สิงหล, สินธี, สเปน, สโลวัก, สโลวีเนีย, อังกฤษ, อัมฮาริก, อาร์เซอร์ไบจัน, อาร์เมเนีย, อาหรับ, อิกโบ, อิตาลี, อุยกูร์, อุสเบกิสถาน, อูรดู, ฮังการี, ฮัวซา, ฮาวาย, ฮินดี, ฮีบรู, เกลิกสกอต, เกาหลี, เขมร, เคิร์ด, เช็ก, เซอร์เบียน, เซโซโท, เดนมาร์ก, เตลูกู, เติร์กเมน, เนปาล, เบงกอล, เบลารุส, เปอร์เซีย, เมารี, เมียนมา (พม่า), เยอรมัน, เวลส์, เวียดนาม, เอสเปอแรนโต, เอสโทเนีย, เฮติครีโอล, แอฟริกา, แอลเบเนีย, โคซา, โครเอเชีย, โชนา, โซมาลี, โปรตุเกส, โปแลนด์, โยรูบา, โรมาเนีย, โอเดีย (โอริยา), ไทย, ไอซ์แลนด์, ไอร์แลนด์, การแปลภาษา.
- อาการป่วยของคุณดีขึ้น
- There fore, the objective of the present
- พิเศษ
- comment ça!
- อาการป่วยของคุณดีขึ้น
- กระเป๋าหนัง
- Late here so I might go to bed soon. Sor
- ฉันต้ิงการทำความรู้จักคุณ
- The Right to Die Worldwide
- รับรองว่าปลอดภัย
- spread the egg mix thin and wide.
- The players left are in the same team th
- ฝันร้ายที่เจนไม่อาจลืม
- คิดดี แล้วอะไรดีๆ ก็จะตามมา
- You long time no have sex?
- ผู้หญิงเก่ง
- The issue
- Chapter 7 Virtual Communities
- i hope they go to school
- I feel sleepy.
- An investigation of factors that influen
- Can I see your pic ?
- I feel sleepy.
- ฉันเข้าใจแล้ว
