PI3Ka, one of the class IA PI3Ks, i

PI3Ka, one of the class IA PI3Ks, is highly mutated in cancers. All mutations analyzed result in an increase in enzymatic activity. The structures of this enzyme determined by X-ray diffraction, provide a framework for analyzing the possible structural effect of these mutations and their effect on the enzymatic activity. Many of the mutations occur at domain interfaces where they can affect domain interactions and relieve the inhibition of the wild-type enzyme by the nSH2 domain of p85. This mechanism is analogous to the mechanism of physiological activation by activated tyrosine-kinase
receptors in which the phosphorylated tyrosine of the receptor (or their substrates) dislodges the nSH2 from its inhibitory position in the complex by competing with its binding to a loop in the helical domain. Other mutations in the kinase domain can directly affect the conformation of the catalytic site.One mutation, His1047Arg, uses a completely different mechanism: it changes the conformation of the C-terminal loop in such a way that it increases the interaction of the enzyme with the membrane,granting increased access to the phosphoinositide substrates.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

PI3Ka คลา IA PI3Ks หนึ่งคือสูงกลายในโรคมะเร็ง กลายพันธุ์ทั้งหมดวิเคราะห์ผลในการเพิ่มขึ้นในกิจกรรมของเอนไซม์ในระบบ โครงสร้างของเอนไซม์นี้ถูกกำหนด โดยการเลี้ยวเบนการเอ็กซ์เรย์ ให้กรอบงานสำหรับการวิเคราะห์โครงสร้างผลได้ของการกลายพันธุ์เหล่านี้และผลกระทบของกิจกรรมเอนไซม์ในระบบ การกลายพันธุ์มากมายเกิดขึ้นในโดเมนการอินเทอร์เฟซที่สามารถส่งผลกระทบต่อโดเมนโต้ และบรรเทายับยั้งเอนไซม์ชนิดป่าโดยโดเมน nSH2 p85 กลไกนี้จะคล้ายคลึงกับกลไกในการเปิดใช้งานสรีรวิทยาโดย tyrosine kinase ที่เปิดใช้งานreceptors ที่ tyrosine phosphorylated ตัวรับ (หรือพื้นผิวของพวกเขา) dislodges nSH2 จากตำแหน่งลิปกลอสไขในซับซ้อน โดยการแข่งขันด้วยการผูกกับห่วงในโดเมน helical กลายพันธุ์อื่น ๆ ในโดเมน kinase โดยตรงสามารถส่งผลกระทบต่อ conformation ของไซต์ตัวเร่งปฏิกิริยา กลายพันธุ์หนึ่ง His1047Arg ใช้กลไกต่างกันทั้งหมด: เปลี่ยน conformation ของวง C-เทอร์มินัลในลักษณะว่า มันเพิ่มการโต้ตอบของเอนไซม์ที่ มีเมมเบรน สิทธิเข้าพื้นผิว phosphoinositide

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

PI3Ka หนึ่งของชั้น IA PI3Ks จะกลายพันธุ์อย่างสูงในการเกิดโรคมะเร็ง การกลายพันธุ์ทั้งหมดวิเคราะห์ผลในการเพิ่มขึ้นในกิจกรรมของเอนไซม์ โครงสร้างของเอนไซม์นี้ถูกกำหนดโดยการเลี้ยวเบนรังสีเอกซ์ให้กรอบสำหรับการวิเคราะห์ผลกระทบของโครงสร้างที่เป็นไปได้ของการกลายพันธุ์เหล่านี้และผลกระทบต่อกิจกรรมของเอนไซม์ หลายของการกลายพันธุ์เกิดขึ้นในการเชื่อมต่อโดเมนที่พวกเขาสามารถส่งผลกระทบต่อการมีปฏิสัมพันธ์โดเมนและบรรเทาการยับยั้งเอนไซม์ชนิดป่าโดยโดเมน nSH2 ของ P85 กลไกนี้จะคล้ายคลึงกับกลไกของการกระตุ้นทางสรีรวิทยาโดยเปิดใช้งานซายน์ไคเนสผู้รับที่ซายน์ phosphorylated ของตัวรับ (หรือพื้นผิวของพวกเขา) dislodges nSH2 จากตำแหน่งยับยั้งในที่ซับซ้อนโดยการแข่งขันที่มีผลผูกพันในการห่วงในขดลวด โดเมน.
การกลายพันธุ์อื่น ๆ ในโดเมนไคเนสโดยตรงจะมีผลต่อโครงสร้างของการกลายพันธุ์ site.One ปัจจัย His1047Arg ใช้กลไกที่แตกต่างกัน: การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของวง C-ขั้วในลักษณะที่ว่ามันจะเพิ่มการทำงานร่วมกันของเอนไซม์ที่มี เมมเบรน, อนุญาตให้เข้าถึงที่เพิ่มขึ้นไปยังพื้นผิว phosphoinositide

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

pi3ka หนึ่งชั้นเรียน IA pi3ks ขอกลายพันธุ์ในมะเร็ง ข้อมูลทั้งหมดการกลายพันธุ์ส่งผลในการเพิ่มขึ้นของเอนไซม์ . โครงสร้างของเอนไซม์ที่กำหนดโดยวิธีการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ ให้กรอบสำหรับการวิเคราะห์ผลของการกลายพันธุ์เหล่านี้เป็นไปได้โครงสร้าง และผลกระทบที่มีต่อกิจกรรมของเอนไซม์ .หลายของการกลายพันธุ์เกิดขึ้นในการเชื่อมต่อโดเมนที่พวกเขาสามารถส่งผลกระทบต่อโดเมนปฏิสัมพันธ์และบรรเทาการยับยั้งของเอนไซม์โดยโดเมน nsh2 ของ p85 . กลไกนี้จะคล้ายคลึงกับกลไกของการกระตุ้นทางสรีรวิทยาใช้
ซีนไคเนสตัวรับที่ฟอสฟอรีเลเตตซีนของรีเซพเตอร์ ( หรือพื้นผิวของพวกเขา ) dislodges ที่ nsh2 จากตําแหน่งยับยั้งในที่ซับซ้อนโดยแข่งขันกับผูกห่วงใน โดเมน ลาน ความผิดปกติอื่น ๆใน ไคเนสโดเมนสามารถส่งผลกระทบโดยตรงต่อโครงสร้างของเว็บไซต์ การ หนึ่งการศึกษา his1047arg ใช้กลไกที่แตกต่างกันอย่างสมบูรณ์ :มีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของลูปซึ่งในลักษณะที่เพิ่มปฏิสัมพันธ์ของเอนไซม์ด้วยเมมเบรน การเพิ่มการเข้าถึง phosphoinositide ท