Collect the relevant fractions cont

Collect the relevant fractions containing the สารประกอบหัวข้อ and concentrate the fractions. Dissolve the resulting material in THF (200 mL) and EtOAc (300 mL), then add SiliaMetS® Thiol (9 .2 g) to remove traces of palladium. Stir the ของผสม for 2 hr at
55 °C. Filter the ของผสม at 55 °C; collect the ส่วนกรองได้; and evaporate the solvent to provide

15 a solid. Triturate the solid with cold EtOAc (20 mL); collect the solid by filtration; and dry the solid under ความดันต่ำ to provide the สารประกอบหัวข้อ as a white solid (8 g,
75 %). MS (m/z): 435 (M+l). Alternative preparation for Example 1
Combine l-[4-[6-(อะมิโนเมธิล)-2-เมธิล-ไพริมิดิน-4-อิล]ออกซีฟีนิล]-N-เมธิล-

20 มีเธนซัลโฟนาไมด์ (23.6 g, 67.3 mmol) and 2,5-ไดคลอโรไพริมิดีน (10.03 g, 67.3 mmol) in DMSO (236 mL). Stir the ของผสม at 22 °C for 1 h. Add potassium fluoride (5.14 g, 87.5 mmol). Heat the reaction ของผสม to 120 °C for two hours. Thereafter cool the ของผสม to room temperature and pour it into water/ice (250 mL). Add additional water (50 mL) and place the ของผสม in ultrasound bath for 30 min. Collect the resulting
25 solid material. สเลอร์รี่ the solid with water (100 mL) and collect the solid to provide the สารประกอบหัวข้อ as yellow solid, 25.7 g, 82% yield. MS (m/z): 435 (M+l).
Purify the สารประกอบ by flash โครมาโทกราฟี (1500 g Si02 column; eluent:

hexane I EtOAc 50:50 to 25:75; 1 L fractions, charge in DCM I MeOH 30:1, 600 mL).



12


Collect and concentrate appropriate fractions. Dry the resulting solid in vacuum oven, 45

°C, 5 mbar for 18 h to give สารประกอบหัวข้อ as white solid, MS (m/z): 435(M+1).

MethodB Preparation5
5 เตอร์ต-บิวทิล N-[[ 4-(6-คลอโร-2-เมธิล-ไพริมิดิน-4-อิล)ออกซีฟีนิล] เมธิลซัลโฟนิล]-

N-เมธิล-คาร์บาเมต











Dissolve 1-[4-(6-คลอโร-2-เมธิล-ไพริมิดิน-4-อิล)ออกซีฟีนิล]-N-เมธิล-

10 มีเธนซัลโฟนาไมด์ (2.41 g, 4.6 mmol) (See Preparation 2) in DCM (10 mL) and add N,N-diเมธิล-4-pyridinamine (56.6 mg, 0.46 mmol), Cool the สารละลาย to 0 °C; add tert• butoxycarbonyl เตอร์ต-บิวทิล carbonate (1.5 g, 6.8 mmol); and stir for one hour. Quench the reaction with an excess of 0.5 N HCl. Extract the ของผสม with DCM. Combine the
DCM extracts; wash the extracts with brine; dry over magnesium sulfate; filter and

15 concentrate the ส่วนกรองได้ under ความดันต่ำ to provide the สารประกอบหัวข้อ as an orange oil (3.03g, 99.4%). MS (m/z): 428(M+l).
Preparation6

เตอร์ต-บิวทิล N-[[ 4-( 6-ไซยาโน-2-เมธิล-ไพริมิดิน-4-อิล)ออกซีฟีนิล] เมธิลซัลโฟนิล]-N•

เมธิล-คาร์บาเมต






20
Under an atmosphere of nitrogen, combine เตอร์ต-บิวทิล N-[[ 4-(6-คลอโร-2-เมธิล• ไพริมิดิน-4-อิล)ออกซีฟีนิล] เมธิลซัลโฟนิล]-N-เมธิล-คาร์บาเมต (2.24 g, 3.4 mmol), DMF (2 mL), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (1.9 g, 1.7 mmol), and zinc cyanide
(2.0 g, 16.8 mmol). Heat the ของผสม to 90 °C and stir for 3 hours. Quench the reaction

25 with water and sodium hydroxide. Extract the ของผสม with EtOAc; wash the EtOAc extract(s) with brine; dry over magnesium sulfate; filter and concentrate the ส่วนกรองได้ under



13


ความดันต่ำ to provide a residue. Purify the สารประกอบหัวข้อ via flash column โครมาโทกราฟี using 80 g of silica gel, and eluting with a 0-55% gradient of EtOAc in hexanes. Evaporate the relevant fractions to provide the สารประกอบหัวข้อ as a yellow oil (1.2 g, 80.9%). MS (m/z): 419(M+l).
5 Preparation7
เตอร์ต-บิวทิล N-[[ 4-[ 6-( อะมิโนเมธิล)-2-เมธิล-ไพริมิดิน-4-อิล]ออกซีฟีนิล] เมธิลซัลโฟนิล]• N-เมธิล-คาร์บาเมต









10 Combine เตอร์ต-บิวทิล N-[[ 4-( 6-ไซยาโน-2-เมธิล-ไพริมิดิน-4-อิล)ออกซีฟีนิล] เมธิลซัลโฟนิล]-N-เมธิล-คาร์บาเมต (400 mg, 0.96 mmol), ไตรเอธิลเอมีน (290 mg, 2.9 mmol), MeOH (20 mL), and EtOAc (20 mL) in a PARR reactor. Add 5% palladium on carbon (203 mg, 0.096 mmol). Seal the PARR reactor and pressurize it with hydrogen
(345 kPa). Shake the reactor at ambient temperature for 17 hours. Depressurize and open

15 the reactor. Add an additional amount of 5% palladium on carbon (200 mg, 0.094 mmol); re-pressurize the reactor with hydro gen (414 kPa) and shake the reactor for an addition 1 7 hours while maintaining it at ambient temperature. Depressurize and open the reactor. Filter the contents through diatomaceous earth, and concentrate the ส่วนกรองได้ under reduced pressure to provide a residue. To purify, add toluene and concentrate under reduced
20 pressure to provide an orange-red residue. Repeat the toluene addition and removal 3 times to provide the สารประกอบหัวข้อ as a pink solid (0.57 g, 98.8%, 70 % pure). MS
(m/z): 423(M+ 1).

Example 1

l-[4-[6-[[(5-คลอโรไพริมิดิน-2-อิล)อะมิโน]เมธิล]-2-เมธิล-ไพริมิดิน-4-อิล]ออกซีฟีนิล]•

25

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

รวบรวมส่วนที่เกี่ยวข้องที่ประกอบด้วยการสารประกอบหัวข้อ และมีสมาธิส่วนการ ละลายวัสดุผลเกี่ยวกับ THF (200 มิลลิลิตร) และ EtOAc (300 มิลลิลิตร), แล้วเพิ่ม SiliaMetS® Thiol (9 .2 g) เพื่อขจัดคราบพาลาเดียม คนของผสม 2 ชั่วโมงที่55 องศาเซลเซียส ตัวกรองของผสมที่ 55 ° C รวบรวมส่วนกรองได้ และระเหยตัวทำละลายเพื่อให้15 ที่แข็ง Triturate แข็ง ด้วยเย็น EtOAc (20 mL); เก็บของแข็ง โดยกรอง และแห้งแข็งภายใต้ความดันต่ำเพื่อให้สารประกอบหัวข้อที่เป็นสีขาวทึบ (8 กรัม75%) MS (m/z): 435 (M + l) เตรียมทางเลือกเช่น 1รวม l-[4-[6-(อะมิโนเมธิล)-2-เมธิล-ไพริมิดิน-4-อิล]ออกซีฟีนิล]-N-เมธิล-20 มีเธนซัลโฟนาไมด์ (23.6 กรัม 67.3 mmol) และ 2.5-ไดคลอโรไพริมิดีน (10.03 g, 67.3 mmol) ใน DMSO (236 mL) คนของผสม 22 ° c สำหรับ 1 เพิ่มโพแทสเซียมฟลูออไรด์ (g 5, 14, 87.5 mmol) ความร้อนของผสมปฏิกิริยา c ถึง 120 ° C เวลา 2 ชั่วโมง หลังจากนั้นของผสมอุณหภูมิห้องเย็น และเทลงในน้ำ/น้ำแข็ง (250 มล.) เพิ่มเติมน้ำ (50 มล.) และสถานการของผสมในน้ำอัลตร้าซาวด์สำหรับ 30 นาทีเก็บผลวัสดุไม้ 25 สเลอร์รี่ของแข็งน้ำ (100 มล.) และเก็บของแข็งเพื่อให้สารประกอบหัวข้อที่เป็นสีเหลืองแข็ง 25.7 g, 82% ผลผลิต MS (m/z): 435 (M + l)บริสุทธิ์สารประกอบ โดยแฟลชโครมาโทกราฟี (คอลัมน์ 1500 g Si02; eluent:เฮกเซนผม 50: 50 EtOAc เพื่อ 25:75 เศษ 1 L ชาร์จใน DCM ฉัน MeOH บท 600 มิลลิลิตร) 12รวบรวม และมีสมาธิส่วนที่เหมาะสม แห้งแข็งได้ในเตาอบสูญญากาศ 45° C, 5 mbar สำหรับ h 18 จะให้สารประกอบหัวข้อเป็นสีขาวทึบ MS (m/z): 435(M+1)MethodB Preparation55 เตอร์ตบิวทิล N- [เมธิลซัลโฟนิล [4-(6-คลอโร-2-เมธิล-ไพริมิดิน-4-อิล)ออกซีฟีนิล]] -N-เมธิล-คาร์บาเมตละลาย 1-[4-(6-คลอโร-2-เมธิล-ไพริมิดิน-4-อิล)ออกซีฟีนิล]-N-เมธิล-10 มีเธนซัลโฟนาไมด์ (2.41 กรัม 4.6 mmol) (ดู 2 เตรียม) ใน DCM (10 มล.) และเพิ่ม N, N-diเมธิล-4-pyridinamine (56.6 มิลลิกรัม 0.46 mmol), เย็นสารละลาย 0 ° c เพิ่ม tert• butoxycarbonyl เตอร์ตบิวทิลคาร์บอเนต (1.5 g, 6.8 mmol); และสำหรับหนึ่งชั่วโมง ดับของผสมกับ DCM ปฏิกิริยากับเกินของ 0.5 N HCl สารสกัด รวมการสารสกัดจาก DCM ล้างสารสกัด ด้วยน้ำเกลือ แห้งไปแมกนีเซียมซัลเฟต ตัวกรอง และ15 มีสมาธิส่วนกรองได้ภายใต้ความดันต่ำเพื่อให้สารประกอบหัวข้อที่เป็นเป็นน้ำมันสีส้ม (3.03 g, 99.4%) MS (m/z): 428(M+l)Preparation6N เตอร์ตบิวทิล- [[4- (6-ไซยาโน-2-เมธิล-ไพริมิดิน-4-อิล)ออกซีฟีนิล] เมธิลซัลโฟนิล] -N•เมธิล-คาร์บาเมต20ภายใต้บรรยากาศของไนโตรเจน รวมเตอร์ตบิวทิล N- [[4- (6-คลอโร-2-เมธิล•ไพริมิดิน-4-อิล) ออกซีฟีนิล] เมธิลซัลโฟนิล] - N - เมธิล-คาร์บาเมต (2.24 กรัม 3.4 mmol), DMF (2 mL), พาลาเดียม (triphenylphosphine) tetrakis (1.9 g, 1.7 mmol), และสังกะสีไซยาไนด์(2.0 กรัม 16.8 mmol) ของผสมถึง 90 ° C ความร้อน และกวน 3 ชั่วโมง ดับการเกิดปฏิกิริยา25 ด้วยน้ำและโซเดียมไฮดรอกไซด์ สารสกัดจากของผสมกับ EtOAc ล้าง extract(s) EtOAc กับน้ำเกลือ แห้งไปแมกนีเซียมซัลเฟต กรอง และมีสมาธิส่วนกรองได้ภายใต้ 13ความดันต่ำเพื่อให้มีสารตกค้าง บริสุทธิ์สารประกอบหัวข้อผ่านแฟลชคอลัมน์โครมาโทกราฟีโดยใช้ซิลิก้าเจล 80 กรัม และ eluting กับไล่ 0-55% ของ EtOAc ใน hexanes ระเหยส่วนที่เกี่ยวข้องเพื่อให้สารประกอบหัวข้อที่เป็นน้ำมันสีเหลือง (1.2 g, 80.9%) MS (m/z): 419(M+l)5 Preparation7N เตอร์ตบิวทิล- [[4- [6- (อะมิโนเมธิล)-2-เมธิล-ไพริมิดิน-4-อิล]ออกซีฟีนิล] เมธิลซัลโฟนิล] • N-เมธิล-คาร์บาเมตN เตอร์ตบิวทิลรวม 10 จุด- [[4- (6-ไซยาโน-2-เมธิล-ไพริมิดิน-4-อิล)ออกซีฟีนิล] เมธิลซัลโฟนิล] - N - เมธิล-คาร์บาเมต (400 มิลลิกรัม 0.96 mmol), ไตรเอธิลเอมีน (290 มิลลิกรัม 2.9 mmol), MeOH (20 มิลลิลิตร), และ EtOAc (20 mL) ในเครื่องปฏิกรณ์พารร์ เพิ่ม 5% แพลเลเดียมบนคาร์บอน (203 มิลลิกรัม 0.096 mmol) ปิดเครื่องปฏิกรณ์พารร์ และ pressurize เรือกับไฮโดรเจน(345 kPa) เขย่าเครื่องปฏิกรณ์ที่อุณหภูมิ 17 ชั่วโมง Depressurize และเปิด15 เครื่องปฏิกรณ์ เพิ่มยอดเงินเพิ่มเติมของเดียม 5% คาร์บอน (200 มก. 0.094 mmol); อีก pressurize เรือเครื่องปฏิกรณ์ ด้วยน้ำ gen (414 kPa) และเขย่าเครื่องปฏิกรณ์สำหรับเพิ่ม 1 7 ชั่วโมงในขณะที่รักษาที่อุณหภูมิ Depressurize และเปิดระบบ กรองเนื้อหาผ่านดินเบา และสมาธิส่วนกรองได้ภายใต้ความดันที่ลดลงเพื่อให้มีสารตกค้าง การฟอก เพิ่มระดับสมาธิภายใต้ลดลงความดันที่ 20 เพื่อให้สารตกค้างเป็นสีส้มแดง ทำซ้ำระดับบวกและลบ 3 ครั้งเพื่อให้สารประกอบหัวข้อที่เป็นทึบสีชมพู (0.57 กรัม 98.8%, 70% บริสุทธิ์) MS(m/z): 423 (M + 1)ตัวอย่างที่ 1l- [4- [6- [[(5-คลอโรไพริมิดิน-2-อิล) อะมิโน] เมธิล] -2-เมธิล-ไพริมิดิน-4-อิล] ออกซีฟีนิล] •25

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

เก็บเศษส่วนที่เกี่ยวข้องที่มีสารประกอบหัวข้อและมีสมาธิเศษส่วน ละลายวัสดุที่เกิดขึ้นในบ่ายคล้อย (200 มิลลิลิตร) และ EtOAc (300 มิลลิลิตร) แล้วเพิ่มSiliaMetS® Thiol (9 0.2 กรัม) เพื่อลบร่องรอยของ Palladium ผัดของผสมเป็นเวลา 2 ชั่วโมงที่
55 ° C กรองของผสมที่ 55 ° C; เก็บส่วนกรองได้; และระเหยตัวทำละลายเพื่อให้15 ที่เป็นของแข็ง Triturate ของแข็งกับ EtOAc เย็น (20 มล); เก็บของแข็งโดยการกรอง; และแห้งแข็งภายใต้ความดันต่ำเพื่อให้สารประกอบหัวข้อเป็นของแข็งสีขาว (8 กรัม75%) MS (m / z): 435 (M + L) การเตรียมความพร้อมทางเลือกสำหรับตัวอย่างที่ 1 เครื่อง มีเธนซัลโฟนาไม ด์ (23.6 กรัม 67.3 มิลลิโมล) และ 2,5- ไดคลอโรไพริมิดีน (10.03 กรัม 67.3 มิลลิโมล) ใน DMSO (236 มิลลิลิตร) ผัดของผสมที่ 22 องศาเซลเซียสเป็นเวลา 1 ชั่วโมง เพิ่มโพแทสเซียมฟลูออไร (5.14 กรัม 87.5 มิลลิโมล) ความร้อนปฏิกิริยาของผสมถึง 120 องศาเซลเซียสเป็นเวลาสองชั่วโมง หลังจากนั้นเย็นของผสมที่อุณหภูมิห้องและเทลงในน้ำ / น้ำแข็ง (250 มิลลิลิตร) เพิ่มน้ำเพิ่มเติม (50 มิลลิลิตร) และสถานที่ของผสมในอ่างอัลตราซาวนด์เป็นเวลา 30 นาที รวบรวมผลวัสดุที่เป็นของแข็ง 25 สเลอร์รี่ของแข็งกับน้ำ (100 มิลลิลิตร) และเก็บที่มั่นคงเพื่อให้สารประกอบหัวข้อเป็นของแข็งสีเหลือง 25.7 กรัม 82% อัตราผลตอบแทน MS (m / z): 435 (M + L). เพียวริฟายสารประกอบโดยแฟลชโครมาโทกราฟี (1500 กรัม Si02 คอลัมน์; ชะ: เฮกเซนฉัน EtOAc 50:50 25:75; 1 เศษส่วน L ค่าใช้จ่าย ใน DCM ฉันเมธานอล 30: 1. 600 มิลลิลิตร) 12 รวบรวมและสมาธิเศษส่วนที่เหมาะสม แห้งผลของแข็งในเตาอบสูญญากาศ 45 ° C, 5 เอ็มบาร์สำหรับ 18 ชั่วโมงเพื่อให้สารประกอบหัวข้อเป็นของแข็งสีขาว, MS (m / z): 435 (M + 1). MethodB Preparation5 5 เตอร์ต - บิวทิล N - [[ เมธิลซัลโฟนิล] - N- เมธิล - คาร์บาเมตละลาย มีเธนซัลโฟนาไม ด์ (2.41 กรัม 4.6 มิลลิโมล) (ดูการเตรียมการ 2) ใน DCM (10 มิลลิลิตร) และเพิ่ม N, N-di เมธิล -4-pyridinamine (56.6 มิลลิกรัม 0.46 มิลลิโมล) อากาศเย็น สารละลายเป็น 0 ° C; เพิ่ม tert • butoxycarbonyl เตอร์ต - บิวทิลคาร์บอเนต (1.5 กรัม 6.8 มิลลิโมล); และคนเป็นเวลาหนึ่งชั่วโมง ดับการเกิดปฏิกิริยากับส่วนที่เกินจาก 0.5 N HCl สารสกัดของผสมกับ DCM รวมสารสกัดจาก DCM; ล้างสารสกัดที่มีน้ำเกลือ; แห้งกว่าแมกนีเซียมซัลเฟต; ตัวกรองและ15 สมาธิส่วนกรองได้ภายใต้ความดันต่ำเพื่อให้สารประกอบหัวข้อเป็นน้ำมันสีส้ม (3.03g, 99.4%) MS (m / z):. 428 (M + L) Preparation6 เตอร์ต - บิวทิล N - [[4- ( เมธิลซัลโฟนิล] -N • เมธิล - คาร์บาเมต20 ภายใต้บรรยากาศของไนโตรเจนรวมเตอร์ตอัน - บิวทิล N - [[4- (6- คลอโรเม -2- ธิล•ไพริมิดิน -4- อิล) ออกซีฟีนิล] เมธิลซัลโฟนิล]-N-เมธิล - คาร์บาเมต (2.24 กรัม 3.4 มิลลิโมล) กรมเชื้อเพลิงธรรมชาติ (2 มิลลิลิตร ) tetrakis (triphenylphosphine) แพลเลเดียม (1.9 กรัม 1.7 มิลลิโมล) และสังกะสีไซยาไนด์(2.0 กรัม 16.8 มิลลิโมล). ความร้อนของผสมถึง 90 ° C และคนเป็นเวลา 3 ชั่วโมง. ดับปฏิกิริยา25 ด้วยน้ำและโซเดียมไฮดรอกไซ สารสกัดของผสมกับ EtOAc; ล้าง EtOAc สกัด (s) ด้วยน้ำเกลือ; แห้งมากกว่าแมกนีเซียมซัลเฟต; การกรองและการมีสมาธิส่วนกรองได้ภายใต้13 ความดันต่ำเพื่อให้สารตกค้างเพียวริฟายสารประกอบหัวข้อผ่านคอลัมน์แฟลชโครมาโท. กราฟีโดยใช้ 80 กรัมของซิลิกาเจลและ eluting กับการไล่ระดับ 0-55% ของ EtOAc ในเฮกเซน. ระเหยเศษส่วนที่เกี่ยวข้องเพื่อให้สารประกอบหัวข้อเป็นน้ำมันสีเหลือง (1.2 G, 80.9%). MS (m / z ). 419 (M + L) 5 Preparation7 เตอร์ต - บิวทิล N - [[4- [6- ( เมธิลซัลโฟนิล] • N- เมธิล - คาร์บาเมต10 เครื่องเตอร์ต - บิวทิล N - [[4- ( เมธิลซัลโฟนิล]-N-เมธิล - คาร์บาเมต (400 มิลลิกรัม 0.96 มิลลิโมล), ไตรเอธิลเอมีน (290 มก., 2.9 มิลลิโมล), เมธานอล (20 มล) และ EtOAc (20 มิลลิลิตร) ในเครื่องปฏิกรณ์พาร์. เพิ่มแพลเลเดียม 5% คาร์บอนไดออกไซด์ (203 มก., 0.096 มิลลิโมล). ซีลเครื่องปฏิกรณ์พาร์และกดดันกับไฮโดรเจน(345 ปาสคาล). เขย่าเครื่องปฏิกรณ์ที่อุณหภูมิ 17 ชั่วโมง. depressurize และ เปิด15 เครื่องปฏิกรณ์เพิ่มจำนวนเงินเพิ่มเติมของ Palladium 5% คาร์บอน (200 มก., 0.094 มิลลิโมล.) อีกครั้งกดดันเครื่องปฏิกรณ์ที่มีไฮโดร Gen (414 ปาสคาล) และเขย่าเครื่องปฏิกรณ์สำหรับนอกจากนี้ 1 7 ชั่วโมงในขณะที่ยังคงรักษาไว้ที่โดยรอบ อุณหภูมิ. depressurize และเปิดเครื่องปฏิกรณ์. กรองเนื้อหาผ่านดินเบาและมีสมาธิส่วนกรองได้ภายใต้ความกดดันที่ลดลงเพื่อให้สารตกค้าง. ในการชำระเพิ่มโทลูอีนและมีสมาธิภายใต้ลดลง20 ความกดดันที่จะให้สารตกค้างสีส้มแดง. ทำซ้ำ นอกจากนี้โทลูอีนและการกำจัด 3 ครั้งเพื่อให้สารประกอบหัวข้อเป็นสีชมพูของแข็ง (0.57 G, 98.8%, 70% บริสุทธิ์) MS. (m / z):. 423 (M + 1) ตัวอย่าง