Introduction Polyketides are a larg

Introduction Polyketides are a large family of natural products found in bacteria, fungi and plants, and include many clinically important drugs such as tetracycline, daunorubicin, ery- thromycin,rapamycinandlovastatin.Theyarebiosynthe- sized from acyl CoA precursors by polyketide synthases (PKSs). Much of the current research on polyketide biosynthesis is driven by: first, the unparalleled biological activitiesandenormouscommercialvalueofthesenatural products,whichremainthemostsuccessfulcandidatesfor new drug discovery; second, the extraordinary structure, mechanism and catalytic reactivity of PKSs that provide an unprecedented opportunity to investigate the mole- cular mechanisms of enzyme catalysis, molecular recog- nition and protein–protein interaction; and third, the remarkable versatility and amenability of PKSs that allow the generation of novel compounds, difficult to access by other means, by combinatorial biosynthesis methods.
Three types of bacterial PKSs are known to date. First, type I PKSs are multifunctional enzymes that are orga- nizedintomodules,eachofwhichharborsasetofdistinct, non-iteratively acting activities responsible for the cata- lysis of one cycle of polyketide chain elongation, as exemplified by the 6-deoxyerythromycin B synthase (DEBS) for the biosynthesis of reduced polyketides (i.e. macrolides, polyethers and polyene) such as erythro- mycin A (1)(Figure 1a) [1]. Second, type II PKSs are multienzymecomplexesthatcarryasinglesetofiteratively acting activities, as exemplified by the tetracenomycin PKS for the biosynthesis of aromatic polyketides (often polycyclic) such as tetracenomycin C (2)(Figure 1b) [2]. Third, type III PKSs, also known as chalcone synthase- like PKSs, are homodimeric enzymes that essentially are iteratively acting condensing enzymes, as exemplified by the RppA synthase for the biosynthesis of aromatic poly- ketides (often monocyclic or bicyclic), such as flavolin (3) (Figure1c)[3].TypeIandIIPKSsuseacylcarrierprotein (ACP) to activate the acyl CoA substrates and to channel the growing polyketide intermediates, whereas type III PKSs, independent of ACP, act directly on the acyl CoA substrates. Despite structural and mechanistic differ- ences, all types of PKSs biosynthesize polyketides by sequential decarboxylative condensation of the acyl CoA precursors, and the ketoacyl synthase (KS) domain (for type I PKSs) or subunit (for type II and III PKSs) catalyzes the C–C bond-forming step.
Since the first reportsof bacterialtype IPKS in 1990 [4,5], typeIIPKSin1984[6,7],andtypeIIIPKSin1999[8],the PKS paradigms have served the scientific community beyond the call of duty, providing the molecular basis to explain the vast structural diversity observed with polyketide natural products, and the biotechnological platform to produce ‘unnatural’ natural products by com- binatorial biosynthesis methods with engineered PKSs. As the field stumbles into its adolescence, how much do we really know about polyketide biosynthesis? Here, selected examples from recent literature are presented to argue that PKSs have much greater diversity in both mechanism and structure than the currently well appre- ciated type I, II and III paradigms. These examples serve as an inspiration in searching for novel PKSs, both to give new insights into polyketide biosynthesis and to provide new opportunities for combinatorial biosynthesis.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Polyketides แนะนำครอบครัวขนาดใหญ่ของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่พบในพืช และแบคทีเรีย เชื้อรา และรวมถึงยาเสพติดที่สำคัญทางคลินิกจำนวนมากเช่นเตตราไซคลีน ery-thromycin, daunorubicin, rapamycinandlovastatin Theyarebiosynthe ขนาดจาก acyl CoA สารตั้งต้น โดยโพลีคีไทด์ synthases (PKSs) มากของการวิจัยปัจจุบันในสังเคราะห์โพลีคีไทด์ถูกขับเคลื่อนโดย: แรก ผลิตภัณฑ์ activitiesandenormouscommercialvalueofthesenatural ทางชีวภาพที่พบ ค้นพบยาใหม่ whichremainthemostsuccessfulcandidatesfor วินาที โครงสร้างพิเศษ กลไก และปฏิกิริยาตัวเร่งปฏิกิริยาของ PKSs ที่ให้โอกาสประวัติการณ์การตรวจสอบกลไก cular ตุ่นของเอนไซม์เร่งปฏิกิริยา โมเลกุลอายุพนักงาน-nition และปฏิ สัมพันธ์ของโปรตีน – โปรตีน และที่สาม ความเก่งกาจโดดเด่นและ amenability ของ PKSs ที่ทำให้การสร้างนวนิยายสาร difficult ในการเข้าถึง โดยวิธีอื่น ๆ โดยวิธีการสังเคราะห์ combinatorialสามชนิดของแบคทีเรีย PKSs ทราบว่าวันที่ ครั้งแรก ชนิดผม PKSs ที่มีฟังก์ชั่นเอนไซม์ที่ orga nizedintomodules, eachofwhichharborsasetofdistinct ไม่ปรับปรุงต้นทำหน้าที่รับผิดชอบการ lysis cata วงจรหนึ่งของโพลีคีไทด์โซ่ยืด กิจกรรมลด exemplified โดย 6 deoxyerythromycin B synthase (DEBS) สำหรับการสังเคราะห์ของ polyketides (เช่น macrolides, polyethers และพอลิอีน) เช่นเอ erythro mycin (1)(Figure 1a) [1] ที่สอง ชนิด II PKSs มี multienzymecomplexesthatcarryasinglesetofiteratively ทำหน้าที่กิจกรรม เป็น exemplified โดย tetracenomycin PKS สำหรับสังเคราะห์ของ polyketides หอม (คีนมัก) เช่น tetracenomycin C (2)(Figure 1b) [2] ที่สาม ชนิด PKSs III รู้จักกัน chalcone synthase-เช่น PKSs มีเอนไซม์ homodimeric ที่เป็นหลักจะปรับปรุงต้นทำหน้าที่กลั่นเอนไซม์ เป็น exemplified โดย synthase RppA สำหรับสังเคราะห์ของหอมโพลี-ketides (มัก monocyclic หรือ bicyclic), เช่น flavolin (3) (Figure1c) [3] TypeIandIIPKSsuseacylcarrierprotein (ACP) เพื่อเปิดใช้งานพื้นผิว acyl CoA และช่องยัง intermediates โพลีคีไทด์เติบโต ในขณะที่พิมพ์ III PKSs อิสระของ ACP ดำเนินการโดยตรงกับการ acyl CoA พื้นผิว แม้ มีโครงสร้าง และกลไกที่แตกต่าง-ences, polyketides biosynthesize PKSs โดยสรุปตามลำดับ decarboxylative acyl CoA เพื่อกระตุ้น และโดเมน ketoacyl synthase (KS) ทุกประเภท (สำหรับประเภท PKSs) หรืองานย่อย (สำหรับพิมพ์ II และ III PKSs) catalyzes ขั้นตอนการขึ้นรูปพันธะ C – Cตั้งแต่แรก reportsof bacterialtype IPKS ในปี 1990 4 [5], typeIIPKSin1984 6 [7], andtypeIIIPKSin1999 [8], กรอบ PKS รับใช้ชุมชน scientific เกินภาษี ให้พื้นฐานโมเลกุลอธิบายความหลากหลายของโครงสร้างใหญ่ที่สังเกต ด้วยผลิตภัณฑ์ธรรมชาติโพลีคีไทด์ และออกแบบแพลตฟอร์มกับการประผลิตผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ 'เป็นธรรมชาติ' โดยวิธีสังเคราะห์ com binatorial กับ PKSs เป็นองโทรทรรศนเริ่มสะดุดในของวัยรุ่น วิธีทำเรารู้จักสังเคราะห์โพลีคีไทด์ ที่นี่ แสดงตัวอย่างที่เลือกจากวรรณกรรมล่าเถียงว่า PKSs มีความหลากหลายมากยิ่งขึ้นในทั้งสองกลไก และโครงสร้างกว่าชนิดดีในขณะนี้ appre-ciated กรอบ II และ III ตัวอย่างเหล่านี้เป็นแรงบันดาลใจในการค้นหา PKSs นวนิยาย ทั้ง การให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่ในการสังเคราะห์โพลีคีไทด์ และให้โอกาสใหม่สำหรับสังเคราะห์ combinatorial

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

โพลีคีไทด์บทนำเป็นครอบครัวขนาดใหญ่ของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่พบในแบคทีเรียเชื้อราและพืชและรวมถึงยาเสพติดที่สำคัญทางคลินิกหลายอย่างเช่น tetracycline, daunorubicin, thromycin ery-, rapamycinandlovastatin.Theyarebiosynthe- ขนาดจากสารตั้งต้น acyl CoA โดย synthases polyketide (PKSs) มากของการวิจัยในปัจจุบันใน polyketide สังเคราะห์เป็นแรงผลักดันโดย: RST fi, หาตัวจับยากผลิตภัณฑ์ activitiesandenormouscommercialvalueofthesenatural ชีวภาพ whichremainthemostsuccessfulcandidatesfor การค้นพบยาเสพติดใหม่ ประการที่สองโครงสร้างพิเศษกลไกและการเกิดปฏิกิริยาเร่งปฏิกิริยาของ PKSs ที่ให้โอกาสประวัติการณ์ที่จะตรวจสอบกลไก cular mole- ของปฏิกิริยาเอนไซม์ nition จดโมเลกุลและการมีปฏิสัมพันธ์โปรตีน; และสามความเก่งกาจที่โดดเด่นและการรับผิดชอบของ PKSs ที่ช่วยให้การสร้างของสารนวนิยายยากที่จะเข้าถึงด้วยวิธีอื่น ๆ โดยวิธีการสังเคราะห์ combinatorial.
สามประเภทของ PKSs แบคทีเรียเป็นที่รู้จักกันถึงวันที่ ครั้งแรกที่ฉันพิมพ์ PKSs เอนไซม์มัลติฟังก์ชั่ที่มี nizedintomodules orga-, eachofwhichharborsasetofdistinct กิจกรรมที่ไม่ซ้ำที่ทำหน้าที่รับผิดชอบในการสลาย cata- ของหนึ่งในวงจรของการยืดตัวของห่วงโซ่ polyketide เป็น Fi exempli ed โดย B เทส 6 deoxyerythromycin (บส์) สำหรับการสังเคราะห์ ของโพลีคีไทด์ลดลง (เช่น macrolides, พอลิและ polyene) เช่น erythro- MYCIN A (1) (รูปที่ 1a) [1] ประการที่สองชนิด II PKSs จะทำหน้าที่ multienzymecomplexesthatcarryasinglesetofiteratively กิจกรรมเป็น Fi exempli ed โดย PKS tetracenomycin ควบคุมการสังเคราะห์โพลีคีไทด์หอม (มัก polycyclic) เช่น tetracenomycin C (2) (รูปที่ 1B) [2] ประการที่สามประเภท III PKSs ยังเป็นที่รู้จัก chalcone synthase- เช่น PKSs เป็นเอนไซม์ homodimeric ที่เป็นหลักจะซ้ำทำหน้าที่กลั่นเอนไซม์เป็น Fi exempli ed โดยเทส RppA สำหรับการสังเคราะห์ของ ketides โพลีอะโรมาติก (มัก monocyclic หรือ bicyclic) เช่นฟลอริด้า avolin (3) (Figure1c) [3] .TypeIandIIPKSsuseacylcarrierprotein (ACP) เพื่อเปิดใช้งานพื้นผิว acyl CoA และช่องทางที่เติบโตตัวกลาง polyketide ขณะที่ประเภท III PKSs อิสระของ ACP กระทำโดยตรงบนพื้นผิว acyl CoA แม้จะมีโครงสร้างและกลไกความแตกต่างทุกชนิด PKSs biosynthesize โพลีคีไทด์จากการควบแน่น decarboxylative ลำดับของสารตั้งต้น acyl CoA และเทส ketoacyl (KS) โดเมน (ประเภทที่ PKSs) หรือ subunit (สำหรับประเภท II และ III PKSs) กระตุ้น ขั้นตอนพันธะ CC ขึ้นรูป.
ตั้งแต่แรก Fi reportsof IPKS bacterialtype ในปี 1990 [4,5] typeIIPKSin1984 [6,7] andtypeIIIPKSin1999 [8], กระบวนทัศน์ PKS ได้ทำหน้าที่ทางวิทยาศาสตร์ Fi C ชุมชนกว่า Call of Duty ที่ให้ โมเลกุลพื้นฐานที่จะอธิบายความหลากหลายทางโครงสร้างใหญ่ตั้งข้อสังเกตกับผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ polyketide และแพลตฟอร์มเทคโนโลยีชีวภาพในการผลิต 'ผิดธรรมชาติ' ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติโดยวิธีการสังเคราะห์ binatorial สั่งกับวิศวกรรม PKSs ในฐานะที่เป็น Fi สะดุด ELD เข้าสู่วัยรุ่นของมันเท่าไหร่เราจริงๆรู้เกี่ยวกับการสังเคราะห์ polyketide? นี่คือตัวอย่างที่เลือกจากวรรณกรรมที่ผ่านมาจะถูกนำเสนอที่จะยืนยันว่า PKSs มีความหลากหลายมากขึ้นทั้งในกลไกและโครงสร้างกว่าปัจจุบัน appre- ดี ciated ประเภท I, II และ III กระบวนทัศน์ ตัวอย่างเหล่านี้ทำหน้าที่เป็นแรงบันดาลใจในการค้นหานวนิยาย PKSs ทั้งจะให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่เข้าสู่ polyketide สังเคราะห์และเพื่อให้โอกาสใหม่สำหรับการสังเคราะห์ combinatorial

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

polyketides แนะนำเป็นครอบครัวขนาดใหญ่ของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่พบในแบคทีเรีย ราและพืช และรวมถึงยาทางการแพทย์ที่สำคัญหลายอย่าง เช่น เตตราไซคลีน เดาโนรูบิซิน thromycin rapamycinandlovastatin.theyarebiosynthe ery - , , - ขนาดจาก , COA โดยตั้งต้นด้วยแต่ไม่ ( pkss ) มากของการวิจัยในปัจจุบันโดยในการขับเคลื่อนโดย : จึงตัดสินใจเดินทางไปเหนือ activitiesandenormouscommercialvalueofthesenatural ชีวภาพ , ผลิตภัณฑ์ whichremainthemostsuccessfulcandidatesfor ใหม่การค้นพบยา ประการที่สอง โครงสร้างพิเศษ กลไก และประสิทธิภาพการ pkss ที่ให้โอกาสประวัติการณ์ที่จะตรวจสอบไส้ศึก - กลไก cular เอนไซม์ปฏิกิริยาโมเลกุล recog - nition ปฏิสัมพันธ์โปรตีนและโปรตีน ) ; และสาม , หลากหลายที่โดดเด่นและ amenability ของ pkss ที่อนุญาตให้สร้างสารประกอบนวนิยาย จึงแยกศาสนาเข้าถึงด้วยวิธีอื่น ๆ โดยวิธีการในการ .สามชนิดของแบคทีเรีย pkss เป็นที่รู้จักกัน ครั้งแรก ผม pkss เป็นเอนไซม์ชนิดมัลติฟังก์ชั่ที่หรือ - nizedintomodules eachofwhichharborsasetofdistinct , ไม่ซ้ำทำกิจกรรมคุณภาพที่รับผิดชอบลงในหนึ่งรอบของความยาวโซ่กรดอะมิโน เป็น exempli จึงเอ็ดโดย 6-deoxyerythromycin B synthase ( สาวๆ ) สำหรับการสังเคราะห์ลดลง polyketides ( เช่นแมคโครไลด์ polyethers , และผิว - กระสัง ) เช่น ไมซิน ( 1 ) ( รูปที่ 1 ) [ 1 ] สองชนิดที่ 2 pkss เป็น multienzymecomplexesthatcarryasinglesetofiteratively ทำกิจกรรม คือ exempli จึงเอ็ดโดย tetracenomycin pks สำหรับการสังเคราะห์ polyketides หอมมัก ( เทคนิค ) เช่น tetracenomycin C ( 2 ) ตัวเลข ( 1B ) [ 2 ] สามประเภทที่ 3 pkss , ยังเป็นที่รู้จัก และ chalcone - ชอบ pkss , เอนไซม์ homodimeric ที่เป็นหลักเป็นซ้ำทำระบาย เอนไซม์ เป็น exempli จึงเอ็ดด้วย และ rppa สำหรับการสังเคราะห์อะโรมาติกพอลิ - ketides ( มักจะ monocyclic หรือ bicyclic ) เช่น fl avolin ( 3 ) ( figure1c ) [ 3 ] typeiandiipkssuseacylcarrierprotein ( ACP ) เพื่อเปิดใช้งาน , เคลือบพื้นผิว และช่องทางการเติบโตโดยตัวกลาง ส่วนประเภทที่ 3 pkss อิสระของ ACP , แสดงโดยตรงบนอุปกรณ์ , ท แม้จะมีโครงสร้างและกลไกที่แตกต่าง - ences ทุกประเภท pkss biosynthesize polyketides จากการควบแน่น decarboxylative ลำดับขั้นของยา , สารตั้งต้น และ ketoacyl synthase ( KS ) โดเมน ( สำหรับประเภทผม pkss ) หรือ 1 ( Type II และ III pkss ) และ C ( C พันธบัตรเป็นขั้นตอนตั้งแต่ออกแบบจึงตัดสินใจเดินทาง bacterialtype ipks ในปี 1990 [ 4 , 5 ] , typeiipksin1984 [ 6 , 7 ] andtypeiiipksin1999 [ 8 ] , pks กระบวนทัศน์มีให้บริการ scienti จึง C ชุมชนนอกหน้าที่ การให้พื้นฐานระดับโมเลกุลเพื่ออธิบายโครงสร้างความหลากหลายมากโดยสังเกตด้วยผลิตภัณฑ์ธรรมชาติและระบบ แพลตฟอร์มเพื่อผลิตผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ วิกฤต " โดยวิธีชีวสังเคราะห์ binatorial com - ด้วยเครื่อง pkss . จึงเป็นละมั่ง สะดุดเป็นวัยรุ่นเท่าไหร่จริงๆรู้เกี่ยวกับวิถีการสังเคราะห์กรดอะมิโน ? ที่นี่เลือกตัวอย่างจากวรรณกรรมล่าสุดแสดงการยืนยันว่า pkss มีความหลากหลายมากขึ้นทั้งในกลไกและโครงสร้างกว่าปัจจุบันก็ appre - ciated ประเภท I , II และ III กระบวนทัศน์ . ตัวอย่างเหล่านี้เป็นแรงบันดาลใจในการค้นหา pkss นวนิยาย ทั้งเพื่อให้ข้อมูลเชิงลึกในระดับใหม่โดยให้โอกาสใหม่ในการ .