Description of the Figures15 Figur

Description of the Figures
15 Figure 1: Antibody binding to LAG-3 expressing EL4 (A) and activated human CD3+ T cells (B).
Synagis, a monoclonal antibody against an unrelated target, was used as negative control.
Figure 2: Effect of afucosylated antibody H5L7BW administered intra-peritoneally on co-
administered, activated human PBMCs retrieved from the peritoneal cavity 24 hours post-injection.
A) Quantification of human CD4+LAG-3+ and CD8+LAG-3+ T cells 24 hours after co-administration of 20 1 x 107 activated human PBMCs and 5mg/kg Control antibody, H5L7BW or Campathm (Donor A:
Control n=2; H5L7BW n=2, MabCampath n=1; Donor B: Control n=2; H5L7BW n=3, Campathm
n=2). B) Quantification of total CD4+ and CD8÷ T cells. (*p

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

คำอธิบายของตัวเลขรูป 15 1: แอนติบอดีรวมถึงความล่าช้า-3 แสดง EL4 (A) และเรียกมนุษย์ CD3 + T เซลล์ (B)Synagis แอนติบอดี monoclonal เทียบกับเป้าหมายไม่เกี่ยวข้อง มีใช้เป็นตัวควบคุมค่าลบรูปที่ 2: ผลของแอนติบอดี afucosylated H5L7BW intra-peritoneally บริหารในบริษัท-ฝ่ายปกครอง เปิด PBMCs เรียกจากการ peritoneal ช่อง 24 ชั่วโมงหลังฉีดA) นับของ CD4 + ความล่าช้ามนุษย์-3 + และ CD8 + ความล่าช้า-3 + T เซลล์ 24 ชั่วโมงหลังจากจัดการร่วม 20 1 x 107 เรียกใช้ PBMCs มนุษย์และแอนติบอดีควบคุม 5 มก./กก. H5L7BW หรือ Campathm (ผู้บริจาค a: ควบคุม n = 2 H5L7BW n = 2, MabCampath n = 1 ผู้บริจาค b:ควบคุม n = 2 H5L7BW n = 3, Campathm n = 2) ข) นับรวมเซลล์ CD4 + และ CD8÷ T (* p < 0.001)รูปที่ 3: ผลของแอนติบอดี afucosylated H5L7BW และมันไม่ใช่-ADCC เพิ่มตัวแปร H5L7 ใน เรียกใช้ PBMCs มนุษย์ร่วมจัดการ intra-peritoneally และดึงข้อมูลมาจากใน peritoneal ช่อง 5 25 ชั่วโมงหลังฉีด A) นับของ CD4 + ความล่าช้ามนุษย์-3 + และ CD8 + ความล่าช้า 3÷ T เซลล์ 5 ชั่วโมงหลังจาก 1 x 107 ร่วมบริหารเรียกมนุษย์ PBMCs และ 5 มก./กก.ควบคุมแอนติบอดี H5L7BW หรือ H5L7 (n = 3 สำหรับแต่ละกลุ่ม) ข) นับรวมเซลล์ CD4 + และ CD8÷ T (* p < 0.001) รูปที่ 4: ผลของแอนติบอดี afucosylated H5L7BW จัดการ intravenously 18 ชั่วโมงก่อน บริหารบุคคลเรียกใช้ PBMCs เป็น peritoneum ของหนูภายใต้ A) 30 นับ CD4 + ความล่าช้ามนุษย์-3 + และ CD8 + ความล่าช้า-3 + เซลล์ T 5 ชั่วโมงหลังจากฉีด i.p. ของ 5 x 106 (n = 1 สำหรับแต่ละกลุ่ม) หรือ1 x 107 0/N (n = 4 สำหรับแต่ละกลุ่ม) เรียกมนุษย์ PBMCs B) นับรวมเซลล์ CD4 + และ CD8 + T 5 มก./กก. H5L7BW หรือควบคุมแอนติบอดีถูกฉีด intravenously 18 ชั่วโมงก่อนฉีดของเปิดมนุษย์ PBMCs (* p < #0.001, p = 0.0052)รูปที่ 5: ผลของ H5L7BW, H5L7 หรือ IMP731 (5mg/kg) จัดการ intravenously 18 ชั่วโมงก่อนบริหาร 35 เรียกใช้ PBMCs มนุษย์เป็น peritoneum ของหนูภายใต้ A) นับของ CD4 + ความล่าช้ามนุษย์-3 + และ CD8 + ความล่าช้า-3 + เซลล์ T 5 ชั่วโมงหลังจากฉีด i.p. 1 x 107 (n = 4 ต่อกลุ่ม) เปิดมนุษย์ PBMCs. 5 มก./กก. H5L7BW, H5L7, IMP731 หรือควบคุมแอนติบอดีถูกฉีดintravenously 18 ชั่วโมงก่อนฉีดมนุษย์ PBMCs B) นับรวมเซลล์ CD4 + และซีดี + T 5 มก./กก.ช่วงห่าง 3 พึ่งแอนตี้หรือแอนติบอดีควบคุมถูกฉีด intravenously 18 ชั่วโมงก่อนฉีดของเปิดมนุษย์ PBMCs (* p < 0.001)5 ละเอียดการประดิษฐ์การประดิษฐ์นี้มีทั่วไปโดยตรงโปรตีนแอนติเจนยึดเกาะที่ผูก Lymphocyte เปิดยีน 3 (ความล่าช้า-3), และมากขึ้นโดยเฉพาะอย่างยิ่งโปรตีนแอนติเจนยึดเกาะที่อาจทำให้เกิดการลดลงของความล่าช้า-3 + T เซลล์เรียกใช้ในคำว่า "โปรตีนยึดเกาะแอนติเจน" เป็นใช้นี้อ้างอิงถึงแอนตี้ และบางส่วนของ 10 ดังกล่าวซึ่งเป็นความสามารถในการผูกกับความล่าช้า 3 ใช้เงื่อนไขของ "ความล่าช้า-3" herein refers to Lymphocyte Activation Gene 3. The term "LAG-3" รวมถึง within its scope, but is not limited to LAG-3 expressed as a dimer on the surface of, for example, activated T cells, NK cells and B cells (also known in the art as, for example, CD223) and a soluble form of LAG-3 found, for example, in human serum, referred to herein as "SLAG-3".. Unless otherwise specified, references 15 herein to "sLAG-3" and "LAG-3" are to human polypeptides. In a particular embodiment, the present การประดิษฐ์ provides โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน capable of binding the form of LAG-3 expressed as a dinner on the surface of, for example, activated T cells, NK cells and B cells (also known in the art as, for example, CD223). More particularly, the การประดิษฐ์นี้ is directed to antigen binding proteins that are capable of binding LAG-3 expressed on activated T-cells and are able to cause20 depletion of said activated T cells.In one aspect, the การประดิษฐ์นี้ provides an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน capable of binding LAG-3 and ซึ่ง ประกอบรวมด้วย CDRL1 from SEQ ID No. 5, โดยที่ position 27E is proline. ในลักษณะ ต่อไป, the การประดิษฐ์นี้ provides an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, ซึ่ง ประกอบรวมด้วย CDRL1 of SEQ ID NO. 1.25 ในลักษณะ ต่อไป, the การประดิษฐ์นี้ provides an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน which iscapable of binding LAG-3 and ซึ่ง ประกอบรวมด้วย CDRL1 from SEQ ID NO.5, โดยที่ the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน further ประกอบรวมด้วยs CDRL2 and/or CDRL3 from SEQ ID NO. 5, or a รูปแปรผัน CDR ของมันในลักษณะ ต่อไป, the การประดิษฐ์นี้ provides an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน further 30 ซึ่ง ประกอบรวมด้วย CDRL2 of SEQ ID NO. 2 and/or CDRL3 of SEQ ID NO. 3 or a รูปแปรผัน CDR ของมัน. ในลักษณะ ต่อไป, the การประดิษฐ์นี้ provides an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน which iscapable of binding LAG-3 and ซึ่ง ประกอบรวมด้วย CDRL1, CDRL2 and CDRL3 from SEQ ID NO.5.ในลักษณะ ต่อไป, the การประดิษฐ์นี้ provides an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน ซึ่ง ประกอบรวมด้วย one or more of CDRH1, CDRH2 and CDRH3, or a รูปแปรผัน CDR ของมัน, from SEQ ID NO 10.35 In another aspect, the การประดิษฐ์ provides an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน ซึ่ง ประกอบรวมด้วย a CDRL1,
CDRL2 and CDRL3 from SEQ ID NO:5, and CDRH1, CDRH2 and CDRH3 from SEQ ID NO:10.


ในลักษณะ ต่อไป, the การประดิษฐ์นี้ provides an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน ซึ่ง ประกอบรวมด้วย one or more CDRs, or a รูปแปรผัน CDR ของมัน, selected from the group ซึ่ง ประกอบรวมด้วย CDRH1 of SEQ ID NO. 6, CDRH2 of SEQ ID NO. 7 and CDRH3 of SEQ ID NO. 8.
ในลักษณะ ต่อไป, the การประดิษฐ์นี้ provides an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน ซึ่ง ประกอบรวมด้วย the
5 following CDRs:
CDRL1: SEQ ID NO. 1 CDRL2: SEQ ID NO. 2 CDRL3: SEQ ID NO. 3 CDRH1: SEQ ID NO. 6
10 CDRH2: SEQ ID NO. 7
CDRH3: SEQ ID NO. 8.
In another aspect, the การประดิษฐ์ provides an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน ซึ่ง ประกอบรวมด้วย a สายเบา แปรผัน ซึ่ง ประกอบรวมด้วย CDRL1, CDRL2 and CDRL3 from SEQ ID NO:5, and a variable heavy chain ซึ่ง ประกอบรวมด้วย CDRH1, CDRH2 and CDRH3 from SEQ ID NO:10.
15 In a particular aspect, the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน is a ฮิวเมไนซ์ แอนติบอดี, optionally an
IgG.
The term "CDR" as used herein, refers to the complementarity determining region amino
acid sequences of an antigen binding protein. These are the hypervariable regions of
immunoglobulin heavy and light chains. There are three heavy chain and three light chain CDRs (or 20 CDR regions) in the variable portion of an immunoglobulin.
It will be apparent to those skilled in the art that there are various numbering conventions for CDR sequences; Chothia (Chothia et al. (1989) Nature 342: 877-883), Kabat (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Department of Health and Human
Services, National Institutes of Health (1987)) , AbM (University of Bath) and Contact (University 25 College London). The minimum overlapping region using at least two of the Kabat, Chothia, AbM
and contact methods can be determined to provide the "minimum binding unit". The minimum binding unit may be a sub-portion of a CDR. The structure and protein folding of the antibody may mean that other residues are considered part of the CDR sequence and would be understood to be so by a skilled person.
30 Unless otherwise stated and/or in absence of a specifically identified sequence, references
herein to "CDR", "CDRL1", "CDRL2", "CDRL3", "CDRH1", "CDRH2", "CDRH3" refer to amino acid sequences numbered according to any of the known conventions identified in Table 1. In a particular embodiment, the numbering convention utilised is the Kabat convention. References
herein to "position 27E" are to the amino acid present at position 27E in the light chain variable 35 domain defined using the Kabat numbering convention. The skilled person will understand that this
position has an equivalent under other known conventions, such as, for example, Chothia where position 27E is equivalent to position 30B.

5





Table 1 below represents one definition using each numbering convention for each CDR or binding unit. It should be noted that some of the CDR definitions may vary depending on the individual publication used.
Table 1

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

รายละเอียดของตัวเลข
15 รูปที่ 1: แอนติบอดีผูกพันกับ LAG 3 แสดง EL4 (A) และเปิดใช้งานของมนุษย์ CD3 + T เซลล์ (B).
ซินเนจิเป็นแอนติบอดีกับเป้าหมายที่ไม่เกี่ยวข้องถูกนำมาใช้เป็นตัวควบคุมเชิงลบ.
รูปที่ 2: ผลกระทบของ แอนติบอดี afucosylated H5L7BW บริหารงานภายใน peritoneally
ร่วมในการบริหารงาน, การเปิดใช้งานของมนุษย์ PBMCs ดึงออกมาจากช่องท้องตลอด 24 ชั่วโมงหลังฉีด.
A) ปริมาณของ CD4 ของมนุษย์ LAG + 3 + และ CD8 + LAG-3 + T เซลล์ 24 ชั่วโมงหลังจากที่ร่วม -administration 20 1 x 107 ใช้งานได้ PBMCs มนุษย์และ 5mg / กกแอนติบอดีควบคุม H5L7BW หรือ Campathm (บริจาค A:
การควบคุม n = 2; H5L7BW n = 2, n MabCampath = 1; บริจาค B: การควบคุม n = 2; H5L7BW n = 3 Campathm
n = 2) B) รวมปริมาณ CD4 + และ CD8 ÷ทีเซลล์ . (* p <0.001)
รูปที่ 3: ผลของแอนติบอดี afucosylated H5L7BW และไม่ ADCC เพิ่มตัวแปร H5L7 ใน
PBMCs มนุษย์เปิดใช้งานร่วมบริหารงานภายใน peritoneally และดึงออกมาจากช่องท้อง 5 25 ชั่วโมงหลังการฉีด A) ปริมาณของ CD4 ของมนุษย์ + LAG-3 + และ CD8 + LAG-3 ÷เซลล์ T 5 ชั่วโมงหลังจากที่ร่วมบริหารงานของ 1 x 107 ใช้งานได้ PBMCs มนุษย์และ 5mg / กกแอนติบอดีควบคุม H5L7BW หรือ H5L7 (n = 3 ต่อกลุ่ม) . B) รวมปริมาณ CD4 + และ CD8 ÷ทีเซลล์ . (* p <0.001) รูปที่ 4: ผลของแอนติบอดี afucosylated H5L7BW ยาฉีดเข้าเส้นเลือดดำ 18 ชั่วโมงก่อนการบริหารงานของPBMCs เปิดใช้งานของมนุษย์เข้าไปในเยื่อบุช่องท้องของหนู SCID A) ปริมาณ 30 มนุษย์ CD4 + LAG-3 + และ CD8 + LAG-3 + T เซลล์ 5 ชั่วโมงหลังจากการฉีดไอพี 5 x 106 (n = 1 ต่อกลุ่ม) หรือ1 x 107 0 / N (n = 4 ต่อกลุ่ม ) เปิดใช้งาน PBMCs มนุษย์ B) รวมปริมาณ CD4 + และเซลล์ CD8 + T 5mg / กก H5L7BW หรือแอนติบอดีควบคุมถูกฉีดเข้าเส้นเลือดดำ 18 ชั่วโมงก่อนการฉีด PBMCs มนุษย์เปิดใช้งาน . (* p <0.001 # p = 0.0052) รูปที่ 5: ผลของ H5L7BW, H5L7 หรือ IMP731 (5mg / kg) ฉีดเข้าเส้นเลือดดำ 18 ชั่วโมงก่อน35 การบริหารงานของ PBMCs มนุษย์เปิดใช้งานลงในเยื่อบุช่องท้องของหนู SCID A) ปริมาณCD4 ของมนุษย์ LAG + 3 + และ CD8 + LAG-3 + T เซลล์ 5 ชั่วโมงหลังจากการฉีดไอพี 1 x 107 (n = 4 ต่อกลุ่ม) เปิดใช้งาน PBMCs มนุษย์ 5mg / กก H5L7BW, H5L7, IMP731 หรือแอนติบอดีควบคุมถูกฉีดเข้าเส้นเลือดดำ18 ชั่วโมงก่อนการฉีดของ PBMCs มนุษย์ B) รวมปริมาณ CD4 + และ CDS + T เซลล์ 5mg / กก LAG-3 แอนติบอดีทำลายหรือแอนติบอดีควบคุมถูกฉีดเข้าเส้นเลือดดำ 18 ชั่วโมงก่อนการฉีด PBMCs มนุษย์เปิดใช้งาน (* p <0.001). 5 คำอธิบายรายละเอียดของการประดิษฐ์การประดิษฐ์นี้เป็นผู้กำกับในวงกว้างเพื่อโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนที่ผูกเม็ดเลือดขาวการเปิดใช้งานยีน3 (LAG-3) และอื่น ๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนที่อาจทำให้เกิดการสูญเสีย กับ LAG-3 + เปิดใช้งานเซลล์ที. คำว่า "โปรตีนยึดเกาะแอนติเจน" ที่ใช้ในที่นี้หมายถึงแอนติบอดีและเศษ 10 ดังกล่าวที่มีความสามารถในการเชื่อมโยงไปยัง LAG-3 นอกจากที่ระบุไว้คำว่า "LAG-3" ที่ใช้ในที่นี้หมายถึงการเปิดใช้งานเม็ดเลือดขาวยีน3. คำว่า "LAG-3" รวมถึงภายในขอบเขต แต่ไม่จำกัด เฉพาะ LAG-3 แสดงเป็น dimer บนพื้นผิวของที่ ยกตัวอย่างเช่นการเปิดใช้งาน T เซลล์เซลล์ NK และเซลล์ B (ที่รู้จักกันในงานศิลปะเป็นตัวอย่างเช่น CD223) และรูปแบบที่ละลายกับ LAG-3 พบสำหรับตัวอย่างเช่นในซีรั่มของมนุษย์ในที่นี้จะเรียกว่าเป็น"SLAG- 3 ".. ได้ระบุไว้ในเอกสารฉบับนี้อ้างอิง 15 เพื่อ" ตะกรัน-3 "และ" LAG-3 "จะ polypeptides มนุษย์ ในศูนย์รวมโดยเฉพาะอย่างยิ่งในปัจจุบันการประดิษฐ์ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนที่มีความสามารถของการผูกรูปแบบของ LAG-3 แสดงเป็นที่รับประทานอาหารค่ำบนพื้นผิวของตัวอย่างเช่นเปิดใช้งานT เซลล์เซลล์ NK และเซลล์ B (ที่รู้จักกันในงานศิลปะเป็นตัวอย่างเช่น CD223) อื่น ๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการประดิษฐ์นี้เป็นผู้กำกับที่ Antigen ผูกพันโปรตีนที่มีความสามารถในการผูกพันLAG-3 แสดงในการเปิดใช้งาน T-เซลล์และสามารถที่จะทำให้เกิด20 พร่องของกล่าวว่าการเปิดใช้งานเซลล์ที. ในแง่มุมหนึ่งที่การประดิษฐ์นี้ให้ โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนที่มีความสามารถของการผูก LAG 3 และซึ่งประกอบรวมด้วย CDRL1 จาก ID SEQ ฉบับที่ 5 โดยที่ 27E ตำแหน่งโพรลีน. ในลักษณะต่อไปนี้การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจน, ซึ่งประกอบรวมด้วย CDRL1 ของ SEQ ID NO 1. 25 ในลักษณะต่อไปนี้การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งเป็นความสามารถในการมีผลผูกพันLAG 3 และซึ่งประกอบรวมด้วย CDRL1 จาก NO.5 ID SEQ, โดยที่โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนต่อไปประกอบรวมด้วย s CDRL2 และ / หรือ CDRL3 จาก SEQ ID NO 5 หรือรูปแปรผัน CDR มันของในลักษณะต่อไปนี้การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนอีก30 ซึ่งประกอบรวมด้วย CDRL2 ประจำ SEQ NO 2 และ / หรือ CDRL3 ของ SEQ ID NO 3 หรือรูปแปรผัน CDR ของมัน. ในลักษณะต่อไปนี้การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งเป็นความสามารถในการมีผลผูกพัน LAG 3 และซึ่งประกอบรวมด้วย CDRL1, CDRL2 และ CDRL3 จาก NO.5 ID SEQ. ใน ลักษณะต่อไปนี้การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วยหนึ่งหรือมากกว่าของ CDRH1, CDRH2 และ CDRH3 หรือรูปแปรผัน CDR ของมันจาก SEQ ID NO 10. 35 ในด้านอื่นการประดิษฐ์ ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วย CDRL1, CDRL2 และ CDRL3 จาก SEQ ID NO: 5 และ CDRH1, CDRH2 และ CDRH3 จาก SEQ ID NO. 10 ในลักษณะต่อไปนี้การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะ แอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วยหนึ่งหรือมากกว่า CDRs หรือรูปแปรผัน CDR ของมันเลือกจากกลุ่มซึ่งประกอบรวมด้วย CDRH1 ประจำ SEQ NO 6 CDRH2 ประจำ SEQ NO 7 และ CDRH3 ประจำ SEQ NO 8. ในลักษณะต่อไปนี้การประดิษฐ์นี้ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วย5 CDRs ต่อไปนี้: CDRL1: รหัส SEQ NO 1 CDRL2: รหัส SEQ NO 2 CDRL3: รหัส SEQ NO 3 CDRH1: รหัส SEQ NO 6 10 CDRH2: รหัส SEQ NO 7 CDRH3: รหัส SEQ NO 8. ในด้านอื่นการประดิษฐ์ให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนซึ่งประกอบรวมด้วยสายเบาแปรผันซึ่งประกอบรวมด้วย CDRL1, CDRL2 และ CDRL3 จาก SEQ ID NO: 5 และห่วงโซ่หนักตัวแปรซึ่งประกอบรวมด้วย CDRH1, CDRH2 และ CDRH3 จาก SEQ ID NO: 10. 15 ในด้านโดยเฉพาะอย่างยิ่งโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนเป็นฮิวเมไนซ์แอนติบอดีทางเลือกIgG. คำว่า "ผบ" ที่ใช้ในที่นี้หมายถึง complementarity กำหนดอะมิโนภูมิภาคลำดับกรดของแอนติเจนโปรตีนที่มีผลผูกพัน เหล่านี้เป็นภูมิภาค hypervariable ของอิมมูโนโซ่หนักและเบา มีสามห่วงโซ่หนักและสาม CDRs ห่วงโซ่แสง (หรือ 20 CDR ภูมิภาค) ในส่วนของอิมมูโนตัวแปร. มันจะเป็นที่ชัดเจนให้กับผู้ที่มีฝีมือในงานศิลปะที่มีการประชุมต่างๆสำหรับหมายเลขลำดับ CDR; Chothia (. Chothia, et al (1989) ธรรมชาติ 342: 877-883) Kabat (Kabat, et al, ลำดับของโปรตีนของภูมิคุ้มกันดอกเบี้ย 4 เอ็ดสหรัฐอเมริกากรมอนามัยและมนุษย์.. บริการสถาบันสุขภาพแห่งชาติ (1987) ) AbM (University of Bath) และติดต่อ (25 มหาวิทยาลัยคอลเลจลอนดอน) พื้นที่ที่ทับซ้อนกันโดยใช้ขั้นต่ำอย่างน้อยสอง Kabat, Chothia, AbM และวิธีการติดต่อสามารถมุ่งมั่นที่จะให้ "หน่วยผูกพันขั้นต่ำ" หน่วยผูกพันขั้นต่ำอาจจะเป็นส่วนย่อยของ CDR โครงสร้างและพับโปรตีนแอนติบอดีอาจหมายความว่าสารตกค้างอื่น ๆ ถือเป็นส่วนหนึ่งของลำดับ CDR และจะได้รับความเข้าใจที่จะให้โดยบุคคลที่มีทักษะ. 30 ยกเว้นกรณีที่ระบุไว้และ / หรือในกรณีที่ไม่มีลำดับที่ระบุเฉพาะการอ้างอิงในที่นี้จะ"ผบ", "CDRL1", "CDRL2", "CDRL3", "CDRH1", "CDRH2", "CDRH3" หมายถึงกรดอะมิโนลำดับตามหมายเลขใด ๆ ของการประชุมที่รู้จักกันที่ระบุไว้ในตารางที่ 1 ในศูนย์รวมโดยเฉพาะอย่างยิ่ง การประชุมหมายเลขที่ใช้คือการประชุม Kabat อ้างอิงในเอกสารฉบับนี้เป็น "27E ตำแหน่ง" จะกรดอะมิโนในปัจจุบันที่ 27E ตำแหน่งในตัวแปรห่วงโซ่แสง 35 โดเมนที่กำหนดไว้โดยใช้การประชุมจำนวน Kabat คนที่มีทักษะจะเข้าใจว่าตำแหน่งที่มีเทียบเท่าภายใต้การประชุมอื่น ๆ ที่รู้จักเช่นตัวอย่างเช่น Chothia ที่ 27E ตำแหน่งเทียบเท่ากับตำแหน่ง 30B. 5 ตารางที่ 1 ด้านล่างแสดงให้เห็นถึงความหมายที่ใช้แต่ละประชุมหมายเลขสำหรับแต่ละ CDR หรือหน่วยงานที่มีผลผูกพัน มันควรจะสังเกตว่าบางส่วนของคำจำกัดความ CDR อาจแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับการตีพิมพ์ของแต่ละบุคคลใช้. ตารางที่ 1

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

รายละเอียดของตัวเลข
15 รูปที่ 1 : แอนติบอดี ผูกพันกับ lag-3 แสดง el4 ( ) และเปิดใช้งานของมนุษย์ทันทีเซลล์ T ( b )
คัน , โมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อเป้าหมายที่ไม่เกี่ยวข้องถูกใช้เป็นตัวควบคุมเชิงลบ .
รูปที่ 2 : ผลของ afucosylated แอนติบอดี h5l7bw บริหารงานภายใน peritoneally บน Co -
ผู้ ,มนุษย์ใช้ PBMCs ดึงจากโพรงเยื่อบุช่องท้อง 24 ชั่วโมงหลังการฉีด .
) ปริมาณ CD4 CD8 T เซลล์และมนุษย์ lag-3 lag-3 24 ชั่วโมงหลังจาก Co การบริหาร 20 1 x 107 ใช้ PBMCs ของมนุษย์และ 5 mg / kg ) ควบคุม h5l7bw หรือ campathm ( ผู้บริจาค :
ควบคุม n = 2 ; h5l7bw n = 2 mabcampath n = 1 ; ผู้บริจาค B : ควบคุม n = 2 ; h5l7bw n = 3 , campathm
n = 2 )ข ) ปริมาณของ CD4 และ CD8 T รวมเซลล์÷ . * ( p < 0.001 ) .
รูปที่ 3 : ผลของ afucosylated h5l7bw แอนติบอดีและไม่ adcc เพิ่มตัวแปร h5l7 บน
ใช้ PBMCs Co บริหารงานภายในมนุษย์ peritoneally และดึงข้อมูลจากโพรงเยื่อบุช่องท้อง 5 25 ชั่วโมงหลังฉีด ) ปริมาณ CD4 CD8 และมนุษย์ lag-3 lag-3 ÷เซลล์ T
5 ชั่วโมงหลังจากร่วมบริหาร 1 x 107 ใช้ PBMCs ของมนุษย์และ 5 mg / kg ) ควบคุม h5l7bw หรือ h5l7
( n = 3 / กลุ่ม ) ข ) ปริมาณของ CD4 และ CD8 T รวมเซลล์÷ . * ( p < 0.001 )
รูปที่ 4 : ผลของการใช้ afucosylated h5l7bw เข้า 18 ชั่วโมงก่อน
การบริหารมนุษย์ใช้ PBMCs เข้าไปในเยื่อบุช่องท้องของสคิดหนู) ปริมาณของ CD4 และ CD8 30 คน lag-3 lag-3 เซลล์ T 5 ชั่วโมงหลังฉีด ผล 5 x 106 ( n = 1 ต่อกลุ่ม ) หรือ
1 x 107 0 / N ( N = 4 / กลุ่ม ) ใช้ PBMCs ของมนุษย์ . ข ) ปริมาณ CD4 และ CD8 T เซลล์ 5 mg / kg h5l7bw หรือควบคุมโดยฉีดเข้า 18 ชั่วโมงก่อนฉีดกระตุ้นมนุษย์นำไปตรวจ . ( * p < 0.001 , p = 0.0052 # )
รูปที่ 5 : ผลของ h5l7bw ,h5l7 หรือ imp731 ( 5 mg / kg ) ผู้ที่ใช้ 18 ชั่วโมงก่อน
3 การบริหารงานของมนุษย์เข้าไปในเยื่อบุช่องท้องสคิด PBMCs ของหนู ) ปริมาณของ CD4 และ CD8 lag-3 มนุษย์ lag-3
T เซลล์ 5 ชั่วโมงหลังฉีด ไอพี 1 x 107 ( n = 4 / กลุ่ม )
ใช้ PBMCs ของมนุษย์ . 5 mg / kg h5l7bw h5l7 imp731 , , หรือควบคุมการฉีด
แอนติบอดีที่ใช้ 18 ชั่วโมงก่อนนำไปตรวจฉีดของมนุษย์ . B ) รวมปริมาณ CD4 และซีดี T เซลล์ 5 mg / kg lag-3 depleting ภูมิคุ้มกันหรือแอนติบอดีควบคุมการฉีดทางเส้นเลือด 18 ชั่วโมงก่อนฉีดกระตุ้นมนุษย์นำไปตรวจ . * ( p < 0.001 )


5 รายละเอียดของการประดิษฐ์
การการประดิษฐ์นี้เป็นวงกว้าง ที่โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนที่ผูกโดยกระตุ้นยีน 3 ( lag-3 ) , และอื่น ๆโดยเฉพาะโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนที่อาจก่อให้เกิดการกระตุ้นเซลล์ T
lag-3 .คำว่า " โปรตีนยึดเกาะแอนติเจน " ที่ใช้ในที่นี้ หมายถึง แอนติบอดีและเศษ 10 " ซึ่งมีความสามารถในการจับกับ lag-3 . เว้นแต่จะระบุเป็นอย่างอื่น เช่น ใช้คำว่า " lag-3 " ในที่นี้หมายถึงการกระตุ้นยีนเม็ดเลือดขาว
3 คำว่า " lag-3 " รวมถึงภายในขอบเขตของมัน แต่เป็น
ไม่ จำกัด lag-3 แสดงเป็นเมอร์บนพื้นผิวของตัวอย่าง