Common approaches to optimization t

Common approaches to optimization the pharmaceutical properties of an initial lipophilic hit, something which is common in anti-tuberculosis drug discovery, include introducing ionizing functional groups, heteroatoms and/or decreasing non-polar moieties.In our efforts to optimize these properties for our lead series,the adamantyl–phenyl ureas 1–6, a bioisosteric replacement strategy was applied to the phenyl ring producing a new series of adamantyl-heteroaromatic ureas. This strategy significantly improved solubility over the first generation adamantyl–phenyl ureas and was also successful in maintaining good anti-TB MIC values for the isoxazole, thiazole, oxadiazole and pyrazole series. However,
despite increased solubility, the sulfonamide and pyridine series failed to have substantial activity against M. tb. With regard to the isoxazole, oxadiazole and pyrazole series, substitutions withgreater nonpolarity increased anti-TB activity while the majority of active compounds maintained solubility above 10 lg/mL. A similar SAR requirement was also observed with regard to substitution of these five-membered ring heterocyles compared to substituted phenyl groups. Substitutions in the ‘pseudo-ortho’ position was not tolerated with regard to anti-TB activity, which has been seen
before with bulky ortho-substituted phenyl groups.6 While we were able to achieve good anti-TB activity with increased solubility,HPPB was not significantly decreased over first generation adamantyl–phenyl ureas. This is most likely due to the greasy nature of the shared adamantyl urea core. Generally, the most active compounds had acceptable microsomal stability half-lives and excellent PAMPA permeability but all compounds have high levels of protein binding. Our compounds appear to be specific to M. tb and did not possess activity against many gram-positive and gram-negative pathogens, including Staphylococcus aureus, Strepto-coccus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Bacillus subtilis, Acinetobacter,Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa (see Supplementary data Tables S1 and S2). Activity of the analogs was confirmed as on target against MmpL3 as 46 and 51 caused the same increase in trehalose monomycolate (TMM) and decrease in trehalose dimycolate (TDM) and cell wall bound mycolates as the seen by 1,5 (Supplementary data Fig. S1) and by cross resistance testing of 46 and 51 against the M. tuberculosis strains resistant
to 1 (as described in Ref. 5).The adamantyl urea pharmacophore has been well studied in the field of human sEH. Human sEH is involved in removing epoxides,a reactive oxygen species.3 Interestingly, sEH inhibition has been shown to have an anti-inflammatory response and possess potential benefits for many diseases, including high blood pressure and kidney failure.3 While designing the adamantyl–heteroaryl ureas, it was hoped to achieve selectivity for anti-TB activity over sEH
inhibition, and we were overall successful at reducing potency against the human sEH by at least 10 to 100-fold. However, sEH inhibition is not implicated in any foreseen negative side effects and in this study we produced compounds with varying selectivity in this regard. The sulfonamide series had poor M. tb activity, yet they had excellent sEH IC50 values, with the majority of sulfonamides having

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

แนวทางทั่วไปเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพคุณสมบัติของการเริ่มต้น lipophilic ตี สิ่งที่เป็นปกติในการค้นพบยาป้องกันวัณโรค ยารวมแนะนำกลุ่ม functional ionizing, heteroatoms / moieties ไม่ใช่ขั้วโลกลดลง ในความพยายามของเราเพื่อปรับปรุงคุณสมบัติเหล่านี้สำหรับเรารอชุด ureas adamantyl – phenyl 1 – 6, bioisosteric เปลี่ยนกลยุทธ์ใช้แหวน phenyl ผลิตชุดใหม่ของ adamantyl-heteroaromatic ureas กลยุทธ์นี้ขึ้นละลายผ่าน ureas adamantyl – phenyl รุ่นแรกอย่างมีนัยสำคัญ และยังไม่ประสบความสำเร็จในการรักษาค่า MIC ต่อต้าน TB ดีสำหรับชุด isoxazole, thiazole, oxadiazole และ pyrazole อย่างไรก็ตามแม้ มีการละลายเพิ่มขึ้น ชุดซัลโฟนาไมด์และ pyridine เหลวมีกิจกรรมพบกับ tb เมตร เกี่ยวกับชุด isoxazole, oxadiazole และ pyrazole, nonpolarity withgreater ทดแทนเพิ่มกิจกรรมป้องกัน TB ขณะที่ส่วนใหญ่ใช้สารรักษาละลายบน lg 10 mL ความต้องการเขตปกครองพิเศษคล้ายยังได้ถูกตรวจสอบเกี่ยวกับการทดแทน heterocyles ห้า membered แหวนเหล่านี้เปรียบเทียบกับกลุ่ม phenyl แทน ทดแทนในตำแหน่ง 'ortho pseudo-' ได้ไม่สมตามกิจกรรม anti-TB ที่ได้เห็นก่อน มีขนาดใหญ่แทน ortho phenyl groups.6 ขณะที่เราสามารถบรรลุกิจกรรมป้องกัน TB ดีกับละลายเพิ่มขึ้น HPPB มีไม่มากลดน้อยลงกว่ารุ่นแรก adamantyl – phenyl ureas นี่คือแนวโน้มมากที่สุดเนื่องจากมันเยิ้มของแกนร่วม adamantyl urea ทั่วไป สารอยู่มากที่สุดมีเสถียรภาพ microsomal ยอมรับครึ่งชีวิต และ permeability PAMPA ดีแต่สารทั้งหมดได้รวมโปรตีนระดับสูง สารประกอบของเราปรากฏเฉพาะ tb เมตร และได้มีกิจกรรมกับในแบคทีเรียแกรมบวก และแบคทีเรียแกรมลบโรค รวมทั้งหมอเทศข้างลาย Staphylococcus, Strepto coccus pyogenes อุณหภูมิ pneumoniae คัด subtilis, Acinetobacter, Klebsiella pneumoniae และ Pseudomonas aeruginosa (ดูเพิ่มเติมข้อมูลตาราง S1 และ S2) กิจกรรมของ analogs ได้รับการยืนยันเป้าหมายกับ MmpL3 46 และ 51 ที่เกิด เดียวกัน trehalose monomycolate (TMM) เพิ่มขึ้น และลดใน trehalose dimycolate (แบบ TDM) และผนังเซลล์ผูก mycolates เป็นการเห็น โดย 1.5 (เสริมข้อมูลฟิก S1) และโดยข้ามการทดสอบต้านทาน 46 และ 51 กับม.วัณโรคสายพันธุ์ทน1 (ตามที่อธิบายไว้ในการอ้างอิง 5) ศึกษา adamantyl urea pharmacophore sEH มนุษย์ในด้านดี มนุษย์ sEH เอี่ยวเอา epoxides, species.3 ออกซิเจนปฏิกิริยาแล็ sEH ยับยั้งได้รับการแสดงจะมีการตอบสนองแก้อักเสบ และมีโรคมาก ทั้งความดันโลหิตสูงและไต failure.3 ออก ureas adamantyl – heteroaryl เกิดประโยชน์มันมีหวังให้ใวสำหรับกิจกรรมป้องกัน TB มากกว่า sEHยับยั้ง และเราได้โดยรวมประสบความสำเร็จในการลดสมรรถภาพกับ sEH มนุษย์โดย 10 น้อยไป 100-fold อย่างไรก็ตาม sEH ยับยั้งไม่ได้เกี่ยวข้องในผลด้านลบใด ๆ foreseen และในการศึกษานี้เราผลิตสารประกอบ ด้วยวิธีแตกต่างกันในเรื่องนี้ ชุดซัลโฟนาไมด์มีกิจกรรม tb ม.ไม่ดี ยังมีค่า IC50 แห่ง sEH กับส่วนใหญ่ของ sulfonamides ที่มี < 20 nM potencies ควบคู่กับความเป็นจริงที่ sulfonamidesมีค่าการละลายที่ดีโดยทั่วไป สารประกอบเหล่านี้อาจมีศักยภาพที่จะ repurposed เป็นมนุษย์ sEH inhibitors ได้ เราไม่ประสบความสำเร็จสามารถแยกกิจกรรมป้องกัน TB ดีจาก sEH ยับยั้งส่วนใหญ่ผ่านการแนะนำของ heterocylcles oxadiazole และ pyrazole เพื่อ ureas adamantyl – heteroaryl ดัชนีการบำบัดสูงของ ureas adamantyl – heteroaryl แนะนำพวกเขาจะผลิตปลอดภัยดีโพรไฟล์ในสัตว์ทดลอง ซึ่งจะมีเพิ่มเติมประเมินเป็นสารประกอบรอมีหน้าไปเพียงใดไปสู่การพัฒนาในการศึกษาในอนาคต โดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้าสามารถส่งปัญหาของซีรั่มสูงโปรตีนรวม

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

วิธีการที่จะเพิ่มประสิทธิภาพทั่วไปคุณสมบัติของยาตี lipophilic เริ่มต้นสิ่งที่เป็นเรื่องธรรมดาในการต่อต้านวัณโรคค้นพบยารวมถึงการแนะนำการทำงานเป็นกลุ่มโอโซน, heteroatoms และ / หรือลดลง moieties.In ไม่มีขั้วความพยายามของเราที่จะเพิ่มประสิทธิภาพคุณสมบัติเหล่านี้เพื่อนำของเรา ซีรีส์ที่ยูเรีย adamantyl-phenyl 1-6 กลยุทธ์การเปลี่ยน bioisosteric ถูกนำไปใช้แหวน phenyl ผลิตชุดใหม่ของยูเรีย adamantyl-เฮ กลยุทธ์นี้เพิ่มขึ้นอย่างมากในการละลายมากกว่ารุ่นแรกยูเรีย adamantyl-phenyl และก็ประสบความสำเร็จในการรักษาค่า MIC ต่อต้านวัณโรคที่ดีสำหรับ isoxazole ที่ thiazole, oxadiazole และชุด pyrazole อย่างไรก็ตามแม้จะมีความสามารถในการละลายเพิ่มขึ้นที่ sulfonamide และไพริดีนซีรีส์ล้มเหลวที่จะมีกิจกรรมที่สำคัญกับเอ็ม tb
ในเรื่องเกี่ยวกับ isoxazole ที่ oxadiazole และชุด pyrazole แทน withgreater nonpolarity เพิ่มขึ้นกิจกรรมการต้านวัณโรคขณะที่ส่วนใหญ่ของสารที่ใช้งานการบำรุงรักษาการละลายสูงกว่า 10 LG / มิลลิลิตร ความต้องการ SAR คล้ายกันพบว่ายังมีเรื่องเกี่ยวกับการทดแทนเหล่านี้แหวนห้าสมาชิก heterocyles เมื่อเทียบกับกลุ่มฟีนิลแทน แทนใน
'หลอกออร์โธตำแหน่งก็ไม่ได้รับการยอมรับในเรื่องเกี่ยวกับกิจกรรมการต้านวัณโรคซึ่งได้รับการเห็นมาก่อนด้วยgroups.6 phenyl-แทนออร์โธขนาดใหญ่ในขณะที่เราก็สามารถที่จะประสบความสำเร็จในกิจกรรมการต้านวัณโรคที่ดีกับการละลายเพิ่มขึ้น HPPB ไม่ได้ลดลงอย่างมีนัยสำคัญมากกว่ารุ่นแรก adamantyl-ฟีนิลยูเรีย นี้มีแนวโน้มมากที่สุดเนื่องจากลักษณะเลี่ยนของ adamantyl หลักยูเรียที่ใช้ร่วมกัน โดยทั่วไปสารที่ใช้งานส่วนใหญ่มีความมั่นคงไมโครยอมรับครึ่งชีวิตและการซึมผ่าน PAMPA ที่ยอดเยี่ยม แต่สารที่ทุกคนมีอยู่ในระดับสูงของโปรตีนที่มีผลผูกพัน สารประกอบของเราดูเหมือนจะเป็นที่เฉพาะเจาะจงกับเอ็มวัณโรคและไม่ได้มีการต่อต้านเชื้อโรคแกรมบวกและแกรมลบจำนวนมากรวมทั้งเชื้อ Staphylococcus aureus, pyogenes Strepto-ค็อกคัส, Streptococcus pneumoniae, Bacillus subtilis, Acinetobacter, Klebsiella pneumoniae และเชื้อ Pseudomonas aeruginosa (ดู ข้อมูลเพิ่มเติมตาราง S1 และ S2) กิจกรรมของ analogs ได้รับการยืนยันว่าเป็นไปตามเป้าหมายกับ MmpL3 เป็น 46 และ 51 ที่เกิดจากการเพิ่มขึ้นเหมือนกันในทรีฮาโล monomycolate (TMM) และลดลงในทรีฮาโล dimycolate (TDM) และผนังเซลล์ mycolates ผูกพันเป็นมองเห็นได้ด้วย 1,5 (ข้อมูลเสริมรูป S1) และการทดสอบความต้านทานข้าม 46 และ 51
เมตรกับสายพันธุ์ที่ทนต่อโรควัณโรคถึง1 (ตามที่อธิบายไว้ใน Ref. 5) pharmacophore ยูเรีย adamantyl ได้โดยเริ่มต้นได้รับการศึกษาที่ดีในด้านของมนุษย์ SEH SEH มนุษย์ที่มีส่วนเกี่ยวข้องในการลบ epoxides เป็น species.3 ออกซิเจนที่น่าสนใจยับยั้งเส ธ ได้รับการแสดงที่จะมีการตอบสนองที่ต้านการอักเสบและมีประโยชน์ที่มีศักยภาพสำหรับโรคจำนวนมากรวมทั้งความดันโลหิตสูงและโรคไต failure.3 ขณะที่การออกแบบ adamantyl- ยูเรีย heteroaryl มันก็หวังว่าจะประสบความสำเร็จในการเลือกกิจกรรมต่อต้านวัณโรคมากกว่า SEH
ยับยั้งและเราก็ประสบความสำเร็จโดยรวมในการลดความแรงกับ SEH มนุษย์อย่างน้อย 10-100 เท่า อย่างไรก็ตามการยับยั้งเส ธ ไม่ได้มีส่วนเกี่ยวข้องในผลกระทบด้านลบใด ๆ ล่วงหน้าและในการศึกษานี้เราผลิตสารที่แตกต่างกับการเลือกในเรื่องนี้ ชุด sulfonamide เมตรมีกิจกรรม tb ยากจน แต่พวกเขามีค่า IC50 SEH ที่ดีกับส่วนใหญ่ของ sulfonamides มี <20 นาโนเมตร potencies ควบคู่ไปกับความจริงที่ว่า sulfonamides
มีค่าการละลายที่ดีโดยทั่วไปสารเหล่านี้อาจจะมีศักยภาพที่จะ repurposed เป็นสารยับยั้งมนุษย์ SEH เราประสบความสำเร็จในความสามารถในการแยกกิจกรรมการต้านวัณโรคที่ดีจากการยับยั้ง SEH สะดุดตาที่สุดผ่านการแนะนำของ oxadiazole และ pyrazole heterocylcles กับยูเรีย adamantyl-heteroaryl ดัชนีการรักษาสูงของยูเรีย adamantyl-heteroaryl แนะนำให้พวกเขาจะผลิตโปรไฟล์ความปลอดภัยที่ดีในร่างกายซึ่งจะได้รับการประเมินต่อไปเป็นสารตะกั่วที่มีความก้าวหน้าไปข้างหน้าไปสู่การพัฒนาในการศึกษาในอนาคตโดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้าปัญหาของโปรตีนในซีรั่มที่มีผลผูกพันสูงได้รับการแก้ไข

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

โดยทั่วไปวิธีการเพิ่มประสิทธิภาพของยาตีลิโพฟิลิกเริ่มต้นบางอย่าง ซึ่งเป็นเรื่องปกติ ในการค้นพบยาป้องกันวัณโรค รวมถึงแนะนำชิ้นส่วนกลุ่มการทํางาน heteroatoms และ / หรือลดโมเลกุลไม่มีขั้ว ในความพยายามของเราที่จะเพิ่มประสิทธิภาพคุณสมบัติเหล่านี้สำหรับชุดตะกั่วของเรา adamantyl ) ureas – 1 – 6กลยุทธ์การเปลี่ยนเป็น bioisosteric ใช้แหวน ) การผลิตชุดใหม่ของ adamantyl heteroaromatic ureas . กลยุทธ์นี้ เพิ่มขึ้นโดยกว่ารุ่นแรก adamantyl – ureas ) และยังประสบความสำเร็จในการรักษาที่ดีต้านวัณโรคไมค์ค่าไอโซซาโซลไทอะโซล oxadiazole ไพราโซล , , และชุด อย่างไรก็ตาม แม้จะมีการเพิ่มขึ้น
การละลายที่ล้มเหลวและชุดไพริดีน ซัลโฟนาไมด์มีกิจกรรมมากมายกับเอ็ม เชื้อวัณโรค ที่เกี่ยวข้องกับไอโซซาโซล oxadiazole ไพราโซล , และชุดเปลี่ยน withgreater nonpolarity ต้านวัณโรคเพิ่มขึ้นกิจกรรมในขณะที่ส่วนใหญ่ของงานสารรักษาการละลายสูงกว่า 10 LG / mlความต้องการ SAR ที่คล้ายกันยังพบเกี่ยวกับการใช้เหล่านี้ห้า membered แหวน heterocyles เทียบแทนกลุ่ม ) . การแทนในตำแหน่ง ' ' ไม่รับหลอกตรงเกี่ยวกับกิจกรรมต้านวัณโรค ซึ่งได้เห็น
ก่อนกับขนาดใหญ่ตรงแทนกลุ่ม ) .6 ในขณะที่เราสามารถที่จะบรรลุผลดีป้องกันวัณโรคกับการเพิ่มกิจกรรมการละลาย hppb ไม่ได้ลดลงกว่ารุ่นแรก adamantyl – ) ureas . นี้น่าจะเกิดจากธรรมชาติเลี่ยนของที่ใช้ร่วมกัน adamantyl ยูเรีย . โดยทั่วไปสารประกอบที่ใช้งานมากที่สุดมีการยอมรับเพิ่มครึ่งความมั่นคงชีวิตและการซึมผ่านของ Pampa ยอดเยี่ยม แต่สารประกอบทั้งหมดได้ในระดับสูงของโปรตีน . สารประกอบของเราปรากฏอยู่เฉพาะม. ) และ ไม่ได้มีกิจกรรมต่อต้านแบคทีเรียแกรมบวกและแกรมลบหลายชนิดรวมทั้ง Staphylococcus aureus , Streptococcus pneumoniae สัตว์ strepto ค็อกคัส , Bacillus subtilis ,ผู้วิจัยและ Klebsiella pneumoniae , Pseudomonas aeruginosa ( ดูเพิ่มเติมข้อมูลตาราง S1 และ S2 ) กิจกรรมของ นี้ได้รับการยืนยันเป็นเป้าหมายต่อ mmpl3 เป็น 46 51 ทำให้เพิ่มเดียวกันในการ monomycolate ( TMM ) และลดลงในการ dimycolate ( TDM ) และผนังเซลล์ ผูกพัน mycolates เป็นเห็น 1.5 ( เพิ่มเติมข้อมูล ภาพประกอบS1 ) และความต้านทานข้ามการทดสอบ 46 51 ต่อต้านวัณโรคสายพันธุ์ดื้อยา
1 ( ตามที่อธิบายไว้ในอ้างอิงที่ 5 ) . adamantyl ยูเรียฟาร์มาโคฟอร์ได้รับการศึกษาในด้าน เสธ. ของมนุษย์ เสธ. มนุษย์มีส่วนร่วมในการลบ epoxides , ปฏิกิริยาชนิดออกซิเจน 3 น่าสนใจเสธ. ยับยั้งได้รับการแสดงที่จะมีการตอบสนองต่อการอักเสบและมีประโยชน์สำหรับหลายโรค ได้แก่ ความดันโลหิตสูง และไตล้มเหลว ขณะที่การออกแบบ adamantyl – heteroaryl ureas มันหวังที่จะบรรลุการต้านวัณโรค เสธ.
กิจกรรมการยับยั้ง และเราได้รวมประสบความสำเร็จในการลดความแรงกับมนุษย์ที่เสธ. อย่างน้อย 10 ถึง 100 เท่าอย่างไรก็ตาม เสธ. ยับยั้งไม่ได้เป็นเกี่ยวข้องในเล็งเห็นผลกระทบด้านลบ และในการศึกษานี้เราสามารถผลิตสารประกอบที่แตกต่างกันในเรื่องนี้ ในชุดมีคนจนเมตรวัณโรคซัลโฟนาไมด์ กิจกรรม ยัง มี เสธ. ic50 คุณค่ายอดเยี่ยม กับส่วนใหญ่ของซัลโฟนาไมด์มี < 20 potencies nm . บวกกับความจริงที่ว่า ซัลโฟนาไมด์
ได้ดีโดยทั่วไปประกอบด้วยค่า