T h e n e w e ngl a nd j o u r na l

T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e
n engl j med 362;4 nejm.org january 28, 2010 329
review article
Mechanisms of Disease
Alzheimer’s Disease
Henry W. Querfurth, M.D., Ph.D., and Frank M. LaFerla, Ph.D.
From the Department of Neurology, Caritas
St. Elizabeth’s Medical Center, Brighton,
MA (H.W.Q.); the Department of
Neurology, Tufts Medical Center, Boston
(H.W.Q.); the Department of Neurology,
Rhode Island Hospital and the Warren
Alpert Medical School at Brown University,
Providence (H.W.Q.); and the Department
of Neurobiology and Behavior, University
of California, Irvine, Irvine (F.M.L.).
Address reprint requests to Dr. Querfurth
at the Department of Neurology, Rhode
Island Hospital, 563 Eddy St., Providence,
RI 02903-4923, or at henry_querfurth@
brown.edu.
This article (10.1056/NEJMra0909142) was
updated on February 9, 2011, at NEJM.org.
N Engl J Med 2010;362:329-44.
Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society.
More than 35 million people worldwide — 5.5 million in the
United States — have Alzheimer’s disease, a deterioration of memory and
other cognitive domains that leads to death within 3 to 9 years after diagnosis.
Alzheimer’s disease is the most common form of dementia, accounting for
50 to 56% of cases at autopsy and in clinical series. Alzheimer’s disease combined
with intracerebral vascular disease accounts for another 13 to 17% of cases.
The principal risk factor for Alzheimer’s disease is age. The incidence of the
disease doubles every 5 years after 65 years of age, with the diagnosis of 1275 new
cases per year per 100,000 persons older than 65 years of age.1 Data on centenarians
show that Alzheimer’s disease is not necessarily the outcome of aging2; nevertheless,
the odds of receiving the diagnosis of Alzheimer’s disease after 85 years of
age exceed one in three. As the aging population increases, the prevalence will
approach 13.2 to 16.0 million cases in the United States by mid-century.3
Many molecular lesions have been detected in Alzheimer’s disease, but the overarching
theme to emerge from the data is that an accumulation of misfolded
proteins in the aging brain results in oxidative and inflammatory damage, which
in turn leads to energy failure and synaptic dysfunction.
Pro tein A bnor m a li ties in A l zheimer’s Dise a se
β-Amyloid
Cerebral plaques laden with β-amyloid peptide (Aβ) and dystrophic neurites in
neocortical terminal fields as well as prominent neurofibrillary tangles in medial
temporal-lobe structures are important pathological features of Alzheimer’s disease.
Loss of neurons and white matter, congophilic (amyloid) angiopathy, inflammation,
and oxidative damage are also present.
Aβ peptides are natural products of metabolism consisting of 36 to 43 amino
acids. Monomers of Aβ40 are much more prevalent than the aggregation-prone and
damaging Aβ42 species. β-amyloid peptides originate from proteolysis of the amyloid
precursor protein by the sequential enzymatic actions of beta-site amyloid
precursor protein–cleaving enzyme 1 (BACE-1), a β-secretase, and γ-secretase, a protein
complex with presenilin 1 at its catalytic core4 (Fig. 1). An imbalance between
production and clearance, and aggregation of peptides, causes Aβ to accumulate,
and this excess may be the initiating factor in Alzheimer’s disease. This idea,
called the “amyloid hypothesis,” is based on studies of genetic forms of Alzheimer’s
disease, including Down’s syndrome,5 and evidence that Aβ42 is toxic to cells.6,7
Aβ spontaneously self-aggregates into multiple coexisting physical forms. One
form consists of oligomers (2 to 6 peptides), which coalesce into intermediate assemblies8,9
(Fig. 1). β-amyloid can also grow into fibrils, which arrange themselves
into β-pleated sheets to form the insoluble fibers of advanced amyloid plaques.
Soluble oligomers and intermediate amyloids are the most neurotoxic forms of
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org on September 5, 2015. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e
330 n engl j med 362;4 nejm.org january 28, 2010
Aβ.10 In brain-slice preparations, dimers and
trimers of Aβ are toxic to synapses.11,12 The severity
of the cognitive defect in Alzheimer’s disease
correlates with levels of oligomers in the
brain, not the total Aβ burden.13 Neuronal activation
rapidly increases Aβ secretion at the synapse,
a process tied to the normal release of vesicles
containing neurotransmitters. Physiologic
COLOR F IG UR E
AUTHOR PLEASE NOTE:
Figure has been redrawn and type has been reset
Please check carefully
Draft 4 01/12/10
1
SBL
Author Querfurth
Fig #
Title
ME
DE
Artist
Issue date
p3
sAPPα
γ-Secretase γ-Secretase
Cellular
membrane
Cytosol
sAPPβ Aβ
Aβ
Aβ
α-Secretase
Nonamyloidogenic Amyloidogenic
BACE-1
GPI Cholesterol
AICD
C49–50 Gene expression
in nucleus
C83 C99
Non-Raft
A
APP
Raft
B
Figure 1. Processing of Amyloid Precursor Protein.
In Panel A, cleavage by α-secretase interior to the β-amyloid peptide (Aβ) sequence initiates nonamyloidogenic processing. A large amyloid
precursor protein (sAPPα) ectodomain is released, leaving behind an 83-residue carboxy-terminal fragment. C83 is then digested by
γ-secretase, liberating extracellular p3 and the amyloid intracellular domain (AICD). Amyloidogenic processing is initiated by β-secretase
beta-site amyloid precursor protein–cleaving enzyme 1 (BACE-1), releasing a shortened sAPPα. The retained C99 is also a γ-secretase
substrate, generating Aβ and AICD. γ-Secretase cleavage occurs within the cell membrane in a unique process termed “regulated intramembranous
proteolysis.” sAPPα and sAPPβ are secreted APP fragments after α-secretase and β-secretase cleavages, respectively. AICD
is a short tail (approximately 50 amino acids) that is released into the cytoplasm after progressive ε-to-γ cleavages by γ-secretase. AICD
is targeted to the nucleus, signaling transcription activation. Lipid rafts are tightly packed membrane micro-environments enriched in
sphingomylelin, cholesterol, and glycophosphatidylinositol (GPI)–anchored proteins. Soluble Aβ is prone to aggregation. In Panel B, left
inset, protofibrils (upper) and annular or porelike profiles (lower) are intermediate aggregates. (Photomicrographs courtesy of Hilal
Lashuel, Ph.D.) In the right inset, self-association of 2 to 14 Aβ monomers into oligomers is dependent on concentration (left immunoblot).
In the right immunoblot, oligomerization is promoted by oxidizing conditions (lane 2) and divalent metal conditions (lane 3).
(Immunoblots courtesy of Hongwei Zhou, Ph.D.)
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org on September 5, 2015. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Mechanisms of Disease
n engl j med 362;4 nejm.org january 28, 2010 331
levels of synaptic Aβ may dampen excitatory transmission
and prevent neuronal hyperactivity.14
The proteases neprilysin and insulin-degrading
enzyme regulate steady-state levels of Aβ.
Neprilysin, a membrane-anchored zinc endopeptidase,
degrades Aβ monomers and oligomers.15
A reduction in neprilysin causes accumulation of
cerebral Aβ.16 Insulin-degrading enzyme, a thiol
metalloendopeptidase, degrades small peptides
such as insulin and monomeric Aβ.17 In mice,
deletion of insulin-degrading enzyme reduces Aβ
degradation by more than 50%.18 Conversely,
overexpression of neprilysin or insulin-degrading
enzyme prevents plaque formation.19
Clinical trials of a γ-secretase inhibitor (LY450139)
(ClinicalTrials.gov number, NCT00765115),20 aggregation
blockers, vaccination with Aβ, and monoclonal
antibodies against various Aβ epitopes are
in progress. The antibodies bind Aβ, thereby triggering
complement and Fc-receptor–mediated
phagocytosis by microglia, or enhance clearance
of Aβ, or both.21 Vaccination in a phase 2a trial
(NCT00021723)22 resulted in encephalitis,23 and
follow-up of immunized patients showed no cognitive
or survival benefit despite diminution of
plaques.24 A phase 2 trial of passive immunization
resulted in vasogenic cerebral edema in some patients
(NCT00112073). Phase 3 trials of two monoclonal
antibodies against Aβ (NCT00574132 and
NCT00904683) and of 10% intravenous immune
globulin are under way (NCT00818662).
Tau
Neurofibrillary tangles, which are filamentous inclusions
in pyramidal neurons, occur in Alzheimer’s
disease and other neurodegenerative disorders
termed tauopathies.25 The number of
neurofibrillary tangles is a pathologic marker of
the severity of Alzheimer’s disease. The major
component of the tangles is an abnormally hyperphosphorylated
and aggregated form of tau.
Normally an abundant soluble protein in axons,
tau promotes assembly and stability of microtubules
and vesicle transport. Hyperphosphorylated
tau is insoluble, lacks affinity for microtubules,
and self-associates into paired helical filament
structures (Fig. 2). Enzymes that add and those
that remove phosphate residues regulate the extent
of tau phosphorylation.26
Like Aβ oligomers, intermediate aggregates of
abnormal tau molecules are cytotoxic27 and impair
cognition.28,29 Insoluble helical filaments
may be inert, however, since decreases in axonal
transport and neuron number are independent
of the burden of neurofibrillary tangles.30 These
helical filaments sequester toxic intermediate tau
species, a process that may be protective.31
More than 30 mutations of Tau on chromosome
17 have been detected in frontotemporal
dementia with parkinsonism.32 By contrast, Tau
mutations do not occur in Alzheimer’s disease,
and the extent of neuron loss is out of proportion
to the number of neurofibrillary tangles.33
Nevertheless, increased levels of phosphorylated
and total tau in the cerebrospinal fluid correlate

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

T h e e n w e ngl o j nd จะนา l o f m e ดิ๊กสฉัน n eม.อ. n j med 362; 4 nejm.org 28 มกราคม 2010 329ตรวจทานบทความกลไกของโรคโรคอัลไซเมอร์เฮนรีปริมาณ Querfurth นพ., ปริญญาเอก และ Frank M. LaFerla ปริญญาเอกจากแผนกประสาทวิทยา โรงแรมคาริตัสศูนย์การแพทย์เซนต์อลิซาเบธ ไบรท์ตันMA (H.W.Q.); ภาควิชาประสาทวิทยา ศูนย์การแพทย์ทัฟส์ บอสตัน(H.W.Q.); แผนกประสาทวิทยาโรงพยาบาลโรดไอส์แลนด์และการวอร์เรนโรงเรียนแพทย์ Alpert มหาวิทยาลัย Brownจัดเตรียม (H.W.Q.); และแผนกNeurobiology และพฤติกรรม มหาวิทยาลัยของแคลิฟอร์เนีย เออร์วิน เออร์วิน (F.M.L.)พิมพ์คำขอที่อยู่กับดร. Querfurthที่แผนกประสาทวิทยา โรดโรงพยาบาลเกาะ 563 เอ็ดดี้เซนต์ จัดเตรียมRI 02903-4923 หรือ ที่ henry_querfurth @brown.eduบทความนี้ (10.1056 NEJMra0909142) ได้ปรับปรุงเมื่อ 9 กุมภาพันธ์ 2011 ที่ NEJM.orgม.อ. N J Med 2010; 362:329-44ลิขสิทธิ์ © 2010 แมสซาชูเซตส์แพทย์สังคมมากกว่า 35 ล้านคนทั่วโลก – 5.5 ล้านตัวสหรัฐอเมริกาซึ่งมีโรคอัลไซเมอร์ การเสื่อมสภาพของหน่วยความจำ และโดเมนอื่นรับรู้ที่นำไปสู่การตายภายใน 3-9 ปีหลังการวินิจฉัยโรคอัลไซเมอร์เป็นแบบทั่วไปของสมองเสื่อม การบัญชีสำหรับ50-56% ของกรณี ที่ชันสูตรพลิกศพ และในทางคลินิก โรคอัลไซเมอร์รวมมีโรคของหลอดเลือด intracerebral บัญชีอื่น 13-17% ของกรณีและปัญหาปัจจัยเสี่ยงสำคัญสำหรับโรคอัลไซเมอร์เป็นอายุ อุบัติการณ์ของการdisease doubles every 5 years after 65 years of age, with the diagnosis of 1275 newcases per year per 100,000 persons older than 65 years of age.1 Data on centenariansshow that Alzheimer’s disease is not necessarily the outcome of aging2; nevertheless,the odds of receiving the diagnosis of Alzheimer’s disease after 85 years ofage exceed one in three. As the aging population increases, the prevalence willapproach 13.2 to 16.0 million cases in the United States by mid-century.3Many molecular lesions have been detected in Alzheimer’s disease, but the overarchingtheme to emerge from the data is that an accumulation of misfoldedproteins in the aging brain results in oxidative and inflammatory damage, whichin turn leads to energy failure and synaptic dysfunction.Pro tein A bnor m a li ties in A l zheimer’s Dise a seβ-AmyloidCerebral plaques laden with β-amyloid peptide (Aβ) and dystrophic neurites inneocortical terminal fields as well as prominent neurofibrillary tangles in medialtemporal-lobe structures are important pathological features of Alzheimer’s disease.Loss of neurons and white matter, congophilic (amyloid) angiopathy, inflammation,and oxidative damage are also present.Aβ peptides are natural products of metabolism consisting of 36 to 43 aminoacids. Monomers of Aβ40 are much more prevalent than the aggregation-prone anddamaging Aβ42 species. β-amyloid peptides originate from proteolysis of the amyloidprecursor protein by the sequential enzymatic actions of beta-site amyloidprecursor protein–cleaving enzyme 1 (BACE-1), a β-secretase, and γ-secretase, a proteincomplex with presenilin 1 at its catalytic core4 (Fig. 1). An imbalance betweenproduction and clearance, and aggregation of peptides, causes Aβ to accumulate,and this excess may be the initiating factor in Alzheimer’s disease. This idea,called the “amyloid hypothesis,” is based on studies of genetic forms of Alzheimer’sdisease, including Down’s syndrome,5 and evidence that Aβ42 is toxic to cells.6,7Aβ spontaneously self-aggregates into multiple coexisting physical forms. Oneform consists of oligomers (2 to 6 peptides), which coalesce into intermediate assemblies8,9(Fig. 1). β-amyloid can also grow into fibrils, which arrange themselvesinto β-pleated sheets to form the insoluble fibers of advanced amyloid plaques.Soluble oligomers and intermediate amyloids are the most neurotoxic forms ofThe New England Journal of MedicineDownloaded from nejm.org on September 5, 2015. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e330 n engl j med 362;4 nejm.org january 28, 2010Aβ.10 In brain-slice preparations, dimers andtrimers of Aβ are toxic to synapses.11,12 The severityof the cognitive defect in Alzheimer’s diseasecorrelates with levels of oligomers in thebrain, not the total Aβ burden.13 Neuronal activationrapidly increases Aβ secretion at the synapse,a process tied to the normal release of vesiclescontaining neurotransmitters. PhysiologicCOLOR F IG UR EAUTHOR PLEASE NOTE:Figure has been redrawn and type has been resetPlease check carefullyDraft 4 01/12/101SBLAuthor QuerfurthFig #TitleMEDEArtistIssue datep3sAPPαγ-Secretase γ-SecretaseCellularmembraneCytosolsAPPβ AβAβAβα-SecretaseNonamyloidogenic AmyloidogenicBACE-1GPI CholesterolAICDC49–50 Gene expressionin nucleusC83 C99Non-RaftAAPPRaftBFigure 1. Processing of Amyloid Precursor Protein.In Panel A, cleavage by α-secretase interior to the β-amyloid peptide (Aβ) sequence initiates nonamyloidogenic processing. A large amyloidprecursor protein (sAPPα) ectodomain is released, leaving behind an 83-residue carboxy-terminal fragment. C83 is then digested byγ-secretase, liberating extracellular p3 and the amyloid intracellular domain (AICD). Amyloidogenic processing is initiated by β-secretasebeta-site amyloid precursor protein–cleaving enzyme 1 (BACE-1), releasing a shortened sAPPα. The retained C99 is also a γ-secretasesubstrate, generating Aβ and AICD. γ-Secretase cleavage occurs within the cell membrane in a unique process termed “regulated intramembranousproteolysis.” sAPPα and sAPPβ are secreted APP fragments after α-secretase and β-secretase cleavages, respectively. AICDis a short tail (approximately 50 amino acids) that is released into the cytoplasm after progressive ε-to-γ cleavages by γ-secretase. AICDis targeted to the nucleus, signaling transcription activation. Lipid rafts are tightly packed membrane micro-environments enriched insphingomylelin, cholesterol, and glycophosphatidylinositol (GPI)–anchored proteins. Soluble Aβ is prone to aggregation. In Panel B, leftinset, protofibrils (upper) and annular or porelike profiles (lower) are intermediate aggregates. (Photomicrographs courtesy of HilalLashuel, Ph.D.) In the right inset, self-association of 2 to 14 Aβ monomers into oligomers is dependent on concentration (left immunoblot).In the right immunoblot, oligomerization is promoted by oxidizing conditions (lane 2) and divalent metal conditions (lane 3).(Immunoblots courtesy of Hongwei Zhou, Ph.D.)The New England Journal of MedicineDownloaded from nejm.org on September 5, 2015. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Mechanisms of Diseasen engl j med 362;4 nejm.org january 28, 2010 331levels of synaptic Aβ may dampen excitatory transmissionand prevent neuronal hyperactivity.14The proteases neprilysin and insulin-degradingenzyme regulate steady-state levels of Aβ.
Neprilysin, a membrane-anchored zinc endopeptidase,
degrades Aβ monomers and oligomers.15
A reduction in neprilysin causes accumulation of
cerebral Aβ.16 Insulin-degrading enzyme, a thiol
metalloendopeptidase, degrades small peptides
such as insulin and monomeric Aβ.17 In mice,
deletion of insulin-degrading enzyme reduces Aβ
degradation by more than 50%.18 Conversely,
overexpression of neprilysin or insulin-degrading
enzyme prevents plaque formation.19
Clinical trials of a γ-secretase inhibitor (LY450139)
(ClinicalTrials.gov number, NCT00765115),20 aggregation
blockers, vaccination with Aβ, and monoclonal
antibodies against various Aβ epitopes are
in progress. The antibodies bind Aβ, thereby triggering
complement and Fc-receptor–mediated
phagocytosis by microglia, or enhance clearance
of Aβ, or both.21 Vaccination in a phase 2a trial
(NCT00021723)22 resulted in encephalitis,23 and
follow-up of immunized patients showed no cognitive
or survival benefit despite diminution of
plaques.24 A phase 2 trial of passive immunization
resulted in vasogenic cerebral edema in some patients
(NCT00112073). Phase 3 trials of two monoclonal
antibodies against Aβ (NCT00574132 and
NCT00904683) and of 10% intravenous immune
globulin are under way (NCT00818662).
Tau
Neurofibrillary tangles, which are filamentous inclusions
in pyramidal neurons, occur in Alzheimer’s
disease and other neurodegenerative disorders
termed tauopathies.25 The number of
neurofibrillary tangles is a pathologic marker of
the severity of Alzheimer’s disease. The major
component of the tangles is an abnormally hyperphosphorylated
and aggregated form of tau.
Normally an abundant soluble protein in axons,
tau promotes assembly and stability of microtubules
and vesicle transport. Hyperphosphorylated
tau is insoluble, lacks affinity for microtubules,
and self-associates into paired helical filament
structures (Fig. 2). Enzymes that add and those
that remove phosphate residues regulate the extent
of tau phosphorylation.26
Like Aβ oligomers, intermediate aggregates of
abnormal tau molecules are cytotoxic27 and impair
cognition.28,29 Insoluble helical filaments
may be inert, however, since decreases in axonal
transport and neuron number are independent
of the burden of neurofibrillary tangles.30 These
helical filaments sequester toxic intermediate tau
species, a process that may be protective.31
More than 30 mutations of Tau on chromosome
17 have been detected in frontotemporal
dementia with parkinsonism.32 By contrast, Tau
mutations do not occur in Alzheimer’s disease,
and the extent of neuron loss is out of proportion
to the number of neurofibrillary tangles.33
Nevertheless, increased levels of phosphorylated
and total tau in the cerebrospinal fluid correlate

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

T henewe NGL สวัสดีครั้ง na lofme DIC ครับ
n เนญ med 362 4 nejm.org 28 มกราคม 2010 329
บทความทบทวนกลไกของโรคโรคอัลไซเมเฮนรี่ดับบลิวQuerfurth, MD, Ph.D. , และแฟรงก์เมตร LaFerla, ปริญญาเอกจากภาควิชาประสาทวิทยาCaritas เซนต์ เอลิซาเบศูนย์การแพทย์, Brighton, แมสซาชูเซต (HWQ); ภาควิชาประสาทวิทยา, Tufts ศูนย์การแพทย์บอสตัน (HWQ); ภาควิชาประสาทวิทยาโรงพยาบาล Rhode Island และวอร์เรอัลเพิร์โรงเรียนแพทย์ที่มหาวิทยาลัยบราวน์สุขุม(HWQ); และกรมชีววิทยาและพฤติกรรมมหาวิทยาลัยแห่งแคลิฟอร์เนียเออร์เออร์(บัดซบ). ที่อยู่ร้องขอพิมพ์ที่ดร Querfurth ที่ภาควิชาประสาทวิทยา, Rhode เกาะโรงพยาบาล 563 Eddy เซนต์พรอวิเดนซ์02903-4923 หรือที่ henry_querfurth @. brown.edu บทความนี้ (10.1056 / NEJMra0909142) ได้รับการปรับปรุงที่9 กุมภาพันธ์ 2011 ณ NEJM.org. ไม่มี Engl J Med 2010; 362: 329-44. ลิขสิทธิ์© 2010 แมสซาชูเซตแพทย์สังคม. กว่า 35 ล้านคน ทั่วโลก - 5.5 ล้านบาทในสหรัฐอเมริกา- มีโรคอัลไซเมเสื่อมสภาพของหน่วยความจำและโดเมนองค์ความรู้อื่นๆ ที่นำไปสู่การเสียชีวิตภายใน 3-9 ปีหลังจากการวินิจฉัย. โรคอัลไซเมเป็นรูปแบบที่พบบ่อยที่สุดของภาวะสมองเสื่อมคิดเป็น50-56% ของ กรณีที่การชันสูตรศพและในซีรีส์ทางคลินิก โรคอัลไซเมรวมกับบัญชีโรคหลอดเลือด intracerebral อีก 13-17% ของกรณี. ปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญต่อการเกิดโรคอัลไซเมคืออายุ อุบัติการณ์ของการเกิดโรคเป็นสองเท่าทุกๆ 5 ปีหลังจากอายุ 65 ปีกับการวินิจฉัยของใหม่ 1,275 รายต่อปีต่อ 100,000 คนที่มีอายุมากกว่า 65 ปีข้อมูล age.1 ใน centenarians แสดงให้เห็นว่าโรคอัลไซเมไม่จำเป็นต้องเป็นผลของการ aging2 นั้น แต่ราคาที่ได้รับการวินิจฉัยของโรคเสื่อมหลังจาก 85 ปีของอายุเกินหนึ่งในสามของ ขณะที่การเพิ่มขึ้นของประชากรสูงอายุที่นิยมกันอย่างแพร่หลายจะเข้าใกล้ 13.2-16.0 ล้านรายในประเทศสหรัฐอเมริกาในช่วงกลาง century.3 แผลโมเลกุลหลายคนได้รับการตรวจพบในผู้ป่วยโรคอัลไซเม แต่ครอบคลุมรูปแบบที่จะโผล่ออกมาจากข้อมูลที่เป็นที่สะสมของmisfolded โปรตีนในริ้วรอยผลของสมองในออกซิเดชันและความเสียหายอักเสบซึ่งจะนำไปสู่ความล้มเหลวในการใช้พลังงานและความผิดปกติของ synaptic. โปรเทียน bnor ความสัมพันธ์แม่ li ใน บริษัท A zheimer ลิตรของ dise a se β-Amyloid โล่สมองเต็มไปด้วยเปปไทด์β-amyloid (Aβ ) และ neurites dystrophic ในสาขาเทอร์มิneocortical เช่นเดียวกับยุ่งยาก neurofibrillary ประสบความสำเร็จในตรงกลางโครงสร้างชั่วคราว-กลีบมีคุณสมบัติทางพยาธิวิทยาที่สำคัญของการเกิดโรคอัลไซเม. การสูญเสียของเซลล์ประสาทและสารสีขาว, congophilic (amyloid) angiopathy อักเสบและความเสียหายออกซิเดชันยังมีอยู่เปปไทด์Aβเป็นผลิตภัณฑ์ธรรมชาติของการเผาผลาญประกอบด้วย 36-43 อะมิโนกรด โมโนเมอร์ของAβ40เป็นที่แพร่หลายมากขึ้นกว่าการรวมตัวได้ง่ายและสร้างความเสียหายชนิดAβ42 β-amyloid เปปไทด์มาจาก proteolysis ของ amyloid ปูชนียบุคคลโปรตีนโดยการกระทำของเอนไซม์ลำดับของเบต้าเว็บไซต์ amyloid สารตั้งต้นเอนไซม์โปรตีนฝ่า 1 (BACE-1) ซึ่งเป็นβ-ซีและγ-ซีซึ่งเป็นโปรตีนที่ซับซ้อนที่มีpresenilin 1 ที่ core4 เร่งปฏิกิริยาของมัน (รูปที่ 1). ความไม่สมดุลระหว่างการผลิตและการกวาดล้างและการรวมตัวของเปปไทด์ทำให้Aβจะสะสมและส่วนที่เกินนี้อาจจะเป็นปัจจัยที่เริ่มต้นในการเกิดโรคอัลไซเม ความคิดนี้เรียกว่า "สมมติฐาน amyloid" อยู่บนพื้นฐานของการศึกษารูปแบบทางพันธุกรรมของอัลไซเมโรครวมทั้งดาวน์ซินโดร, 5 และหลักฐานที่แสดงว่าAβ42เป็นพิษต่อ cells.6,7 Aβธรรมชาติมวลรวมตัวเองเข้ามาอยู่ร่วมกันหลายรูปแบบทางกายภาพ หนึ่งในรูปแบบประกอบด้วย oligomers (2-6 เปปไทด์) ซึ่งรวมกันเป็น assemblies8,9 กลาง (รูปที่ 1). β-amyloid ยังสามารถเติบโตเป็นซ่านซึ่งจัดตัวเองเป็นแผ่นβ-จีบแบบเส้นใยที่ไม่ละลายน้ำของโล่amyloid ขั้นสูง. oligomers ที่ละลายน้ำได้และ amyloids กลางเป็นรูปแบบอัมพาตส่วนใหญ่ของนิวอิงแลนด์วารสารการแพทย์ที่ดาวน์โหลดจากnejm.org บน วันที่ 5 กันยายน 2015 สำหรับการใช้งานส่วนบุคคลเท่านั้น ไม่มีความหมายอื่นไม่ได้รับอนุญาต. © Copyright 2010 แมสซาชูเซตแพทย์สังคม สงวนลิขสิทธิ์. T henewe NGL สวัสดีครั้ง na lofme DIC ครับ330 n เนญ med 362 4 nejm.org 28 มกราคม 2010 Aβ.10ในการเตรียมสมองชิ้น dimers และTrimers ของAβเป็นพิษต่อ synapses.11, 12 ความรุนแรงของข้อบกพร่องความรู้ความเข้าใจในการเกิดโรคอัลไซเมมีความสัมพันธ์กับระดับของoligomers ในสมองไม่ได้เปิดใช้งานรวมAβ burden.13 ประสาทอย่างรวดเร็วเพิ่มการหลั่งAβที่ไซแนปส์ที่เป็นกระบวนการที่ผูกติดอยู่กับรุ่นปกติของถุงที่มีสารสื่อประสาท physiologic สี F IG UR E แต่งหมายเหตุ: รูปที่ได้รับการวาดและชนิดที่ได้รับการตั้งค่ากรุณาตรวจสอบอย่างรอบคอบร่าง4 01/12/10 1 SBL ผู้เขียน Querfurth รูป # ชื่อME DE ศิลปินวันที่ออกp3 sAPPαγ-γ-ซีซีมือถือเยื่อหุ้มเซลล์sAPPβAβAβAβα-ซีNonamyloidogenic Amyloidogenic BACE-1 GPI คอเลสเตอรอลAICD C49-50 การแสดงออกของยีนในนิวเคลียสC83 C99 ไม่แพAPP แพB รูปที่ 1 การประมวลผลของโปรตีน Amyloid ตั้งต้น. ในแผง A, ความแตกแยกโดยα- ซีภายในเปปไทด์β-amyloid (Aβ) ลำดับเริ่มต้นการประมวลผล nonamyloidogenic amyloid ขนาดใหญ่โปรตีนสารตั้งต้น(sAPPα) ectodomain ถูกปล่อยออกจากที่อยู่เบื้องหลังส่วน Carboxy ขั้ว 83 สารตกค้าง C83 ถูกย่อยแล้วโดยγ-ซีปลดปล่อยp3 extracellular และโดเมนภายในเซลล์ amyloid (AICD) การประมวลผล Amyloidogenic จะเริ่มโดยβ-ซีสารตั้งต้นamyloid เบต้าเว็บไซต์โปรตีนฝ่าเอนไซม์ที่ 1 (BACE-1) ปล่อยsAPPαสั้นลง สะสม C99 ยังเป็นγ-ซีตั้งต้นสร้างAβและAICD γ-ซีแตกแยกเกิดขึ้นภายในเซลล์ผิวในขั้นตอนที่ไม่ซ้ำกันเรียกว่า "การควบคุม intramembranous proteolysis." sAPPαและsAPPβจะหลั่งเศษ APP หลังจากα-ซีและปริβ-ซีตามลำดับ AICD เป็นหางสั้น (ประมาณ 50 กรดอะมิโน) ที่ถูกปล่อยออกสู่พลาสซึมหลังจากที่ก้าวหน้าปริεไปγโดย g-ซี AICD มีการกำหนดเป้าหมายที่จะนิวเคลียสส่งสัญญาณการเปิดใช้งานการถอดความ แพไขมันแน่นเมมเบรนไมโครสภาพแวดล้อมที่อุดมในsphingomylelin คอเลสเตอรอลและ glycophosphatidylinositol (GPI) โปรตีน -anchored ที่ละลายน้ำได้Aβมีแนวโน้มที่จะรวม ในแผง B ซ้ายภาพประกอบ, protofibrils (บน) และวงแหวนหรือโปรไฟล์ porelike (ล่าง) มีมวลกลาง (มารยาทของ photomicrographs Hilal Lashuel, Ph.D. ) ในสิ่งที่ใส่เข้าไปทางด้านขวาตนเองสมาคม 2-14 โมโนเมอร์Aβเข้า oligomers จะขึ้นอยู่กับความเข้มข้น (ซ้าย immunoblot). ใน immunoblot ขวา oligomerization จะส่งเสริมโดยออกซิไดซ์เงื่อนไข (เลน 2) และเงื่อนไขโลหะ divalent (ช่อง 3). (มารยาทของ immunoblots Hongwei โจว, Ph.D. ) นิวอิงแลนด์วารสารการแพทย์ที่ดาวน์โหลดจาก nejm.org ที่ 5 กันยายน 2015 สำหรับการใช้งานส่วนบุคคลเท่านั้น ไม่มีความหมายอื่นไม่ได้รับอนุญาต. © Copyright 2010 แมสซาชูเซตแพทย์สังคม สงวนลิขสิทธิ์. กลไกของโรคn เนญ med 362 4 nejm.org 28 มกราคม 2010 331 ระดับของAβ synaptic อาจส่งผลกระทบการส่ง excitatory และป้องกันไม่ให้เส้นประสาท hyperactivity.14 โปรตีเอส neprilysin และอินซูลินย่อยสลายเอนไซม์ควบคุมระดับความมั่นคงของรัฐAβ. Neprilysin, สังกะสีเยื่อทอดสมอ endopeptidase, ลดโมโนเมอร์และAβ oligomers.15 ลดใน neprilysin ทำให้เกิดการสะสมของสมองAβ.16เอนไซม์ย่อยสลายอินซูลินเป็นthiol metalloendopeptidase, ลดเปปไทด์ที่มีขนาดเล็กเช่นอินซูลินและmonomeric Aβ.17ใน หนูลบเอนไซม์ย่อยสลายอินซูลินลดAβการย่อยสลายโดยกว่า50% 0.18 ตรงกันข้ามแสดงออกของneprilysin หรืออินซูลินย่อยสลายเอนไซม์ป้องกันไม่ให้คราบจุลินทรีย์formation.19 การทดลองทางคลินิกของการยับยั้งγ-ซี (LY450139) (จำนวน ClinicalTrials.gov, NCT00765115) รวม 20 อัพที่มีการฉีดวัคซีนAβและโมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อ epitopes Aβต่างๆในความคืบหน้า แอนติบอดีผูกAβจึงเรียกสมบูรณ์และFc-รับพึ่งเซลล์ทำลายโดยmicroglia หรือเพิ่มการกวาดล้างของAβหรือboth.21 การฉีดวัคซีนในการทดลองระยะที่ 2a (NCT00021723) 22 ส่งผลให้เกิดโรคไข้สมองอักเสบ, 23 และติดตามการสร้างภูมิต้านทานของผู้ป่วยพบว่าไม่มีความรู้ความเข้าใจประโยชน์หรืออยู่รอดแม้จะมีการลดลงของplaques.24 ระยะที่ 2 การพิจารณาคดีของการสร้างภูมิคุ้มกันเรื่อย ๆส่งผลให้สมองบวม vasogenic ในผู้ป่วยบาง(NCT00112073) ขั้นตอนที่ 3 การทดลองของทั้งสองโมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อAβ (NCT00574132 และNCT00904683) และ 10% ภูมิคุ้มกันทางหลอดเลือดดำโกลบูลิอยู่ภายใต้วิธี(NCT00818662). เอกภาพneurofibrillary ยุ่งยากซึ่งรวมใยในเซลล์ประสาทเสี้ยมเกิดขึ้นในเสื่อมโรคและความผิดปกติทางระบบประสาทอื่นๆเรียกว่า tauopathies 0.25 จำนวนยุ่งยากneurofibrillary เป็นเครื่องหมายทางพยาธิวิทยาของความรุนแรงของโรคอัลไซเม สำคัญส่วนหนึ่งของยุ่งยากเป็นอย่างผิดปกติ hyperphosphorylated รูปแบบและรวมของเอกภาพ. ปกติโปรตีนที่ละลายน้ำได้มากมายในซอน, เอกภาพส่งเสริมการประกอบและความมั่นคงของ microtubules และการขนส่งตุ่ม Hyperphosphorylated เอกภาพไม่ละลายขาดความใกล้ชิดกับ microtubules, และเพื่อนร่วมงานตัวเองลงไปในไส้ขดลวดคู่โครงสร้าง (รูปที่. 2) เอนไซม์ที่เพิ่มและผู้ที่เอาฟอสเฟตตกค้างควบคุมขอบเขตของเอกภาพphosphorylation.26 ชอบ oligomers Aβมวลรวมของกลางโมเลกุลเอกภาพมีความผิดปกติและทำให้เสียcytotoxic27 cognition.28,29 เส้นใยที่ไม่ละลายน้ำลานอาจจะเฉื่อยแต่เนื่องจากการลดลงของ axonal ขนส่ง และจำนวนเซลล์ประสาทมีความเป็นอิสระของภาระของneurofibrillary tangles.30 เหล่านี้ไส้ขดลวดยึดทรัพย์เอกภาพกลางพิษชนิดกระบวนการที่อาจจะprotective.31 กว่า 30 กลายพันธุ์ของเต่าบนโครโมโซม17 ได้รับการตรวจพบใน frontotemporal ภาวะสมองเสื่อมที่มี parkinsonism.32 โดย ตรงกันข้ามเอกภาพการกลายพันธุ์ที่ไม่ได้เกิดขึ้นในผู้ป่วยโรคอัลไซเมและขอบเขตของการสูญเสียเซลล์ประสาทจะออกจากสัดส่วนจำนวนneurofibrillary tangles.33 แต่เพิ่มขึ้นของระดับ phosphorylated เอกภาพและรวมในความสัมพันธ์น้ำไขสันหลัง

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

T H E N E W E และ J O U R NGL na l F o m e i n e
n DIC Engl J Med 362 4 nejm.org 28 มกราคม 2553 คุณ


บทความทบทวนกลไกของโรคสมองเสื่อม
เฮนรี่ดับบลิว querfurth , M.D . , Ph.D . , และ แฟรงค์ เอ็ม laferla , Ph.D .
จากแผนกประสาทวิทยาของ Caritas
เซนต์อลิซาเบธศูนย์การแพทย์ , Brighton ,
มา ( h.w.q. ) ; ภาควิชา
ประสาทวิทยา , Tufts ศูนย์การแพทย์บอสตัน
( h.w.q. )แผนกประสาทวิทยา โรงพยาบาล
Rhode Island และวอร์เรน
อัลเบิร์ตโรงเรียนแพทย์ที่มหาวิทยาลัย Brown ,
Providence ( h.w.q. ) และภาควิชาชีววิทยาและพฤติกรรมของ

ของ มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย เออร์ไวน์ เออร์ ( f.m.l. ) .
ที่อยู่พิมพ์ขอให้ดร. querfurth
ที่แผนกประสาทวิทยา โรงพยาบาลเกาะโรดไอแลนด์
563 Eddy เซนต์ , ความรอบคอบ ,
ริ 02903-4923 หรือที่ henry_querfurth @
น้ำตาลEdu .
บทความนี้ ( 10.1056 / nejmra0909142 ) คือ
วันที่ 9 กุมภาพันธ์ , 2011 , ใน NEJM . org .
N Engl J Med 2010 362:329-44 .
ลิขสิทธิ์สงวนลิขสิทธิ์ 2010 Massachusetts Medical Society
มากกว่า 35 ล้านคนทั่วโลก - 5.5 ล้านในสหรัฐอเมริกา -
เป็นโรคอัลไซเมอร์ , การเสื่อมสภาพ ของหน่วยความจำและข้อมูลอื่น ๆที่นำไปสู่การคิด
ตายภายใน 3 ถึง 9 ปีหลังการวินิจฉัย
โรคอัลไซเมอร์เป็นรูปแบบที่พบมากที่สุดของภาวะสมองเสื่อม , การบัญชี
50 56 % ของคดีที่ชุดชันสูตรศพและในคลินิก โรครวม
ด้วยโรคโรคบัญชีสำหรับอีก 13 ถึง 17 เปอร์เซ็นต์ของกรณี .
ปัจจัยเสี่ยงหลักของโรคคือ อายุ อุบัติการณ์ของโรค
คู่ทุก 5 ปีหลังจาก 65 ปีของอายุกับการวินิจฉัยใหม่
0กรณีต่อปี ต่อ 100000 คนอายุมากกว่า 65 ปีขึ้นไป 1 ข้อมูลตัวละครในดราก้อนบอล
แสดงว่าโรคไม่จําเป็นต้องผล aging2 อย่างไรก็ตาม
ราคาต่อรองได้รับการวินิจฉัยโรคอัลไซเมอร์หลังจากอายุเกิน 85 ปี
1 ใน 3 เป็นประชากรสูงอายุเพิ่มขึ้น ร้อยละ 13.2 จะ
วิธีการ 16 .0 ล้านรายในสหรัฐอเมริกาโดยกลางศตวรรษที่ 3
แผลโมเลกุลมากมายได้ถูกตรวจพบในโรค แต่ครอบคลุม
กระทู้ที่จะโผล่ออกมาจากข้อมูลคือการสะสมของ misfolded
โปรตีนในริ้วรอยสมองผลลัพธ์ในความเสียหายออกซิเดชันและการอักเสบ ซึ่งจะนำไปสู่ความล้มเหลว
พลังงานและการทำงานผิดปกติ .
โปรเตียนเป็น bnor m li ผูกใน L zheimer ของโรคแอมีลอยด์บีตาเป็นเซ
-
สมองเต็มไปด้วยเปปไทด์แอมีลอยด์บีตา - โล่ ( บีตา ) และ neurites ดิสโทรฟิคใน
สาขาเทอร์มินอลนี โอคอรติ คอลเป็นเด่น neurofibrillary ยุ่งในโครงสร้างสมองอยู่ตรงกลาง
สำคัญทางคุณสมบัติของโรคอัลไซเมอร์
ขาดทุน ประสาทและสสารสีขาว congophilic ( แอลกอฮอล์ )
angiopathy การอักเสบและความเสียหายออกซิเดชันยังปัจจุบัน
บีตาเปปไทด์เป็นผลิตภัณฑ์ธรรมชาติของการเผาผลาญประกอบด้วย 36 43 กรดอะมิโน
กรด มอนอเมอร์ของบีตา 40 จะแพร่หลายมากขึ้นกว่าการเสี่ยงอันตรายและ
บีตา 42 ชนิด เปปไทด์แอมีลอยด์บีตา - มาจากโปรตีโ ลซิสของแอมีลอยด์
สารตั้งต้นโปรตีนโดยการกระทำของเอนไซม์เบต้า แอมีลอยด์
ลำดับเว็บไซต์โปรตีนเอนไซม์และสารตั้งต้นสามารถ 1 ( bace-1 ) , บีตา - ซีครีเทส และγ - ซีครีเทส , โปรตีนที่ซับซ้อนด้วย
presenilin 1 ในการ core4 ( รูปที่ 1 ) ความไม่สมดุลระหว่างการผลิต และเคลียร์
และการรวมตัวของเปป ทำให้เกิดบีตาสะสม ,
และส่วนเกินอาจจะเริ่มต้นปัจจัยในโรคอัลไซเมอร์ ความคิดแบบนี้ เรียกว่า " สมมติฐานแอมีลอยด์
,