From all the studied compounds, com

From all the studied compounds, compounds 1 and 3 were found to be the most effective ones against all the studied cell lines with a GI50 of 2 nM for the HeLa cell line. These compounds have identical scaffolds and only differ in the group that is attached to position 2 of the psoralen. Compound 3 has a carboxylic group in this position and it interacts very closely with iron through this group. In such case a strong chelation with the metal cannot be excluded. Compound 1 has an ester group in this position and it binds very similarly to what was observed for the potent xanthotoxin inhibitor that shows a close interaction between the oxygen of the furan ring with the iron from the heme (2.83Å).
Compounds 4 and 5 can also interact with the iron of the heme with one oxygen atom, but due to the steric effect of the bulkier groups attached to position 2 of the psoralen, it is the oxygen from the lactone ring that interacts directly with this center. This interaction is however weaker when compared to those observed in compounds 1 and 3 due to the proximity of the ketone group that steals electron density from this atom. This effect is perhaps the main cause for the lower biological activity of these compounds against all cell lines. From these results we can conclude that due to the small size of the active site, the presence of bulkier groups at position 2 of the coumarin ring tend to decrease the biological activity of the compounds, due to the improper alignment of the psoralen in the active site.
Compound 6 is the only one that does not contain any group attached to the position 2 of the psoralen ring and does not have an oxygen atom pointing towards the iron. Even so, this compound shows good results in two cell lines: HeLa and TCC-SUP.
Comparing the binding pose of this compound with natural substrate (coumarin) present in the bound X-ray structure 1Z10, we can conclude that they are very similar. This means that in such position compound 6 is in an optimal position to be hydroxylated at position 9 or 11. We believe therefore that this compound can react in the active site and the product of this reaction might not inhibit only CYP2A6, but rather inhibit another enzyme and this might be the reason of the good results that are observed in some cell lines.
The results obtained in this study provide good indicators about the reactivity of the psoralenes in the CYP2A6. It has been shown that the interaction between the oxygen from the furan ring and the iron from the heme gives rises to the best biological activity. The residue Asn297 is important to orient and align the substrate in the active site but is not vital to induce enzyme inhibition. The presence of bulky substituents in the coumarin ring should be avoided since they tend to change the orientation of the psoralen in the active site which has a negative impact on their biological activity.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

จากทั้งหมด studied สารประกอบ สาร 1 และ 3 พบเป็น คนมีประสิทธิภาพสูงสุดกับบรรทัดทั้งหมดให้ศึกษาเซลล์ GI50 เป็น 2 nM สำหรับเซลล์ HeLa บรรทัด สารเหล่านี้มี scaffolds เหมือน และแตกต่างกันเฉพาะ ในกลุ่มที่ตำแหน่ง 2 ของ psoralen ที่แนบ สารประกอบ 3 มีกลุ่ม carboxylic ในตำแหน่งนี้ และจะโต้ตอบอย่างใกล้ชิดกับเหล็กกลุ่มนี้ ในกรณีดังกล่าว ไม่สามารถแยกออก chelation แข็งแรง ด้วยโลหะ ทบ 1 มีกลุ่มเอสตัวในตำแหน่งนี้ และมัน binds มากคล้ายกับสิ่งที่สังเกตในผล xanthotoxin มีศักยภาพที่แสดงการโต้ตอบที่ปิดระหว่างออกซิเจนของแหวน furan ด้วยเหล็กจาก heme (2.83Å)สารประกอบ 4 และ 5 จะสามารถโต้ตอบกับเหล็กของ heme ด้วยออกซิเจนหนึ่งอะตอม แต่เนื่องจากผลของกลุ่ม bulkier กับตำแหน่ง 2 ของ psoralen steric ออกซิเจนจากแหวน lactone สถานพยาบาลโดยตรงกับศูนย์นี้ โต้ตอบนี้จะแข็งแกร่งแต่เมื่อเปรียบเทียบกับสารที่พบใน 1 และ 3 เนื่องจากความใกล้ชิดของกลุ่มคีโตนที่ steals ความหนาแน่นของอิเล็กตรอนจากอะตอมนี้ ผลนี้อาจจะเป็นสาเหตุหลักสำหรับกิจกรรมชีวภาพต่ำกว่าของสารเหล่านี้กับบรรทัดทั้งหมดของเซลล์ จากผลลัพธ์เหล่านี้เราสามารถสรุปที่ใช้งานเว็บไซต์ ของกลุ่ม bulkier ที่ตำแหน่ง 2 แหวน coumarin ขนาดเล็กมักจะลดกิจกรรมชีวภาพของสารประกอบ เนื่องจากการจัดตำแหน่งไม่เหมาะสมของ psoralen ในใช้สารประกอบ 6 ไม่ประกอบด้วยกลุ่มใด ๆ ที่แนบกับตำแหน่ง 2 แหวน psoralen และมีอะตอมออกซิเจนชี้ไปทางเหล็กได้ ถึงกระนั้น สารประกอบนี้แสดงผลลัพธ์ที่ดีในเซลล์สองบรรทัด: HeLa และ TCC ดื่มการเปรียบเทียบก่อให้เกิดผลผูกพันนี้ผสมกับธรรมชาติพื้นผิว (coumarin) อยู่ในโครงสร้าง 1Z10 ผูกของเอ็กซ์เรย์ เราสามารถสรุปว่า จะคล้ายกันมาก นี้หมายความว่าในตำแหน่งดังกล่าวผสม 6 อยู่ในตำแหน่งที่เหมาะสมจะเป็น hydroxylated ที่ตำแหน่งที่ 9 หรือ 11 เราเชื่อจึงว่า สารประกอบนี้สามารถตอบสนองในการใช้ผลิตภัณฑ์ของปฏิกิริยานี้อาจไม่ยับยั้ง CYP2A6 เท่านั้น แต่แทนที่จะ ยับยั้งเอนไซม์อื่น และนี้อาจเป็นสาเหตุของผลลัพธ์ดีที่พบในเซลล์บางรายการผลได้รับในการศึกษานี้มีตัวบ่งชี้ที่ดีเกี่ยวกับการเกิดปฏิกิริยาของ psoralenes ใน CYP2A6 มันได้ถูกแสดงว่า การโต้ตอบระหว่างออกซิเจนจากแหวน furan และเหล็กจากให้ heme เพิ่มขึ้นกับกิจกรรมทางชีวภาพที่สุด สารตกค้างใน Asn297 จะต้องโอเรียนท์ และสอดคล้องกับพื้นผิวในการใช้ แต่ไม่สำคัญเพื่อก่อให้เกิดการยับยั้งเอนไซม์ ของ substituents ขนาดใหญ่ในแหวน coumarin ควรหลีกเลี่ยงเนื่องจากต้องเปลี่ยนการวางแนวของ psoralen ในไซต์ใช้งานอยู่ซึ่งมีผลกระทบเชิงลบของกิจกรรมชีวภาพ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

จากการศึกษาสารสาร 1 และ 3 พบว่า มีประสิทธิภาพมากที่สุด คนที่ต่อต้านทั้งหมดศึกษาเซลล์ที่มี gi50 2 nm สำหรับ Hela cell line สารประกอบเหล่านี้มีนั่งร้านที่เหมือนกันและแตกต่างกันในกลุ่มที่แนบไปยังตำแหน่งที่ 2 ของ psoralen . สารประกอบ 3 มีกลุ่มคาร์บอกซิลิกในตำแหน่งนี้ และมีปฏิสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับเหล็กที่ผ่านกลุ่มนี้ในกรณีที่ chelation แข็งแรงด้วยโลหะดังกล่าวไม่ได้ถูกตัดออก 1 มีกลุ่มสารประกอบเอสเทอร์ที่ตำแหน่งนี้ และมันก็เป็นเหมือนกับสิ่งที่เป็นสังเกตสำหรับที่มีศักยภาพ xanthotoxin ยับยั้งที่แสดงปิดระหว่างออกซิเจนของแหวน furan ที่มีธาตุเหล็กจากฮีม ( 2.83a ̊ ) .
สาร 4 และ 5 ยังสามารถโต้ตอบกับเหล็กของฮีมกับอะตอม ,แต่เนื่องจากผลของกลุ่มเอ bulkier แนบตำแหน่ง 2 ของ psoralen เป็นออกซิเจนจากข้อมูลที่ติดต่อโดยตรงแหวนกับศูนย์นี้ ปฏิสัมพันธ์นี้เป็น แต่แข็งแกร่ง เมื่อเทียบกับผู้สังเกตในสารประกอบ 1 และ 3 เนื่องจากความใกล้ชิดของคีโตนกลุ่มที่ขโมยความหนาแน่นของอิเล็กตรอนจากอะตอมนี้