β-catenin plays essential roles in

β-catenin plays essential roles in the induction of the condensed mesenchyme. This role was first demonstrated in Wnt9b deficient mice. During normal kidney development, Wnt9b, which is secreted from the ureteric epithelium, activates the canonical Wnt/β-catenin signaling pathway in the neighboring condensed mesenchyme cells. This inductive β-catenin mediated signal then up-regulates Wnt4 gene expression (Carroll et al., 2005; Park et al., 2007). Wnt4 activates downstream genetic targets Fgf8, Pax8, and Lhx1 in a β-catenin dependent manner, which is essential for mesenchymal-to-epithelial transition (MET) and the formation of pre-tubular aggregates (Stark et al., 1994; Kispert et al., 1998; Park et al., 2007). The importance of β-catenin is also highlighted by the genetic deletion of β-catenin specifically in the nephrogenic progenitors. This resulted in reduced expression of early developing nephron markers Fgf8, Pax8, Wnt4, and Lhx1 leading to stalled nephrogenic structures and markedly reduced nephrogenesis (Park et al., 2007). Furthermore, the sustained overexpression of β-catenin in the nephrogenic progenitors in Wnt9b deficient mice, which exhibit an absence of Fgf8, Wnt4, and Lhx1, resulted in the rescue of the expression of these nephrogenic genes (Park et al., 2007). This demonstrates β-catenin in the nephrogenic progenitors acts downstream of both Wnt9b and Wnt4 to initiate the nephrogenic program. While β-catenin signaling is sufficient to initiate nephrogenesis, it must be down-regulated for nephrogenesis to proceed to the renal vesicle stage (Park et al., 2007).

The deletion of β-catenin in the condensed mesenchyme results in the depletion of the nephrogenic progenitors thus supporting a role for β-catenin in the maintenance or self-renewal of this cell population (Karner et al., 2011; Sarin et al., 2014). In the search for β-catenin targets involved in the maintenance of nephrogenic progenitors, Karner and colleagues demonstrated that β-catenin and Six2, a transcription factor essential for self-renewal of the nephrogenic progenitors (Kobayashi et al., 2008), work together to regulate the expression of genes in the nephrogenic progenitors (Karner et al., 2011). These candidate β-catenin target genes, among others, include Cited1, Tafa5, Pla2g7, and Gdnf (Karner et al., 2011). Their direct regulation by β-catenin is supported by co-immunoprecipitation and chromatin immunoprecipitation studies that demonstrate β-catenin forms a molecular complex with Six2 to bind to the promoter regions of nephrogenic progenitor genes, such as Gdnf (Park et al., 2012; Sarin et al., 2014). However, functional studies to determine if β-catenin and Six2 regulate the expression of all these genes have yet to be performed.

While investigating the cooperative role between Six2 and β-catenin, distinct gene expression domains within the condensed mesenchyme were identified. Park and colleagues demonstrated that Six2 and the Wnt9b/β-catenin signaling form gradients in the condensed mesenchyme to balance the proliferation and induction of the nephrogenic progenitors (Park et al., 2012). The condensed mesenchyme cells farthest from the ureteric epithelium receive a low Wnt9b signal, which results in low levels of β-catenin activity. Six2 is then able to repress β-catenin's transcriptional activity leading to self-renewal of the nephrogenic cell population. Conversely, the cells closest to the ureteric epithelium receive a high Wnt9b signal resulting in increased β-catenin activity. This leads to the initiation of nephrogenesis, activation of Wnt4, and MET (Park et al., 2012). This analysis demonstrates that the tight control of β-catenin activity is essential for balancing self-renewal of the nephrogenic progenitors and induction of nephrogenesis. It also suggests distinct zones within the nephrogenic progenitors that exhibit varying levels of β-catenin activity. Future studies are required to elucidate the specific β-catenin genetic targets and their functions within these distinct domains.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Β-catenin เล่นบทบาทสำคัญในการเหนี่ยวนำ mesenchyme ประกอบ บทบาทนี้ก็แสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกในหนูขาด Wnt9b ในระหว่างการพัฒนาปกติไต Wnt9b ซึ่งจะหลั่งจากเยื่อบุผิว ureteric เปิดใช้งานการมาตรฐาน Wnt/β-catenin ส่งสัญญาณเดินในเซลล์ mesenchyme ประกอบใกล้เคียง เหนี่ยวนำβ-catenin สื่อสัญญาณนี้แล้วขึ้นควบคุมการแสดงออกของยีน Wnt4 (คาร์โรลล์ et al. 2005 สวน et al. 2007) Wnt4 เปิดใช้งานปลายทางพันธุกรรมเป้าหมาย Fgf8, Pax8 และ Lhx1 β catenin ขึ้นอย่าง ซึ่งเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการเปลี่ยน mesenchymal-เพื่อเยื่อบุผิว (MET) และการก่อตัวของมวลท่อล่วงหน้า (สตา et al. 1994 Kispert et al. 1998 สวน et al. 2007) นอกจากนี้ยังมีเน้นความสำคัญของβ-catenin โดยการลบทางพันธุกรรมของβ-catenin เฉพาะใน nephrogenic progenitors ในนิพจน์ที่ลดลงของต้นพัฒนาหน่วยไตเครื่องหมาย Fgf8, Pax8, Wnt4 และ Lhx1 ชั้นนำอย่างเด่นชัด และหยุด nephrogenic โครงสร้างลดลง nephrogenesis (Park et al. 2007) นอกจากนี้ แสดงออกอย่างยั่งยืนของβ-catenin ใน progenitors nephrogenic ใน Wnt9b ขาดหนู ซึ่งแสดงการขาดงานของ Fgf8, Wnt4 และ Lhx1 ผลในการช่วยเหลือในการแสดงออกของยีนเหล่านี้ nephrogenic (Park et al. 2007) นี้อธิบายβ-catenin ในการ nephrogenic progenitors กระทำน้ำทั้ง Wnt9b และ Wnt4 เพื่อเริ่มต้นโปรแกรม nephrogenic ในขณะที่สัญญาณβ-catenin เพียงพอที่จะเริ่มต้น nephrogenesis จะต้องมีควบคุมลงสำหรับ nephrogenesis เพื่อดำเนินการขั้นตอนการไตเวสิเคิล (Park et al. 2007)การลบของβ-catenin ใน mesenchyme ประกอบผลการสูญเสียของการ progenitors nephrogenic จึง สนับสนุนบทบาทสำหรับβ-catenin ในการบำรุงรักษาแบบใหม่นี้ประชากรเซลล์ (Karner et al. 2011 สาริน et al. 2014) ในการค้นหาที่เกี่ยวข้องในการบำรุงรักษาของ nephrogenic progenitors β catenin เป้าหมาย Karner และเพื่อนร่วมงานแสดงให้เห็นว่าβ-catenin และ Six2 การถอดรหัสเป็นปัจจัยสำคัญสำหรับใหม่ของ progenitors nephrogenic (โคบายาชิ et al. 2008), ทำงานร่วมกันในการควบคุมการแสดงออกของยีนใน progenitors nephrogenic (Karner et al. 2011) ยีนเหล่านี้ผู้สมัครβ-catenin เป้าหมาย อื่น ๆ ได้แก่ Cited1, Tafa5, Pla2g7 และ Gdnf (Karner et al. 2011) กฎระเบียบของพวกเขาโดยตรง โดยβ-catenin สนับสนุน โดยบริษัท immunoprecipitation จึง และโครมาติน immunoprecipitation จึงศึกษาที่แสดงให้เห็นถึงβ-catenin รูปแบบซับซ้อนที่โมเลกุล มีการผูกกับภูมิภาคโปรโมเตอร์ของยีน nephrogenic ทอด เช่น Gdnf (Park et al. 2012; Six2 สาริน et al. 2014) อย่างไรก็ตาม การศึกษาทำงานเพื่อตรวจสอบถ้าβ-catenin และ Six2 ควบคุมการแสดงออกของยีนเหล่านี้ยังไม่ได้ดำเนินการขณะตรวจสอบบทบาทความร่วมมือระหว่าง Six2 และβ catenin ยีนแตกต่างกันโดเมนนิพจน์ภายใน mesenchyme ย่อระบุ สวนและเพื่อนร่วมงานแสดงที่ Six2 และ Wnt9b/β-catenin ส่งสัญญาณไล่ระดับสีแบบฟอร์มใน mesenchyme ประกอบดุลการแพร่กระจายและการเหนี่ยวนำของ progenitors nephrogenic (Park et al. 2012) เซลล์ mesenchyme ข้นไกล ureteric epithelium รับสัญญาณ Wnt9b ต่ำ ผลระดับต่ำของβ-catenin กิจกรรม Six2 ก็สามารถปราบปรามกิจกรรม transcriptional β-catenin นำใหม่ของประชากร nephrogenic เซลล์ ในทางกลับกัน เซลล์ใกล้เคียงกับ ureteric epithelium รับสัญญาณ Wnt9b สูงในกิจกรรมเพิ่มขึ้นβ-catenin นี้นำไปสู่การเริ่มต้นของ nephrogenesis, Wnt4 และ MET (Park et al. 2012) การเปิดใช้งาน การวิเคราะห์นี้อธิบายว่า ควบคุมแน่นของβ-catenin กิจกรรมเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการปรับสมดุลใหม่ของ nephrogenic progenitors และเหนี่ยวนำของ nephrogenesis มันยังแสดงให้เห็นโซนภายใน progenitors nephrogenic ที่มีβ-catenin กิจกรรมในระดับต่าง ๆ การศึกษาในอนาคตจะต้อง elucidate เฉพาะβ-catenin พันธุกรรมเป้าหมายและหน้าที่ของตนภายในโดเมนที่แตกต่างกันเหล่านี้

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

β-catenin มีบทบาทสำคัญในการเหนี่ยวนำของ mesenchyme ข้น บทบาทนี้ได้แสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกใน Wnt9b หนูขาด ในระหว่างการพัฒนาไตปกติ Wnt9b ซึ่งจะหลั่งจากเยื่อบุผิว ureteric ที่เปิดใช้งานเป็นที่ยอมรับ Wnt / β-catenin เส้นทางการส่งสัญญาณในเพื่อนบ้านข้นเซลล์ mesenchyme นี้อุปนัยβ-catenin สัญญาณไกล่เกลี่ยแล้วขึ้นควบคุมการแสดงออกของยีน Wnt4 (แครอล et al, 2005;.. สวน et al, 2007) Wnt4 ป็นเป้าหมายทางพันธุกรรมปลายน้ำ FGF8, Pax8 และ Lhx1 ในβ-catenin ลักษณะขึ้นซึ่งเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับ mesenchymal ต่อเยื่อบุผิวเปลี่ยนแปลง (MET) และการก่อตัวของมวลรวมก่อนท่อ (สตาร์ et al, 1994;. Kispert et อัล 1998;.. สวน et al, 2007) ความสำคัญของβ-catenin ยังจะถูกเน้นด้วยการลบทางพันธุกรรมของβ-catenin เฉพาะในบรรพบุรุษ nephrogenic นี้ส่งผลในการแสดงออกของการลดลงของเครื่องหมาย nephron พัฒนาต้น FGF8, Pax8, Wnt4 และ Lhx1 นำไปสู่การจนตรอกโครงสร้าง nephrogenic และลดลงอย่างเห็นได้ชัด nephrogenesis (สวน et al., 2007) นอกจากนี้การแสดงออกอย่างยั่งยืนของβ-catenin ในบรรพบุรุษ nephrogenic ใน Wnt9b หนูขาดซึ่งแสดงตัวตนของ FGF8, Wnt4 และ Lhx1 ให้ผลในการช่วยเหลือการแสดงออกของยีน nephrogenic เหล่านี้ (สวน et al., 2007) นี้แสดงให้เห็นβ-catenin ในบรรพบุรุษ nephrogenic ทำหน้าที่ปลายน้ำของทั้งสอง Wnt9b และ Wnt4 เพื่อเริ่มต้นโปรแกรม nephrogenic ในขณะที่β-catenin การส่งสัญญาณจะเพียงพอที่จะเริ่มต้นการ nephrogenesis จะต้องมีการควบคุมลงสำหรับ nephrogenesis เพื่อดำเนินการในขั้นตอนการทำงานของไตถุง (สวน et al., 2007)

การลบβ-catenin ในผล mesenchyme ย่อพร่องของบรรพบุรุษ nephrogenic จึงสนับสนุนบทบาทβ-catenin ในการบำรุงรักษาหรือการต่ออายุตัวเองของประชากรเซลล์นี้ที่ (Karner et al, 2011;.. สาริน, et al, 2014) ในการค้นหาเป้าหมายβ-catenin มีส่วนร่วมในการบำรุงรักษาของบรรพบุรุษ nephrogenic ที่ Karner และเพื่อนร่วมงานแสดงให้เห็นว่าβ-catenin และ Six2, ถอดความปัจจัยที่จำเป็นสำหรับการสร้างตัวเองใหม่ของบรรพบุรุษ nephrogenic (โคบายาชิ et al., 2008) การทำงานร่วมกัน ในการควบคุมการแสดงออกของยีนในบรรพบุรุษ nephrogenic นี้ (Karner et al. 2011) เหล่ายีนเป้าหมายผู้สมัครβ-catenin หมู่คนอื่น ๆ รวมถึง Cited1, Tafa5, Pla2g7 และ GDNF (Karner et al. 2011) การควบคุมโดยตรงของพวกเขาโดยβ-catenin รับการสนับสนุนจากผู้ร่วม immunoprecipitation และโครมาศึกษา immunoprecipitation ที่แสดงให้เห็นรูปแบบβ-catenin ซับซ้อนโมเลกุลกับ Six2 เชื่อมโยงกับภูมิภาคโปรโมเตอร์ของยีนรากเหง้า nephrogenic เช่น GDNF (สวน, et al, 2012. สาริน et al., 2014) อย่างไรก็ตามการศึกษาการทำงานเพื่อตรวจสอบว่าβ-catenin และ Six2 ควบคุมการแสดงออกของยีนเหล่านี้ยังไม่ได้รับการดำเนินการ

ขณะที่การสืบสวนบทบาทร่วมมือระหว่าง Six2 และβ-catenin โดเมนการแสดงออกของยีนที่แตกต่างกันภายใน mesenchyme แบบย่อที่ถูกระบุ Park และเพื่อนร่วมงานที่แสดงให้เห็นว่า Six2 และรูปแบบ Wnt9b / β-catenin สัญญาณการไล่ระดับสีใน mesenchyme ข้นเพื่อความสมดุลของการแพร่กระจายและการเหนี่ยวนำของบรรพบุรุษ nephrogenic (สวน et al., 2012) เซลล์ mesenchyme ข้นไกลที่สุดจากเยื่อบุผิว ureteric ได้รับสัญญาณ Wnt9b ต่ำซึ่งจะส่งผลในระดับต่ำของกิจกรรมβ-catenin Six2 เป็นแล้วสามารถที่จะระงับกิจกรรมการถอดรหัสβ-catenin ของนำไปสู่การสร้างตัวเองใหม่ของประชากรเซลล์ nephrogenic ตรงกันข้ามเซลล์ที่ใกล้เคียงกับเยื่อบุผิว ureteric ได้รับสัญญาณ Wnt9b สูงส่งผลให้ในกิจกรรมβ-catenin เพิ่มขึ้น นี้นำไปสู่การเริ่มต้นของ nephrogenesis เปิดใช้งานของ Wnt4 และ MET (สวน et al., 2012) การวิเคราะห์นี้แสดงให้เห็นว่าการควบคุมการตึงตัวของกิจกรรมβ-catenin เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการสร้างความสมดุลในตัวเองต่ออายุของบรรพบุรุษ nephrogenic และการชักนำของ nephrogenesis นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นโซนที่แตกต่างกันภายในตั้งต้น nephrogenic แสดงให้เห็นว่าระดับที่แตกต่างของกิจกรรมβ-catenin การศึกษาในอนาคตจะต้องชี้ให้เห็นเป้าหมายทางพันธุกรรมที่เฉพาะเจาะจงβ-catenin และฟังก์ชั่นของพวกเขาภายในโดเมนเหล่านี้แตกต่าง

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

บีตา - catenin เล่นบทบาทสำคัญในการชักนำของมีเซนไคม์ย่อ . บทบาทนี้เป็นครั้งแรกที่แสดงให้เห็นใน wnt9b ขาดหนู ในระหว่างการพัฒนา ไตปกติ wnt9b ซึ่งหลั่งจากเซลล์ ureteric ป็นพระไตรปิฎกช่อง WNT / บีตา - catenin ส่งสัญญาณทางเพื่อนบ้านในเซลล์มีเซนไคม์ย่อ . บีตา - อุปนัยนี้ catenin ) แล้วขึ้นสัญญาณควบคุมการแสดงออกของยีน wnt4 ( คาร์โรลล์ et al . , 2005 ; ปาร์ค et al . , 2007 ) wnt4 กระตุ้นทางพันธุกรรม fgf8 pax8 เป้าหมาย , และ lhx1 ในบีตา - catenin ขึ้นอยู่กับลักษณะซึ่งเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้มีเซนไคมอล ( พบ ) และการก่อตัวของ Pre หลอด มวลรวม ( สตาร์ et al . , 1994 ; kispert et al . , 1998 ; ปาร์ค et al . , 2007 ) ความสำคัญของบีตา - catenin ยังเน้นโดยการลบทางพันธุกรรมของบีตา - catenin เป็นพิเศษในการเกิดโรคเบาจืดตั้งต้น . นี้ส่งผลในการลดการแสดงออกของการพัฒนาต้นเนพฟรอนเครื่องหมาย fgf8 pax8 wnt4 , , , และนำไปสู่การเกิดโรคเบาจืด lhx1 จนตรอกโครงสร้างและเด่นชัดลดลง nephrogenesis ( ปาร์ค et al . , 2007 ) นอกจากนี้ ทาง overexpression ของบีตา - catenin ในการเกิดโรคเบาจืดตั้งต้นใน wnt9b ขาดหนู , ซึ่งแสดงการขาด fgf8 wnt4 , และ lhx1 เป็นผลในการช่วยเหลือของการแสดงออกของยีนเหล่านี้เกิดโรคเบาจืด ( ปาร์ค et al . , 2007 ) นี้แสดงให้เห็นถึง catenin บีตา - ในการเกิดโรคเบาจืดตั้งต้นกระทำต่อเนื่องทั้ง wnt9b wnt4 เพื่อเริ่มต้นโปรแกรมและการเกิดโรคเบาจืด . ในขณะที่บีตา - catenin ส่งสัญญาณจะเพียงพอที่จะเริ่มต้น nephrogenesis มันต้องลงระเบียบสำหรับ nephrogenesis ดำเนินขั้นตอนว่า ไต ( ปาร์ค et al . , 2007 )การลบบีตา - catenin ในย่อมีเซนไคม์ผลในการสูญเสียของการเกิดโรคเบาจืดตั้งต้นจึงสนับสนุนบทบาทสำหรับบีตา - catenin ในการบำรุงรักษา หรือตนเองต่ออายุนี้เซลล์ประชากร ( คาร์เนอร์ et al . , 2011 ; สาริน et al . , 2010 ) ในการค้นหาบีตา - catenin เป้าหมายมีส่วนร่วมในการบำรุงรักษาของการเกิดโรคเบาจืดตั้งต้นคาร์เนอร์ , และเพื่อนร่วมงานพบว่าบีตา - catenin และ six2 , ถอดความปัจจัยสําคัญสําหรับตนเองต่ออายุของการเกิดโรคเบาจืดตั้งต้น ( โคบายาชิ et al . , 2008 ) , ทำงานร่วมกันเพื่อควบคุมการแสดงออกของยีนในการเกิดโรคเบาจืดตั้งต้น ( คาร์เนอร์ et al . , 2011 ) ผู้สมัครบีตา - catenin เป้าหมายยีนเหล่านี้ในหมู่คนอื่น ๆรวมถึง cited1 tafa5 pla2g7 , , , และ gdnf ( คาร์เนอร์ et al . , 2011 ) การควบคุมโดยตรงของบีตา - catenin ได้รับการสนับสนุนโดย Co immunoprecipitation โครมาตินการศึกษาที่แสดงให้เห็นถึง immunoprecipitation และบีตา - catenin รูปแบบซับซ้อนโมเลกุลกับ six2 ไปผูกกับโปรโมเตอร์ของยีนให้เป็นพื้นที่เกิดโรคเบาจืด เช่น gdnf ( ปาร์ค et al . , 2012 ; สาริน et al . , 2010 ) อย่างไรก็ตาม การทำงาน การศึกษาเพื่อตรวจสอบว่าและบีตา - catenin six2 ควบคุมการแสดงออกของยีนเหล่านี้ยังไม่ได้ถูกดำเนินการขณะที่สืบสวนบทบาทความร่วมมือระหว่าง six2 และการแสดงออกของยีนบีตา - catenin แตกต่างกัน , โดเมนภายในมีเซนไคม์ย่อถูกระบุ สวนสาธารณะและเพื่อนร่วมงานชี้ให้เห็นว่า six2 และ wnt9b / บีตา - catenin ส่งสัญญาณรูปแบบการไล่ระดับสีในมีเซนไคม์ย่อเพื่อความสมดุลและการเหนี่ยวนำของการเกิดโรคเบาจืดตั้งต้น ( ปาร์ค et al . , 2012 ) ข้น เซลล์มีเซนไคม์ไกลจากเยื่อบุผิว ureteric รับสัญญาณ wnt9b ต่ำ ซึ่งผลลัพธ์ในระดับต่ำของบีตา - กิจกรรม catenin . six2 เป็นแล้วสามารถที่จะหยุดกิจกรรมของบีตา - catenin ลองนำตนเองต่ออายุของการเกิดโรคเบาจืดเซลล์ประชากร ในทางกลับกัน เซลล์บุผิว ureteric ใกล้รับสัญญาณสูงมากขึ้น ส่งผลให้ wnt9b บีตา - กิจกรรม catenin . นี้นำไปสู่การเริ่มต้นของ nephrogenesis , การกระตุ้นของ wnt4 และพบ ( ปาร์ค et al . , 2012 ) การวิเคราะห์นี้แสดงให้เห็นว่าแน่นควบคุมของบีตา - กิจกรรม catenin เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับดุลตนเองต่ออายุของการเกิดโรคเบาจืด และตั้งต้นการ nephrogenesis . มันยังแสดงให้เห็นพื้นที่ที่แตกต่างกันภายในการเกิดโรคเบาจืดตั้งต้นที่แสดงระดับที่แตกต่างของบีตา - กิจกรรม catenin . การศึกษาในอนาคตจะต้องศึกษาเฉพาะบีตา - catenin พันธุกรรมเป้าหมายและหน้าที่ของตนภายในโดเมนที่แตกต่างเหล่านี้