The dNTP triphosphohydrolase SAMHD1

The dNTP triphosphohydrolase SAMHD1 is a
nuclear antiviral host restriction factor limiting
HIV-1 infection in macrophages and a major
regulator of dNTP concentrations in human cells.
In normal human fibroblasts its expression
increases during quiescence, contributing to the
small dNTP pool sizes of these cells.
Downregulation of SAMHD1 by siRNA expands
all four dNTP pools with dGTP undergoing the
largest relative increase. The deoxyguanosine
released by SAMHD1 from dGTP can be
phosphorylated inside mitochondria by
deoxyguanosine kinase (dGK) or degraded in the
cytosol by purine nucleoside phosphorylase.
Genetic mutations of dGK cause mitochondrial
(mt) DNA depletion in noncycling cells and
hepato-cerebral mtDNA depletion syndrome in
humans. We studied if SAMHD1 and dGK
interact in the regulation of the dGTP pool
during quiescence employing dGK-mutated skin
fibroblasts derived from three unrelated patients.
In the presence of SAMHD1 quiescent mutant
fibroblasts manifested mt dNTP pool imbalance
and mtDNA depletion. When SAMHD1 was
silenced by siRNA transfection the composition
of the mt dNTP pool approached that of the
controls and mtDNA copy number increased,
compensating the depletion to various degrees in
the different mutant fibroblasts. Chemical
inhibition of purine nucleoside phosphorylase
did not improve deoxyguanosine recycling by
dGK in wt cells. We conclude that the activity of
SAMHD1 contributes to the pathological
phenotype of dGK deficiency. Our results prove
the importance of SAMHD1 in the regulation of
all dNTP pools and suggest that dGK inside
mitochondria has the function of recycling the
deoxyguanosine derived from endogenous dGTP
degraded by SAMHD1 in the nucleus.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

DNTP triphosphohydrolase SAMHD1 เป็นการโฮสต์ที่ต้านไวรัสนิวเคลียร์ข้อจำกัดปัจจัยจำกัดติดเชื้อเอชไอวี-1 บังเอิญและหลักการควบคุมของ dNTP ความเข้มข้นในเซลล์มนุษย์ใน fibroblasts ปกติมนุษย์ของนิพจน์เพิ่มระหว่าง quiescence สนับสนุนการขนาดสระว่ายน้ำขนาดเล็ก dNTP เซลล์เหล่านี้ขยาย Downregulation SAMHD1 โดย siRNAสระทั้งหมดสี่ dNTP กับ dGTP ดำเนินการที่ใหญ่ที่สุดสัมพัทธ์เพิ่มขึ้น Deoxyguanosineนำโดย SAMHD1 จาก dGTP สามารถmitochondria phosphorylated ภายในโดยdeoxyguanosine kinase (dGK) หรือเสื่อมโทรมในการไซโตซอล โดย purine nucleoside phosphorylaseกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมสาเหตุ dGK mitochondrial(mt) การลดลงของดีเอ็นเอในเซลล์ noncycling และอาการลดลงของ mtDNA hepato สมองในมนุษย์ เราศึกษาถ้า SAMHD1 และ dGKโต้ตอบในระเบียบของสระ dGTPในระหว่างใช้ผิว dGK กลาย quiescencefibroblasts ที่สืบทอดมาจากผู้ป่วยสามที่ไม่เกี่ยวข้องในต่อหน้าของ mutant ไม่มีการทำ SAMHD1fibroblasts ประจักษ์ mt dNTP สระไม่สมดุลและการลดลงของ mtDNA เมื่อ SAMHD1 ได้silenced โดย siRNA transfection องค์ประกอบของ mt dNTP สระเวลาของการควบคุมและ mtDNA คัดลอกหมายเลขที่เพิ่มขึ้นชดเชยการลดลงขององศาต่าง ๆ ในfibroblasts กลายพันธุ์แตกต่างกัน สารเคมียับยั้งการ purine nucleoside phosphorylaseไม่ได้ปรับปรุง deoxyguanosine รีไซเคิลโดยdGK ในเซลล์ wt เราสรุปที่การSAMHD1 สนับสนุนการทางพยาธิวิทยาphenotype ของ dGK ขาด พิสูจน์ผลของเราความสำคัญของ SAMHD1 ในกฎระเบียบของทั้งหมด dNTP สระว่ายน้ำ และแนะนำว่า dGK ภายในการทำงานของรีไซเคิลมี mitochondriadeoxyguanosine มาจาก endogenous dGTPเสื่อมโทรม โดย SAMHD1 ในนิวเคลียส

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

dNTP triphosphohydrolase SAMHD1
เป็นเจ้าภาพไวรัสนิวเคลียร์ปัจจัยข้อจำกัด จำกัด
HIV-1
การติดเชื้อในขนาดใหญ่และที่สำคัญควบคุมความเข้มข้นของdNTP ในเซลล์ของมนุษย์.
ในเซลล์มนุษย์ปกติการแสดงออกของการเพิ่มขึ้นในช่วงสงบที่เอื้อต่อการdNTP ขนาดเล็กขนาดสระว่ายน้ำของเซลล์เหล่านี้downregulation ของ SAMHD1 โดย siRNA ขยายทั้งสี่ที่มีสระว่ายน้ำdNTP dGTP ผ่าตัดเพิ่มขึ้นญาติที่ใหญ่ที่สุด deoxyguanosine ออกโดย SAMHD1 จาก dGTP สามารถphosphorylated ภายใน mitochondria โดยไคเนสdeoxyguanosine (DGK) หรือการสลายตัวในเซลล์โดยpurine nucleoside phosphorylase. กลายพันธุ์ทางพันธุกรรมของ DGK สาเหตุยล(MT) พร่องดีเอ็นเอใน noncycling เซลล์และโรคพร่องmtDNA ตับสมองในมนุษย์ ถ้าเราศึกษา SAMHD1 และ DGK โต้ตอบในการควบคุมของสระว่ายน้ำ dGTP ระหว่างสงบจ้างผิว DGK-กลายพันธุ์เซลล์ที่ได้มาจากผู้ป่วยที่ไม่เกี่ยวข้องกับสาม. ในการปรากฏตัวของมนุษย์กลายพันธุ์ SAMHD1 นิ่งรบราประจักษ์ตันความไม่สมดุลของสระว่ายน้ำdNTP และการสูญเสีย mtDNA เมื่อได้รับการ SAMHD1 เงียบโดย transfection siRNA องค์ประกอบของสระว่ายน้ำตันdNTP เข้าหาที่ของการควบคุมและจำนวนคัดลอกmtDNA ที่เพิ่มขึ้นชดเชยการสูญเสียไปหลายองศาในเซลล์กลายพันธุ์ที่แตกต่างกัน เคมียับยั้ง phosphorylase purine nucleoside ไม่ได้ปรับปรุงการรีไซเคิล deoxyguanosine โดยDGK ในเซลล์น้ำหนัก เราสรุปได้ว่าการทำงานของSAMHD1 ก่อให้เกิดพยาธิสภาพฟีโนไทป์ของการขาดDGK ผลของเราพิสูจน์ให้เห็นถึงความสำคัญของ SAMHD1 ในการควบคุมของสระว่ายน้ำdNTP และชี้ให้เห็นว่า DGK ภายในmitochondria มีฟังก์ชั่นของการรีไซเคิลdeoxyguanosine มาจากภายนอก dGTP สลายตัวโดย SAMHD1 ในนิวเคลียส

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การ dntp triphosphohydrolase samhd1 เป็นนิวเคลียร์ไวรัสโฮสต์จำกัดปัจจัยจำกัด

การติดเชื้อใน macrophages และควบคุมความเข้มข้นของ dntp หลัก

ในเซลล์มนุษย์ มนุษย์ธรรมดาจากการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นในระหว่างการหยุดการเจริญเติบโตชั่วคราว

เล็ก ให้เกิด dntp พูลขนาดของเซลล์เหล่านี้ downregulation ของบริษัทได้ขยาย samhd1

โดยทั้งสี่ dntp สระกับการ dgtp
ที่ใหญ่ที่สุดสัมพัทธ์เพิ่มขึ้น ที่ออกโดย deoxyguanosine
samhd1 จาก dgtp สามารถ

deoxyguanosine ภายในไมโตคอนเดรียโดยฟอสฟอรีเลเตตไคเนส ( DGK ) หรือเสื่อมโทรมลงใน PDF ด้วยโรคนิวคลิโอไซด์ฟอ ฟรีเลส
.
การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมของ DGK ให้ยล
( MT ) ดีเอ็นเอในเซลล์ และการ noncycling
hepato สมองแสดงของโรค
มนุษย์ถ้าเราศึกษาและ samhd1 DGK
โต้ตอบในระเบียบของ dgtp พูล
ระหว่างข่ายงานการ DGK กลายพันธุ์จากผิว
ได้มาจากสามรายที่ไม่เกี่ยวข้อง .
ต่อหน้าที่มี samhd1 กลายพันธุ์จากประจักษ์ตันสระ dntp

แสดงความไม่สมดุลและการ . เมื่อ samhd1 คือ
เงียบโดยบริษัทสำหรับองค์ประกอบ
ของ MT dntp เข้าหาของ
สระการควบคุมและแสดงจำนวนสำเนาการชดเชยเพิ่มขึ้น

องศาต่าง ๆแตกต่างกันที่กลายพันธุ์จาก . เคมีของสารพิวรีนนิวคลิโอไซด์ฟอ ฟรีเลส

ไม่ได้ปรับปรุงการรีไซเคิลโดย
DGK ใน WT เซลล์ deoxyguanosine . เราสรุปได้ว่า กิจกรรมของ
samhd1 มีส่วนช่วยในการพยาธิวิทยา
deficiency DGK . ผลพิสูจน์
ความสำคัญของ samhd1 ในการควบคุม
สระ dntp ทั้งหมดและแนะนำว่า DGK ข้างใน
) มีฟังก์ชันของการรีไซเคิล
deoxyguanosine มาจากภายนอก dgtp
ทราม โดย samhd1 ในนิวเคลียส