Hematogenous metastases are rarely

Hematogenous metastases are rarely present at diagnosis of ovarian clear cell carcinoma (OCC). Instead dissemination of these tumors is characteristically via direct extension of the primary tumor into nearby organs and the spread of exfoliated tumor cells throughout the peritoneum, initially via the peritoneal fluid, and later via ascites that accumulates as a result of disruption of the lymphatic system. The molecular mechanisms orchestrating these processes are uncertain. In particular, the signaling pathways used by malignant cells to survive the stresses of anchorage-free growth in peritoneal fluid and ascites, and to colonize remote sites, are poorly defined. We demonstrate that the transmembrane glycoprotein CUB-domain-containing protein 1 (CDCP1) has important and inhibitable roles in these processes. In vitro assays indicate that CDCP1 mediates formation and survival of OCC spheroids, as well as cell migration and chemoresistance. Disruption of CDCP1 via silencing and antibody-mediated inhibition markedly reduce the ability of TOV21G OCC cells to form intraperitoneal tumors and induce accumulation of ascites in mice. Mechanistically our data suggest that CDCP1 effects are mediated via a novel mechanism of protein kinase B (Akt) activation. Immunohistochemical analysis also suggested that CDCP1 is functionally important in OCC, with its expression elevated in 90% of 198 OCC tumors and increased CDCP1 expression correlating with poor patient disease-free and overall survival. This analysis also showed that CDCP1 is largely restricted to the surface of malignant cells where it is accessible to therapeutic antibodies. Importantly, antibody-mediated blockade of CDCP1 in vivo significantly increased the anti-tumor efficacy of carboplatin, the chemotherapy most commonly used to treat OCC. In summary, our data indicate that CDCP1 is important in the progression of OCC and that targeting pathways mediated by this protein may be useful for the management of OCC, potentially in combination with chemotherapies and agents targeting the Akt pathway.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

เนื้องอกใน hematogenous อยู่ไม่ค่อยวินิจฉัยของมะเร็งรังไข่เซลล์ชัดเจน (OCC) ที่ แต่ การเผยแพร่เนื้องอกเหล่านี้ได้นั้นผ่านตรงส่วนขยายของมะเร็งไปอวัยวะใกล้เคียงและการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งผงกตลอด peritoneum เริ่มต้นผ่านการท้องของเหลว และหลังผ่านท้องมานที่สะสมเป็นผลมาจากการหยุดชะงักของระบบน้ำเหลือง กลไกระดับโมเลกุลที่ช่วยให้ได้รับกระบวนการเหล่านี้ไม่แน่ใจ โดยเฉพาะ ทางส่งสัญญาณที่ใช้ โดยเซลล์มะเร็ง เพื่อความอยู่รอดของฟรีแองเคอเรจเจริญเติบโตในท้องน้ำและท้องมาน และ ไปตั้งรกรากไซต์ระยะไกล ไม่มีกำหนด เราแสดงให้เห็นว่า ไกลโคโปรตีน transmembrane CUB โดเมนประกอบด้วยโปรตีน 1 (CDCP1) มีบทบาทสำคัญ และ inhibitable ในกระบวนการเหล่านี้ ในหลอดทดลอง assays ระบุว่า CDCP1 mediates กำเนิดและอยู่รอดของ OCC spheroids เป็นการย้ายเซลล์ และ chemoresistance ทรัพย CDCP1 ผ่านเงียบ และ มีแอนติบอดียับยั้งซึ่งลดความสามารถของ TOV21G OCC เซลล์เนื้องอก intraperitoneal และก่อให้เกิดการสะสมของท้องมานในหนู Mechanistically ข้อมูลของเราแนะนำว่า จะส่งผลกระทบ CDCP1 ต่อผ่านกลไกใหม่ของโปรตีนไคเนส B (Akt) เปิดใช้งาน น่าแนะนำ CDCP1 หน้าที่สำคัญใน OCC นิพจน์ที่สูง 90% ของเนื้องอก OCC 198 และนิพจน์ CDCP1 เพิ่มกำลังรวบรวมสำหรับกับโรค และโดยรวมที่ผู้ป่วยยากจนอยู่รอด การวิเคราะห์นี้ยังแสดงให้เห็นว่า CDCP1 เป็นส่วนใหญ่พื้นผิวของเซลล์มะเร็งสามารถเข้าถึงแอนตี้รักษาจำกัด สำคัญ มีแอนติบอดีการปิดล้อมของ CDCP1 ในสัตว์ทดลองเพิ่มประสิทธิภาพต่อการป้องกันมะเร็งของ carboplatin ยาเคมีบำบัดที่ใช้กันมากที่สุดในการรักษา OCC. ในสรุป ข้อมูลบ่งชี้ว่า CDCP1 มีความสำคัญในความก้าวหน้าของ OCC และว่า เป้าหมายทางเดินส่งต่อ โดยโปรตีนนี้อาจมีประโยชน์สำหรับการบริหารจัดการของ OCC อาจในแบบ chemotherapies และตัวแทนที่เป้าหมายเดิน Akt

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การแพร่กระจาย hematogenous ไม่ค่อยจะมีในปัจจุบันที่การวินิจฉัยของเซลล์มะเร็งรังไข่ที่ชัดเจน (OCC) แทนการเผยแพร่ของเนื้องอกเหล่านี้มีลักษณะพิเศษผ่านทางส่วนขยายโดยตรงของเนื้องอกหลักไปยังอวัยวะใกล้เคียงและการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง exfoliated ตลอดเยื่อบุช่องท้องต้นผ่านทางของเหลวทางช่องท้องและต่อมาผ่านน้ำในช่องท้องที่สะสมเป็นผลมาจากการหยุดชะงักของระบบน้ำเหลือง กลไกระดับโมเลกุลกำกับกระบวนการเหล่านี้มีความไม่แน่นอน โดยเฉพาะอย่างยิ่งเส้นทางการส่งสัญญาณที่ใช้โดยเซลล์มะเร็งที่จะอยู่รอดความเครียดของการเจริญเติบโตที่ทอดส​​มอฟรีของเหลวในช่องท้องและน้ำในช่องท้องและอพยพไปตั้งถิ่นฐานไซต์ระยะไกลมีคุณภาพที่กำหนด เราแสดงให้เห็นว่าโปรตีนรนไกลโคโปรตีน CUB โดเมนที่มีส่วนผสมที่ 1 (CDCP1) มีบทบาทที่สำคัญและ inhibitable ในกระบวนการเหล่านี้ ตรวจในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่า CDCP1 ไกล่เกลี่ยก่อตัวและการอยู่รอดของ spheroids โอซีซีเช่นเดียวกับการย้ายถิ่นของเซลล์และ chemoresistance การหยุดชะงักของ CDCP1 ผ่านสมรและยับยั้งแอนติบอดีสื่อกลางอย่างเห็นได้ชัดลดความสามารถของเซลล์ TOV21G โอซีซีในรูปแบบเนื้องอกในช่องท้องและทำให้เกิดการสะสมของน้ำในช่องท้องในหนู Mechanistically ข้อมูลของเราแสดงให้เห็นว่าผลกระทบ CDCP1 เป็นผู้ไกล่เกลี่ยผ่านกลไกของโปรตีนไคเนสบี (สิ้นคิด) เปิดใช้งาน วิเคราะห์ Immunohistochemical ก็บอกว่า CDCP1 เป็นสิ่งสำคัญในการทำงานโอซีซีมีการแสดงออกของการยกระดับใน 90% ของ 198 เนื้องอกโอซีซีและเพิ่มการแสดงออก CDCP1 มีความสัมพันธ์กับการปลอดโรคผู้ป่วยยากจนและการรอดชีวิตโดยรวม การวิเคราะห์นี้ยังพบว่า CDCP1 ถูก จำกัด ส่วนใหญ่กับพื้นผิวของเซลล์มะเร็งที่มันสามารถที่จะรักษาแอนติบอดี ที่สำคัญการปิดล้อมแอนติบอดีไกล่เกลี่ยของ CDCP1 ในร่างกายเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญประสิทธิภาพป้องกันมะเร็งของ carboplatin เคมีบำบัดใช้กันมากที่สุดในการรักษา OCC ในการสรุปข้อมูลของเราแสดงให้เห็นว่า CDCP1 เป็นสิ่งสำคัญในการก้าวหน้าของโอซีซีและที่กำหนดเป้​​าหมายทางเดินไกล่เกลี่ยโดยโปรตีนชนิดนี้อาจจะมีประโยชน์สำหรับการจัดการของโอซีซีซึ่งอาจร่วมกับการรักษาด้วยเคมีบำบัดและตัวแทนการกำหนดเป้​​าหมายทางเดินสิ้นคิด