Myofibroblasts are crucial to the p

Myofibroblasts are crucial to the pathogenesis of tissue fibrosis. Their formation of stress fibers results in the release of myocardin-related transcription factor (MRTF), a transcriptional coactivator of serum response factor (SRF). MRTF-A (Mkl1)-deficient mice are protected from lung fibrosis. We hypothesized that the SRF/MRTF pathway inhibitor CCG-203971 would modulate myofibroblast function in vitro and limit lung fibrosis in vivo. Normal and idiopathic pulmonary fibrosis lung fibroblasts were treated with/without CCG-203971 (N-[4-chlorophenyl]-1-[3-(2-furanyl)benzoyl]-3-piperidine carboxamide) and/or Fas-activating antibody in the presence/absence of transforming growth factor (TGF)-β1, and apoptosis was assessed. In vivo studies examined the effect of therapeutically administered CCG-203971 on lung fibrosis in two distinct murine models of fibrosis induced by bleomycin or targeted type II alveolar epithelial injury. In vitro, CCG-203971 prevented nuclear localization of MRTF-A; increased the apoptotic susceptibility of normal and idiopathic pulmonary fibrosis fibroblasts; blocked TGF-β1–induced myofibroblast differentiation; and inhibited TGF-β1–induced expression of fibronectin, X-linked inhibitor of apoptosis, and plasminogen activator inhibitor-1. TGF-β1 did not protect fibroblasts or myofibroblasts from apoptosis in the presence of CCG-203971. In vivo, CCG-203971 significantly reduced lung collagen content in both murine models while decreasing alveolar plasminogen activator inhibitor-1 and promoting myofibroblast apoptosis. These data support a central role of the SRF/MRTF pathway in the pathobiology of lung fibrosis and suggest that its inhibition can help resolve lung fibrosis by promoting fibroblast apoptosis.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Myofibroblasts มีความสำคัญในพยาธิกำเนิดของ fibrosis เนื้อเยื่อ การก่อตัวของเส้นใยความเครียดผลของปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับ myocardin transcription (MRTF), coactivator transcriptional ของซีรั่มตอบสนองปัจจัย (SRF) MRTF A (Mkl1) -มีป้องกันขาดสารหนูจาก fibrosis ในปอด เราตั้งสมมติฐานว่าผลทางเดินของ SRF/MRTF CCG 203971 ต้อง modulate myofibroblast ฟังก์ชันการเพาะเลี้ยง และจำกัด fibrosis ปอดในสัตว์ทดลอง ปกติ และ idiopathic fibrosis ระบบทางเดินหายใจปอด fibroblasts ได้รับการรักษา กับ/โดย CCG 203971 (N-[4-chlorophenyl]-1-[3-(2-furanyl)benzoyl]-3-piperidine carboxamide) หรือเรียกใช้ Fa ที่แอนติบอดีในสถานะ/ขาดงานของการเปลี่ยนปัจจัยการเจริญเติบโต (TGF) -β1 และ apoptosis ได้ประเมิน การศึกษาในสัตว์ทดลองตรวจสอบผลของ therapeutically ปกครอง CCG-203971 fibrosis ในปอดในสองรุ่น murine หมดของ fibrosis เกิด bleomycin หรือเป้าหมายชนิด II เสียง epithelial บาดเจ็บ การเพาะเลี้ยง CCG 203971 ป้องกันนิวเคลียร์แปลของ MRTF-A เพิ่มไก่ apoptotic fibrosis ระบบทางเดินหายใจปกติ และ idiopathic fibroblasts บล็อก myofibroblast TGF-β1 – ทำให้เกิดสร้างความแตกต่าง และห้าม TGF-β1 – ทำให้เกิดค่าของ fibronectin เชื่อมโยง X สารยับยั้ง apoptosis และ plasminogen activator ผล-1 TGF-β1 ก็ไม่ป้องกัน fibroblasts หรือ myofibroblasts apoptosis ในต่อหน้าของ CCG 203971 ในสัตว์ทดลอง CCG 203971 ลดเนื้อหาปอดคอลลาเจนในรูปแบบทั้ง murine ลดเสียง plasminogen activator ผล-1 และส่งเสริม myofibroblast apoptosis ข้อมูลเหล่านี้สนับสนุนบทบาทศูนย์กลางของทางเดิน SRF/MRTF ใน pathobiology ของลุง fibrosis และแนะนำที่ สามารถช่วยยับยั้งการแก้ไข fibrosis ในปอดโดย fibroblast apoptosis

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

Myofibroblasts มีความสำคัญต่อการเกิดโรคของเนื้อเยื่อพังผืด การก่อตัวของพวกเขาผลเส้นใยความเครียดในการเปิดตัวของถอดความปัจจัย myocardin ที่เกี่ยวข้อง (MRTF) coactivator ถอดรหัสของปัจจัยการตอบสนองในซีรั่ม (SRF) MRTF-A (Mkl1) หนู -deficient ได้รับการคุ้มครองจากพังผืดปอด เราตั้งสมมติฐานว่า SRF / MRTF เดินยับยั้ง CCG-203971 จะปรับเปลี่ยนฟังก์ชั่น myofibroblast ในหลอดทดลองและ จำกัด พังผืดปอดในร่างกาย พังผืดที่ปอดปกติและไม่ทราบสาเหตุรบราปอดได้รับการรักษามี / ไม่มี CCG-203971 (N- [4 Chlorophenyl] -1- [3- (2-furanyl) ออกไซด์] carboxamide -3-piperidine) และ / หรือแอนติบอดี Fas เปิดใช้งานใน มี / ไม่มีเปลี่ยนปัจจัยการเจริญเติบโต (ทีจี) -β1และการตายได้รับการประเมิน ในการศึกษาร่างกายการตรวจสอบผลกระทบของยารักษาโรค CCG-203971 พังผืดในปอดในสองรูปแบบที่แตกต่างของหมาพังผืดที่เกิดจาก bleomycin หรือกำหนดเป้​​าหมายชนิดที่สองได้รับบาดเจ็บเยื่อบุผิวถุง ในหลอดทดลอง CCG-203971 ป้องกันไม่ให้เกิดการแปลนิวเคลียร์ของ MRTF-; เพิ่มความไวต่อการเกิด apoptosis ของเซลล์ปอดพังผืดปกติและไม่ทราบสาเหตุ; ปิดกั้น TGF-β1เหนี่ยวนำให้เกิดความแตกต่าง myofibroblast; และยับยั้งการแสดงออกของ TGF-β1เหนี่ยวนำของ fibronectin, X-linked ยับยั้งการตายและกระตุ้น plasminogen ยับยั้ง-1 TGF-β1ไม่ได้ป้องกันหรือรบรา myofibroblasts จากการตายในการปรากฏตัวของ CCG-203971 ในร่างกาย, CCG-203971 ลดลงอย่างมีนัยสำคัญเนื้อหาปอดคอลลาเจนในรูปแบบหมาทั้งในขณะที่ลดลงกระตุ้น plasminogen ถุงยับยั้ง-1 และการส่งเสริมการตาย myofibroblast ข้อมูลเหล่านี้สนับสนุนบทบาทกลางของทางเดิน SRF / MRTF ในพยาธิชีววิทยาของโรคปอดปอดและชี้ให้เห็นว่าการยับยั้งที่สามารถช่วยแก้ไขพังผืดปอดโดยการส่งเสริมการตายลาสท์

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

myofibroblasts สําคัญที่จะเกิดพยาธิสภาพของเนื้อเยื่อพังผืด . การก่อตัวของความเครียดเส้นใยผลในการปล่อย myocardin ปัจจัยการถอดความ ( mrtf ) , coactivator particle ของปัจจัยการตอบสนอง เซรั่ม ( srf ) mrtf-a ( mkl1 ) - หนูที่ขาดจะได้รับการคุ้มครองจากปอด fibrosis .เราตั้งสมมุติฐานว่า srf / mrtf ทางเดินยับยั้ง ccg-203971 จะปรับตัวในหลอดทดลองและฟังก์ชัน myofibroblast จำกัด ปอด fibrosis ในสิ่งมีชีวิตปกติ และสาเหตุจาก pulmonary fibrosis ปอด ได้รับการรักษาด้วย / โดยไม่ต้อง ccg-203971 ( - [ ] - 4-chlorophenyl 1 - [ 3 - ( 2-furanyl ) เบนโซอิล ) - 3-piperidine คาร์โบซาไมด์ ) และ / หรือ FAS กระตุ้นแอนติบอดีในการมี / ไม่มีของเปลี่ยนปัจจัยการเจริญเติบโต ( tgf ) - 1 ( บีตา และได้รับการประเมิน .การศึกษาในสัตว์ทดลองผลของ therapeutically บริหาร ccg-203971 ในปอด fibrosis ในสองแตกต่าง ~ รุ่นของพังผืดที่เกิดจากปุ่มเหงือกเยื่อ bleomycin หรือเป้าหมายชนิดที่ 2 ที่ได้รับบาดเจ็บ ในหลอดทดลอง , ccg-203971 ป้องกันการนิวเคลียร์ของ mrtf-a ; เพิ่มขึ้นมากกว่าปกติและกลุ่มที่มีสาเหตุจากปอด fibrosis ;บล็อก tgf - บีตา 1 –การ myofibroblast การหาอนุพันธ์ และยับยั้ง tgf บีตา - 1 –กระตุ้นการแสดงออกของไฟโบรเนกติน x-linked , ยับยั้งการตายแบบ apoptosis และหากิจกรรม inhibitor-1 . tgf บีตา - 1 ไม่ได้ปกป้องหรือ myofibroblasts จากเซลล์ไฟโบรบลาสต์ในการแสดงตนของ ccg-203971 . ในร่างกาย ,ccg-203971 ลดปอดคอลลาเจนเนื้อหาทั้งในรูปแบบ ~ ลดลงในขณะที่เบ้าหากิจกรรม inhibitor-1 และส่งเสริม myofibroblast เซลล์ . ข้อมูลเหล่านี้สนับสนุนบทบาทกลางของ srf / mrtf ทางเดินในพยาธิชีววิทยา ปอด fibrosis และชี้ให้เห็นว่าสามารถช่วยแก้ปัญหาของการยับยั้งการเกิดพังผืดในปอดส่วน .