Newly Found Lipid Switch May Help C

Newly Found Lipid Switch May Help Curb Nicotine Addiction

Investigators at the Scripps Research Institute (TSRI) have discovered that a lipid in brain cells may act as a switch to increase or decrease the motivation to consume nicotine. The team says its findings in animal models point to a way that a drug might someday return this lipid to normal levels, perhaps making it easier for smokers to quit.

"We knew these lipids were implicated in nicotine addiction, but until now manipulating their synthesis was not pharmacologically feasible," said Loren Parsons, Ph.D., TSRI professor and senior author of the new report.

The study (“Diacylglycerol lipase disinhibits VTA dopamine neurons during chronic nicotine exposure”) is published in the Proceedings of the National Academy of Sciences.

The motivation for natural rewards such as food, sex, and exercise,—and also of drugs such as nicotine—relies on neurons in the brain's reward system, based in the ventral tegmental area (VTA). Obtaining a reward leads to excitation of these neurons and the release of the neurotransmitter dopamine, which acts on other neurons to trigger positive emotions.

The degree to which the reward system can be activated is normally tightly controlled. Gamma aminobutyric acid (GABA) inhibits excitatory signaling in neurons and keeps the system in balance.

Chronic nicotine exposure sabotages this carefully balanced system. Previous research indicated that chronic nicotine exposure boosts the excitation of dopamine signaling while decreasing the controls on this system by GABA's inhibitory signaling. "This is thought to contribute in part to the motivation for continued nicotine use," explained Dr. Parsons.

Dopamine doesn't act alone. Nicotine exposure also leads to the release of endocannabinoids, which affect dopamine-producing neurons. Because of this, some researchers have tested potential anti-smoking therapies that block activity in the endocannabinoid receptor, where endocannabinoids bind. These treatments reduced the effects of nicotine on dopamine release and tended to reduce smoking.

"Unfortunately these treatments also produced undesirable side effects, like depression and anxiety, that limited their clinical use," said TSRI research associate Matthew Buczynski, who was co-first author of the study. The team hypothesized that instead of blocking endocannabinoid receptors throughout the brain, it would be more effective to specifically target the endocannabinoid mechanism that appears to be dysregulated by chronic nicotine.

The new research suggests that 1,2,3-triazole urea (TU) inhibitors can block the production of a specific endocannabinoid called 2-arachidonoylglycerol (2-AG). These inhibitors were selected by Ku-Lung Hsu, Ph.D., who was a research associate at TSRI at the time of the study and is currently an assistant professor at the University of Virginia, for their potential to inhibit the source of 2-AG itself: the enzyme diacylglycerol lipase.

Melissa A. Herman, a TSRI senior research associate, led studies of the cellular effects of chronic nicotine exposure on GABA signaling in rat brains. These experiments revealed a strong correlation between enhanced production of 2-AG by diacylglycerol lipase and decreased GABA levels. The team then targeted the 2-AG pathway using the 1,2,3-TU inhibitors characterized by Dr. Hsu.

"This research was a real team effort, and the quality of the science reflects the respective strengths of the team," noted Herman.

The researchers found that in animal models with a history of nicotine exposure, GABA signaling returned to normal when the effects of nicotine on 2-AG production were prevented with the 1,2,3-TU inhibitors. Blocking 2-AG production also affected the motivation to consume nicotine. Buczynski observed that treating rats with the 1,2,3-TU inhibitors reduced voluntary nicotine self-administration without changing the motivation for natural rewards (e.g., water self-administration by thirsty rats).

"This suggests 2-AG acts as a molecular switch for turning an important inhibitory control of dopamine neurons on and off," explained Buczynski. If this switch is turned off, as in those with chronic nicotine exposure, the excitation of dopamine neurons by nicotine is less controlled, and the drug is more rewarding.

The findings could guide future therapies, perhaps enabling scientists to design therapeutics that prevent aberrant 2-AG activity without affecting other healthy activity at the endocannabinoid receptor.

The team believes the study also opens a door to new basic research. Because endocannabinoids influence many aspects of behavior, inhibitors similar to 1,2,3-TU compounds may be the key to investigating normal brain function.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ไขมันที่พบใหม่สลับอาจช่วยนุ่งติดนิโคตินนักสืบที่สถาบันวิจัย Scripps (TSRI) ได้ค้นพบว่า ไขมันในเซลล์สมองอาจทำหน้าที่เป็นสวิตช์เพื่อเพิ่ม หรือลดแรงจูงใจการใช้นิโคติน ทีมกล่าวว่า สิ่งที่ค้นพบในรูปแบบสัตว์ชี้ไปตัวยาอาจวันกลับนี้ไขมันระดับปกติ อาจจะทำให้ง่ายขึ้นสำหรับผู้สูบบุหรี่จะเลิก"เรารู้ว่า โครงการเหล่านี้ไม่เกี่ยวข้องยาเสพติดนิโคติน แต่ จนขณะนี้ จัดการการสังเคราะห์ไม่ pharmacologically เป็นไปได้ กล่าวว่า ลอเรนพาร์สันส์ Ph.D. ศาสตราจารย์ TSRI และผู้อาวุโสในรายงานใหม่การศึกษา ("เอนไซม์ไลเปส Diacylglycerol disinhibits VTA โดพามีน neurons ระหว่างแสงนิโคตินเรื้อรัง") มีการเผยแพร่ในกระบวนการพิจารณาของสถาบันวิทยาศาสตร์แห่งชาติแรงจูงใจสำหรับรางวัลธรรมชาติเช่นอาหาร เพศ และออกกำลัง กาย, — และนอกจากนี้ยาเสพติดเช่นนิโคตินซึ่งอาศัย neurons ในสมองของระบบรางวัล ตามบริเวณ ventral tegmental (VTA) ได้รับรางวัลผู้นำในการกระตุ้นของ neurons เหล่านี้และปล่อยสารสื่อประสาทโดปามีน ซึ่งใน neurons อื่น ๆ เพื่อกระตุ้นอารมณ์บวกปกติแน่นมีควบคุมระดับที่สามารถเรียกใช้งานระบบรางวัล กรดแกมมา aminobutyric (น้ำนมข้าวกล้องงอก) ยับยั้งสัญญาณ excitatory ใน neurons และรักษาระบบในยอดดุลรับนิโคตินเรื้อรัง sabotages ระบบนี้อย่างสมดุล งานวิจัยก่อนหน้านี้ระบุว่า นิโคตินเรื้อรังแสงเพิ่มในการกระตุ้นของโดพามีนตามปกติขณะลดควบคุมระบบนี้โดยน้ำนมข้าวกล้องงอกของลิปกลอสไขตามปกติ "นี้เป็นความคิดที่มีส่วนร่วมในส่วนแรงจูงใจสำหรับการใช้นิโคตินอย่างต่อเนื่อง อธิบายดร.พาร์สันส์โดปามีนไม่ทำคนเดียว รับนิโคตินยังนำไปออกของ endocannabinoids ซึ่งมีผลต่อการผลิตโดพามีน neurons ด้วยเหตุนี้ บางนักวิจัยได้ทดสอบบำบัดบุหรี่ป้องกันเป็นไปได้ที่บล็อกกิจกรรมในตัวรับ endocannabinoid ที่ endocannabinoids ผูก การรักษาเหล่านี้ผลของนิโคตินในรุ่นโดปามีนลดลง และมีแนวโน้มที่จะ ลดการสูบบุหรี่"แต่การรักษาเหล่านี้ยังผลิตผลข้างเคียง เช่นภาวะซึมเศร้าและวิตกกังวล จำกัดการใช้ทางคลินิก กล่าวว่า TSRI วิจัยรศ Matthew Buczynski ผู้เป็นผู้แรกที่ร่วมการศึกษา ทีมงานตั้งสมมติฐานว่าที่แทนบล็อก endocannabinoid receptors ทั่วสมอง มันจะมีประสิทธิภาพมากขึ้นเพื่อเป้าหมายกลไก endocannabinoid ที่ดูเหมือนจะเป็น dysregulated โดยนิโคตินเรื้อรังโดยเฉพาะThe new research suggests that 1,2,3-triazole urea (TU) inhibitors can block the production of a specific endocannabinoid called 2-arachidonoylglycerol (2-AG). These inhibitors were selected by Ku-Lung Hsu, Ph.D., who was a research associate at TSRI at the time of the study and is currently an assistant professor at the University of Virginia, for their potential to inhibit the source of 2-AG itself: the enzyme diacylglycerol lipase.Melissa A. Herman, a TSRI senior research associate, led studies of the cellular effects of chronic nicotine exposure on GABA signaling in rat brains. These experiments revealed a strong correlation between enhanced production of 2-AG by diacylglycerol lipase and decreased GABA levels. The team then targeted the 2-AG pathway using the 1,2,3-TU inhibitors characterized by Dr. Hsu."This research was a real team effort, and the quality of the science reflects the respective strengths of the team," noted Herman.The researchers found that in animal models with a history of nicotine exposure, GABA signaling returned to normal when the effects of nicotine on 2-AG production were prevented with the 1,2,3-TU inhibitors. Blocking 2-AG production also affected the motivation to consume nicotine. Buczynski observed that treating rats with the 1,2,3-TU inhibitors reduced voluntary nicotine self-administration without changing the motivation for natural rewards (e.g., water self-administration by thirsty rats)."นี่แนะนำ 2 AG ทำหน้าที่เป็นสวิตช์สำหรับเปิดตัวควบคุมลิปกลอสไขสำคัญของ neurons โดพามีน และ ปิด โมเลกุล" อธิบาย Buczynski ถ้าสวิตช์นี้ปิด ในที่มีแสงนิโคตินเรื้อรัง ในการกระตุ้นของ neurons โดปามีนโดยนิโคตินจะน้อยควบคุม และยาคือการ ให้รางวัลเพิ่มเติมผลการวิจัยสามารถแนะนำรักษาในอนาคต อาจช่วยให้นักวิทยาศาสตร์ในการออกแบบ therapeutics ที่ป้องกัน aberrant 2 AG กิจกรรม โดยไม่มีผลกระทบต่อกิจกรรมอื่น ๆ เพื่อสุขภาพที่ตัวรับ endocannabinoidทีมงานเชื่อว่า การศึกษายังเปิดประตูการวิจัยใหม่ เนื่องจาก endocannabinoids มีอิทธิพลต่อลักษณะการทำงานหลายด้าน คล้ายกับสาร 1,2,3 ทู inhibitors ได้คีย์เพื่อตรวจสอบฟังก์ชันสมองปกติ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

สวิทช์ไขมันพบใหม่อาจช่วยลดการติดนิโคตินนักวิจัยที่ Scripps Research Institute (TSRI) ได้ค้นพบว่าไขมันในเซลล์สมองอาจทำหน้าที่เป็นสวิทช์เพื่อเพิ่มหรือลดแรงจูงใจในการใช้นิโคติน ทีมกล่าวว่าผลการวิจัยในสัตว์ทดลองชี้ไปทางที่ยาเสพติดที่สักวันหนึ่งจะกลับไขมันนี้สู่ระดับปกติอาจจะทำให้มันง่ายขึ้นสำหรับผู้สูบบุหรี่ที่จะเลิก. "เรารู้ว่าไขมันเหล่านี้มีส่วนเกี่ยวข้องในการติดนิโคติน แต่จนถึงขณะนี้การจัดการการสังเคราะห์ของพวกเขา เป็นไปไม่ได้ pharmacologically "ลอเรนพาร์สันส์, Ph.D. , ศาสตราจารย์ TSRI และนักเขียนอาวุโสของรายงานฉบับใหม่. กล่าวว่า(disinhibits เอนไซม์ไลเปส diacylglycerol เซลล์ประสาทโดปามีนในช่วงการเปิดรับ VTA นิโคตินเรื้อรัง") ที่มีการเผยแพร่ในการดำเนินการของสถาบันการศึกษาแห่งชาติ " วิทยาศาสตร์. แรงจูงใจของรางวัลธรรมชาติเช่นอาหาร, เพศ, และการออกกำลังกายและอื่นยังยาเสพติดเช่นนิโคตินอาศัยเซลล์ประสาทในระบบการให้รางวัลของสมองซึ่งตั้งอยู่ในพื้นที่ tegmental ท้อง (VTA) ได้รับรางวัลจะนำไปสู่การกระตุ้นของเซลล์ประสาทเหล่านี้และการเปิดตัวของสารสื่อประสาทโดปามีนซึ่งทำหน้าที่ในเซลล์ประสาทอื่น ๆ ที่จะก่อให้เกิดอารมณ์บวก. ระดับที่ระบบการให้รางวัลที่สามารถใช้งานได้เป็นปกติควบคุมอย่างแน่นหนา กรดแกมมา aminobutyric (GABA) ยับยั้งการส่งสัญญาณกระตุ้นในเซลล์ประสาทและช่วยให้ระบบในสมดุล. เปิดรับนิโคตินเรื้อรัง sabotages ระบบนี้อย่างสมดุล วิจัยก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการได้รับสารนิโคตินเรื้อรังช่วยเพิ่มความตื่นเต้นของการส่งสัญญาณต้องใจในขณะที่การลดการควบคุมในระบบนี้โดยการส่งสัญญาณการยับยั้งของกาบา "นี่เป็นความคิดที่จะมีส่วนร่วมในส่วนของการสร้างแรงจูงใจสำหรับการใช้งานอย่างต่อเนื่องนิโคติน" อธิบายดร. พาร์สันส์. Dopamine ไม่ได้ทำหน้าที่เพียงอย่างเดียว การเปิดรับนิโคตินยังนำไปสู่การเปิดตัวของ endocannabinoids ซึ่งส่งผลกระทบต่อเซลล์ประสาทโดปามีนที่ผลิต ด้วยเหตุนี้นักวิจัยบางคนมีการทดสอบการรักษาต่อต้านการสูบบุหรี่ที่มีศักยภาพที่ป้องกันในกิจกรรมรับ endocannabinoid ที่ผูก endocannabinoids การรักษาเหล่านี้ลดผลกระทบของสารนิโคตินในรุ่นโดพามีนและมีแนวโน้มที่จะลดการสูบบุหรี่. "แต่น่าเสียดายที่การรักษาเหล่านี้ยังผลิตผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์เช่นภาวะซึมเศร้าและความวิตกกังวลที่ จำกัด การใช้งานทางคลินิกของพวกเขา" กล่าวว่างานวิจัย TSRI ร่วมแมทธิว Buczynski ที่ได้ร่วมเป็นครั้งแรก ผู้เขียนของการศึกษา ทีมตั้งสมมติฐานว่าแทนการปิดกั้นการรับ endocannabinoid ตลอดทั้งสมองก็จะมีประสิทธิภาพมากขึ้นในการกำหนดเป้าหมายเฉพาะกลไก endocannabinoid ที่ดูเหมือนจะ dysregulated โดยนิโคตินเรื้อรัง. งานวิจัยใหม่แสดงให้เห็นว่ายูเรีย 1,2,3-triazole (TU) ยับยั้ง สามารถป้องกันการผลิตของ endocannabinoid เฉพาะที่เรียกว่า 2 arachidonoylglycerol (2-AG) โปรตีนเหล่านี้ถูกเลือกโดยกู่ปอด Hsu, Ph.D. ซึ่งเป็นผู้ร่วมงานวิจัยที่ TSRI ในช่วงเวลาของการศึกษาและปัจจุบันเป็นผู้ช่วยศาสตราจารย์ที่มหาวิทยาลัยเวอร์จิเนียสำหรับศักยภาพของพวกเขาในการยับยั้งการแหล่งที่มาของ 2- เอจีตัวเอง:. เอนไซม์ไลเปส diacylglycerol เมลิสสาเอเฮอร์แมนผู้ร่วมงานวิจัยอาวุโส TSRI นำการศึกษาผลกระทบของการเปิดรับโทรศัพท์มือถือนิโคตินเรื้อรังในการส่งสัญญาณ GABA ในสมองหนู การทดลองนี้แสดงให้เห็นความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งระหว่างการผลิตที่เพิ่มขึ้นของ 2-AG โดยเอนไซม์ไลเปส diacylglycerol และลดลงในระดับที่กาบา ทีมแล้วเป้าหมายทางเดิน 2-AG ใช้สารยับยั้ง 1,2,3-TU โดดเด่นด้วยดร. ฮ. "การวิจัยครั้งนี้เป็นความพยายามของทีมจริงและมีคุณภาพของวิทยาศาสตร์สะท้อนให้เห็นถึงจุดแข็งของแต่ละทีม" ตั้งข้อสังเกต เฮอร์แมน. นักวิจัยพบว่าในรูปแบบสัตว์ที่มีประวัติของการเปิดรับนิโคตินสัญญาณ GABA กลับสู่ปกติเมื่อผลกระทบของสารนิโคตินในวันที่ 2-AG ผลิตถูกขัดขวางด้วยสารยับยั้ง 1,2,3-TU การปิดกั้นการผลิต 2 จียังได้รับผลกระทบแรงจูงใจที่จะใช้นิโคติน Buczynski ตั้งข้อสังเกตว่าการรักษาหนูกับ 1,2,3-TU ยับยั้งลดนิโคตินสมัครใจการบริหารงานด้วยตนเองโดยไม่ต้องเปลี่ยนแรงจูงใจสำหรับผลตอบแทนธรรมชาติ (เช่นน้ำการบริหารตนเองโดยหนูกระหายน้ำ). "นี้แสดงให้เห็น 2-AG ทำหน้าที่เป็นโมเลกุล สำหรับการเปิดสวิทช์ควบคุมการยับยั้งที่สำคัญของเซลล์ประสาทโดปามีนในและนอก "อธิบาย Buczynski ถ้าสวิตช์นี้ถูกปิดในขณะที่ผู้ที่มีการเปิดรับนิโคตินเรื้อรังกระตุ้นของเซลล์ประสาทโดปามีนโดยนิโคตินจะถูกควบคุมน้อยลงและยาเสพติดเป็นรางวัลอื่น ๆ อีกมากมาย. ผลการวิจัยจะเป็นแนวทางในการรักษาในอนาคตอาจจะช่วยให้นักวิทยาศาสตร์ในการออกแบบการรักษาที่ป้องกันไม่ให้ผิดปกติ 2 กิจกรรม -AG โดยไม่มีผลต่อกิจกรรมเพื่อสุขภาพอื่น ๆ ที่รับ endocannabinoid. ทีมเชื่อว่าการศึกษายังเปิดประตูไปสู่การวิจัยขั้นพื้นฐานใหม่ เพราะ endocannabinoids มีผลต่อหลาย ๆ ด้านของพฤติกรรมคล้ายกับสารยับยั้งสาร 1,2,3-TU อาจจะเป็นกุญแจสำคัญในการตรวจสอบการทำงานของสมองปกติ