The synthesis started with partial

The synthesis started with partial protection of the adenosine hydroxyl groups using tert-butyldimethylsilyl chloride to give the 2′,5′- and 3′,5′-bis-O-tert-butyldimethylsilyladenosines in 45% (2) and 38% (3) yields, respectively. 13 The inversion of the configurations at the C2′ and C3′ carbons on the ribose moiety was carried out by an oxidation/reduction sequence. Initially, the oxidation was envisaged through the reaction between protected nucleosides and chromium trioxide (CrO3) as previously reported. 14, 15, 16 and 17 In our case, however, the reaction proceeded with low product yield when the reported protocol was conducted, presumably due to the formation of a chromium-nucleoside complex, as suggested previously. 14 In addition, the chromatographic step was problematic, presumably because the chromium–nucleoside complex became trapped on the silica gel. It is worth mentioning that the same observation has been noted previously. 18 These complications impeded significantly the large-scale preparation of the keto-adenosine intermediates. With the problems related to chromic acid oxidation, along with its toxicity, alternative oxidants were investigated. The first alternative was explored using the Pfitzner–Moffatt (DMSO/DCC) oxidation protocol. 19 In this case, the desired product was generated in low yield. We then moved to the use of 2-iodoxybenzoic acid (IBX). 20 and 21 Unfortunately, the oxidation with this reagent did not proceed cleanly and the desired product was obtained in low yield. Finally, Dess–Martin periodinane (DMP) oxidized effectively both compounds 2 and 3 to afford compounds 4 and 11, respectively, in good yields. The reactions were thus practical for scale-up, which certainly facilitated the subsequent modification steps. 15 and 22

It is interesting to note that the 2′-ketoadenosine derivative 11 exists as an equilibrium mixture of the ketone and its hydrate form, which was spectroscopically confirmed using high-resolution mass spectrometry and NMR spectroscopy. The equilibrium was not observed with the 3′-ketoadenosine derivative 4, which existed as a stable ketone. Our results agreed with a previous report in which the oxidation was conducted using the Pfitzner–Moffatt reagent.19

Due to these intriguing observations, we turned to computational chemistry for possible explanations. The DFT calculations using the B3LYP level of theory were set up for 2′- and 3′-keto-adenosine derivatives (both the ketone and hydrate form). The silyl protecting group was omitted in order to simplify the calculations. Although the total energy of the 2′- and 3′-ketone hydrates was not dramatically different, the geometries of these structures revealed an interesting piece of evidence. The N3 atom of the 2′-ketone hydrate was located very close to the hydroxyl group on the β-face at C2′ (the β-hydroxyl group) of the ribose ring. The distance of 2.00 Å between N3 and the hydrogen atom of the β-hydroxyl group stayed within the range of hydrogen bonding. This interaction is thought to pull the adenine ring toward the β-hydroxyl group in the optimized structure of the 2′-ketone hydrate (Fig. 2, panel A). On the other hand, the optimized structure of the 3′-ketone hydrate did not show any hydrogen bond interaction between the adenine base and the ribose (Fig. 2, panel B). Presumably, the observed internal hydrogen bonding between N3 and the β-hydroxyl group at the C2′ position in the 2′-ketone hydrate might be the driving force for the formation of the ketone hydrate at this position, while the 3′-isomer did not benefit from the same type of stabilization.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

การสังเคราะห์เริ่มต้นกับบางส่วนของกลุ่มไฮดรอกซิลอะดีใช้คลอไรด์ tert-butyldimethylsilyl เพื่อให้การ 2′, 5′ - และ 3′, 5′-bis-O-tert-butyldimethylsilyladenosines 45% (2) และอัตราผลตอบแทน 38% (3) ตามลำดับ 13 กลับการกำหนดค่าที่ carbons C2′ และ C3′ ใน ribose moiety ถูกดำเนิน โดยลำดับการเกิดออกซิเดชัน/ลด เริ่มแรก เกิดออกซิเดชันถูก envisaged ผ่านปฏิกิริยาระหว่างป้องกัน nucleosides และโครเมียม trioxide (CrO3) รายงานว่า ก่อนหน้านี้ 14, 15, 16 และ 17 ในกรณี ไร ปฏิกิริยาครอบครัวกับผลตอบแทนต่ำสุดที่ผลิตภัณฑ์เมื่อโพรโทคอลรายงานถูกดำเนินการ สันนิษฐานว่าเนื่องจากการก่อตัวของ nucleoside โครเมียมที่ซับซ้อน เป็นแนะนำก่อนหน้านี้ 14 แห่ง ขั้นตอน chromatographic มีปัญหา สันนิษฐานว่าเนื่องจากโครเมียม – nucleoside ซับซ้อนกลายเป็นติดอยู่ในซิลิก้าเจล จึงเป็นที่น่ากล่าวถึงที่ เก็บข้อมูลเดียวกันถูกบันทึกไว้ก่อนหน้านี้ 18 นี้ภาวะแทรกซ้อน impeded เตรียมใหญ่ของ intermediates keto อะดีมาก อนุมูลอิสระอื่นได้ตรวจสอบปัญหาที่เกี่ยวข้องกับการเกิดออกซิเดชันกรด chromic พร้อมกับความเป็นพิษของ ทางเลือกแรกที่สำรวจโดยใช้โพรโทคอลการออกซิเดชัน Pfitzner – Moffatt (DMSO DCC) 19 ในกรณีนี้ ผลิตภัณฑ์ต้องถูกสร้างผลตอบแทนต่ำ เราแล้วย้ายไปใช้กรด 2-iodoxybenzoic (IBX) 20 และ 21 อับ ออกซิเดชันกับรีเอเจนต์นี้ได้ดำเนินอย่างเรียบร้อย และผลิตภัณฑ์ต้องได้รับผลตอบแทนที่ต่ำ สุดท้าย Dess – มาร์ติน periodinane (DMP) ออกซิไดซ์ได้อย่างมีประสิทธิภาพทั้งสาร 2 และ 3 เพื่อซื้อสาร 4 และ 11 ตามลำดับ ในอัตราผลตอบแทนที่ดี ปฏิกิริยาการปฏิบัติในระดับขึ้น ซึ่งอำนวยความสะดวกขั้นตอนแก้ไขต่อไปอย่างแน่นอนจึงได้ 15 และ 22เป็นที่น่าสนใจทราบว่า อนุพันธ์ของ 2′ ketoadenosine 11 มีอยู่เป็นส่วนผสมสมดุลในจุดและรูปแบบผับ/เลาจน์ ซึ่งถูก spectroscopically ยืนยันใช้ความละเอียดสูงรเมทและ NMR ก สมดุลไม่ได้ถูกตรวจสอบกับอนุพันธ์ 3′ ketoadenosine 4 ซึ่งเดิมเป็นจุดที่มั่นคง ผลของเราตกลงกับรายงานก่อนหน้านี้ที่เกิดออกซิเดชันได้ดำเนินการโดยใช้ reagent.19 Pfitzner – Moffattจากข้อสังเกตนี้น่า เราเปิดการเคมีการคำนวณสำหรับคำอธิบายที่เป็นไปได้ การคำนวณ DFT ที่ใช้ทฤษฎีระดับ B3LYP ถูกตั้งค่าสำหรับ 2′ - และ 3′-keto-อะดีอนุพันธ์ (แบบจุดและผับ/เลาจน์) กลุ่มปกป้อง silyl ถูกตัดออกเพื่อทำการคำนวณ ถึงแม้ว่าพลังงานรวมของ hydrates 2′ - และ 3′-คีโตนไม่แตกต่างกันอย่างมาก รูปทรงเรขาคณิตของโครงสร้างเหล่านี้เปิดเผยหลักฐานชิ้นน่าสนใจ อะตอม N3 ของผับ/เลาจน์ 2′ จุดที่พักกลุ่มไฮดรอกซิลบนหน้าβที่ C2′ (กลุ่มβไฮดรอกซิล) แหวน ribose ระยะ 2.00 Åระหว่าง N3 และอะตอมไฮโดรเจนของกลุ่มβไฮดรอกซิลอยู่ในช่วงของไฮโดรเจนยึด โต้ตอบนี้เป็นความคิดดึงแหวน adenine ไปทางกลุ่มβไฮดรอกซิลในโครงสร้างการเพิ่มประสิทธิภาพของผับ/เลาจน์ 2′ จุด (2 Fig. แผง A) บนมืออื่น ๆ โครงสร้างการเพิ่มประสิทธิภาพของผับ/เลาจน์ 3′ จุดได้ไม่แสดงโต้ตอบใด ๆ พันธะไฮโดรเจนระหว่างฐาน adenine และ ribose (2 Fig. แผง B) ทับ ไฮโดรเจนภายในพบยึดระหว่าง N3 และกลุ่มβไฮดรอกซิลที่ตำแหน่ง C2′ ในผับ/เลาจน์ 2′ จุดอาจจะเป็นแรงผลักดันสำหรับการก่อตัวของผับ/เลาจน์จุดที่ตำแหน่งนี้ ในขณะที่หลัง 3′ ไม่ได้ไม่ได้รับประโยชน์จากเสถียรภาพชนิดเดียว

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การสังเคราะห์เริ่มต้นด้วยการป้องกันบางส่วนของกลุ่มไฮดรอกซิ adenosine คลอไรด์โดยใช้ tert-butyldimethylsilyl ที่จะให้ 2 ', 5'- และ 3', 5'-ทวิ-O-tert-butyldimethylsilyladenosines ใน 45% (2) และ 38% (3 ) อัตราผลตอบแทนตามลำดับ 13 ผกผันของการกำหนดค่าที่ C2 และ C3 'ก๊อบปี้ในครึ่งน้ำตาลได้ดำเนินการโดยการเกิดออกซิเดชัน / ลำดับลดลง ในขั้นต้นการเกิดออกซิเดชันเป็นภาพผ่านปฏิกิริยาระหว่าง nucleosides คุ้มครองและโครเมียมออกไซด์ (CrO3) ในขณะที่รายงานก่อนหน้านี้ 14, 15, 16 และ 17 ในกรณีของเรา แต่ปฏิกิริยาดำเนินการผลผลิตต่ำเมื่อโปรโตคอลรายงานได้ดำเนินการสันนิษฐานว่าเกิดจากการก่อตัวของความซับซ้อนโครเมียม nucleoside ที่แนะนำก่อนหน้านี้ 14 นอกจากนี้ขั้นตอนที่โครมาเป็นปัญหาน่าจะเพราะความซับซ้อนโครเมียม nucleoside กลายเป็นที่ติดอยู่บนซิลิกาเจล มันเป็นมูลค่าการกล่าวขวัญว่าสังเกตเดียวกันได้รับการตั้งข้อสังเกตก่อนหน้านี้ 18 ภาวะแทรกซ้อนเหล่านี้ขัดขวางการเตรียมความพร้อมอย่างมีนัยสำคัญขนาดใหญ่ของตัวกลางคีโตซีน กับปัญหาที่เกี่ยวข้องกับการเกิดออกซิเดชันกรด chromic พร้อมกับความเป็นพิษของอนุมูลอิสระทางเลือกที่ถูกตรวจสอบ ทางเลือกแรกที่ได้รับการสำรวจโดยใช้ฟิทซ์-Moffatt (DMSO / DCC) โปรโตคอลการเกิดออกซิเดชัน 19 ในกรณีนี้สินค้าที่ต้องการได้รับการสร้างขึ้นในผลผลิตต่ำ จากนั้นเราจะย้ายไปใช้กรด 2 iodoxybenzoic นี้ (IBX) 20 และ 21 แต่น่าเสียดายที่การเกิดออกซิเดชันที่มีสารนี้ไม่ได้ดำเนินการเรียบร้อยและสินค้าที่ต้องการได้รับอัตราผลตอบแทนต่ำ สุดท้ายกลัด-Martin periodinane (DMP) ออกซิไดซ์ได้อย่างมีประสิทธิภาพสารทั้ง 2 และ 3 ที่จะจ่ายสารประกอบที่ 4 และ 11 ตามลำดับในอัตราผลตอบแทนที่ดี ปฏิกิริยาจึงมีการปฏิบัติสำหรับระดับขึ้นซึ่งแน่นอนอำนวยความสะดวกในขั้นตอนการปรับเปลี่ยนในภายหลัง 15 และ 22 เป็นที่น่าสนใจที่จะทราบว่า 2'-ketoadenosine อนุพันธ์ 11 มีอยู่เป็นส่วนผสมที่สมดุลของคีโตนและรูปแบบไฮเดรตซึ่งได้รับการยืนยัน spectroscopically ใช้ความละเอียดสูงมวลสารและ NMR สเปกโทรสโก สมดุลก็ไม่เห็นด้วยอนุพันธ์ 3'-ketoadenosine 4 ซึ่งมีอยู่เป็นคีโตนที่มีเสถียรภาพ ผลของเราเห็นด้วยกับรายงานก่อนหน้านี้ที่เกิดออกซิเดชันได้ดำเนินการโดยใช้ฟิทซ์-Moffatt reagent.19 เนื่องจากเหล่านี้ข้อสังเกตที่น่าสนใจที่เราหันไปทางเคมีการคำนวณสำหรับคำอธิบายที่เป็นไปได้ การคำนวณโดยใช้ DFT ระดับ B3LYP ของทฤษฎีที่ได้รับการตั้งค่าสำหรับ 2'- และอนุพันธ์ 3'-Keto-อะดีโนซีน (ทั้งในรูปแบบคีโตนและไฮเดรต) silyl กลุ่มปกป้องที่ละเพื่อลดความซับซ้อนของการคำนวณ แม้ว่าการใช้พลังงานทั้งหมดของ 2'- และชุ่มชื้น 3'-คีโตนไม่แตกต่างกันอย่างมากรูปทรงเรขาคณิตของโครงสร้างเหล่านี้เผยให้เห็นชิ้นที่น่าสนใจของหลักฐาน อะตอม N3 ของไฮเดรต 2'-คีโตนที่ตั้งอยู่ใกล้กับกลุ่มไฮดรอกซิบนβ-ใบหน้าที่ C2 (กลุ่มβ-มักซ์พลังค์) ของแหวนน้ำตาล ระยะทาง 2.00 Åระหว่าง N3 และอะตอมไฮโดรเจนของกลุ่มβ-ไฮดรอกอยู่ในช่วงของพันธะไฮโดรเจน การทำงานร่วมกันนี่คือความคิดที่จะดึงแหวน adenine ต่อกลุ่มβ-มักซ์พลังค์ในโครงสร้างที่ดีที่สุดของไฮเดรต 2'-คีโตน (รูป. 2 แผง A) ในทางกลับกันโครงสร้างที่ดีที่สุดของไฮเดรต 3'-คีโตนไม่ได้แสดงปฏิสัมพันธ์ตราสารหนี้ใด ๆ ไฮโดรเจนระหว่างฐาน adenine และน้ำตาล (รูป. 2 แผง B) สมมุติสังเกตพันธะไฮโดรเจนภายในระหว่าง N3 และกลุ่มβ-ไฮดรอกที่ตำแหน่ง C2 'ในไฮเดรต 2'-คีโตนอาจจะเป็นแรงผลักดันสำหรับการก่อตัวของไฮเดรคีโตนในตำแหน่งนี้ในขณะที่ 3'-isomer ได้ ได้รับประโยชน์จากชนิดเดียวกันของการรักษาเสถียรภาพ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การสังเคราะห์เริ่มต้นด้วยการป้องกันบางส่วนของอะดีโนซีน ( กลุ่มที่ใช้ tert butyldimethylsilyl คลอไรด์ให้ 2 ’’’ , 5 และ 3 , 5 ’ - bis-o-tert-butyldimethylsilyladenosines 45 % ( 2 ) และร้อยละ 38 ( 3 ) ผลผลิต ตามลำดับ 13 การผกผันของการกำหนดค่าที่ C2 และ C3 นั้นได้รับคาร์บอนบนหน้าตัวเมียกึ่งหนึ่งกระทำโดยการออกซิเดชัน / ลดลำดับ ในตอนแรกออกซิเดชันเป็น envisaged โดยปฏิกิริยาระหว่างการป้องกันและ nucleosides โครเมียมไตรอ็อกไซด์ ( cro3 ) ตามที่รายงานก่อนหน้านี้ 14 , 15 , 16 และ 17 ในคดีของเรา อย่างไรก็ตาม ปฏิกิริยาที่ดำเนินการกับผลผลิตต่ำ เมื่อรายงานขั้นตอนดำเนินการ ซึ่งสันนิษฐานว่าเกิดจากการก่อตัวของโครเมียมนิวคลิโอไซด์ที่ซับซ้อนตามที่แนะนำไปก่อนหน้านี้ 14 นอกจากนี้ขั้นตอน และที่เป็นปัญหา ซึ่งสันนิษฐานว่าเนื่องจากโครเมียม–นิวคลิโอไซด์ คอมเพล็กซ์ เริ่มติดบนซิลิกาเจล เป็นมูลค่าการกล่าวขวัญที่แบบเดียวกันได้ถูกระบุไว้ก่อนหน้านี้ 18 ผลกระทบอย่างมาก ภาวะแทรกซ้อนเหล่านี้ การเตรียมการขนาดใหญ่ของเคโต้อะดีโนซีน ตัวกลาง กับปัญหาที่เกี่ยวข้องกับกรด chromic , ออกซิเดชันพร้อมกับของความเป็นพิษสารทดแทนคือ ทางเลือกแรกคือ สำรวจการใช้ pfitzner –มอฟแฟต ( DMSO / DCC ) โปรโตคอลการเกิดออกซิเดชัน 19 ในกรณีนี้ผลิตภัณฑ์ที่ต้องการสร้างขึ้นในผลผลิตต่ำ จากนั้นเราจะย้ายไปใช้ 2-iodoxybenzoic acid ( IBX ) 20 และ 21 แต่ออกซิเดชันด้วยรีเอเจนต์นี้ไม่ได้ดำเนินการอย่างเรียบร้อย และสินค้าที่ต้องการได้ในผลผลิตต่ำ ในที่สุดเดส และ มาร์ติน periodinane ( DMP ) สารออกซิไดซ์ได้อย่างมีประสิทธิภาพทั้ง 2 และ 3 สามารถสารประกอบ 4 และ 11 ตามลำดับ ในอัตราผลตอบแทน ปฏิกิริยาที่ 2 ซึ่งในทางปฏิบัติสำหรับการขยาย ซึ่งแน่นอนความสะดวกขั้นตอนการปรับเปลี่ยนในภายหลัง 15 และ 22

เป็นที่น่าสนใจที่จะทราบว่าได้รับ ketoadenosine อนุพันธ์ 2 - 11 มีอยู่เป็นสมดุลส่วนผสมของกะทิและรูปแบบน้ำของซึ่ง spectroscopically ยืนยันใช้มวลสารและความละเอียดสูง NMR สเปกโทรสโกปี สมดุลคือไม่พบว่ามี 3 ’ - ketoadenosine อนุพันธ์ 4 ซึ่งมีอยู่เป็นคีโตนคงที่ ผลของเราเห็นด้วยกับรายงานก่อนหน้านี้ ซึ่งในการดำเนินการโดยใช้ pfitzner –มอฟฟ์แฟตต์รีเอเจนต์ 19

เนื่องจากข้อมูลที่น่าสนใจเหล่านี้เราเปิดกับเคมีคำนวณสำหรับคำอธิบายที่เป็นไปได้ การใช้วิธีนี้คำนวณระดับของทฤษฎีตั้ง 2 - 3 ’ - ’กระตุ้นด้วยผู้มีอิทธิพล ( ทั้งคีโตน และ hydrate แบบฟอร์ม ) การ silyl ปกป้องกลุ่มถูกตัดออกเพื่อลดความซับซ้อนในการคำนวณ แม้ว่าพลังงานรวมของ 2 และ 3 ’ - ’ - คีโตนเดรทไม่แตกต่างกันอย่างมากเรขาคณิตของโครงสร้างนี้พบเป็นชิ้นที่น่าสนใจของหลักฐาน ที่ 3 ของ 2 อะตอมนั้น - คีโตน hydrate ที่ตั้งอยู่ใกล้กับหมู่ไฮดรอกซิลบนบีตา - ใบหน้าที่ C2 นั้น ( หมู่และบีตา - ) ของแหวนหน้าตัวเมีย . ระยะทาง 2.00 •ระหว่าง 3 และอะตอมไฮโดรเจนของบีตา - กลุ่มไฮดรอกซิลอยู่ภายในช่วงของพันธะไฮโดรเจน .ปฏิสัมพันธ์นี้เป็นความคิดที่จะดึงแหวนและต่อบีตา - กลุ่มไฮดรอกซิลในการปรับโครงสร้างของ 2 ’ - คีโตน hydrate ( รูปที่ 2 แผง ) บนมืออื่น ๆ , การเพิ่มประสิทธิภาพโครงสร้างของ 3 ’ - คีโตน hydrate ไม่แสดงพันธะไฮโดรเจนระหว่างเบสอะดีนีนและหน้าตัวเมีย ( รูปที่ 2 , แผง B ) สันนิษฐานว่าสังเกตภายในพันธะไฮโดรเจนระหว่าง 3 และบีตา - ไฮดรอกซีได้รับตำแหน่งในกลุ่มที่ 2 ได้รับ - คีโตน hydrate อาจเป็นแรงผลักดันในการก่อตัวของคีโตนไฮเดรตที่ตำแหน่งนี้ ขณะที่ 3 ’ - ไอโซเมอร์ไม่ได้ประโยชน์จากชนิดเดียวกันของการรักษาเสถียรภาพ .