INTRODUCTION: The anti-diabetic dru

INTRODUCTION: The anti-diabetic drug metformin exhibits potential anti-cancer properties, which are believed to involve both direct (insulin-independent) and indirect (insulin-dependent) actions. Direct effects are linked to activation of adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) and an inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling, while indirect effects are mediated by reductions in circulating insulin, leading to reduced insulin receptor (IR)-mediated signaling. However, the in vivo impact of metformin on cancer cell signaling, and the factors governing sensitivity in patients remain unknown. METHODS: Therefore, we conducted a neoadjuvant, single arm, "window of opportunity" trial examining the clinical and biological effects of metformin on breast cancer patients. Non-diabetic women with untreated breast cancer were given 500 mg of metformin three times a day for >=2 weeks post diagnostic biopsy until surgery. Fasting blood and tumour samples were collected at diagnosis and surgery. Blood glucose and insulin were assayed to assess the physiologic effects of metformin, while immunohistochemical analysis of tumours was used to characterize cellular markers before and after treatment. RESULTS: Levels of IR expression decreased significantly in tumours (P = 0.04) as did the phosphorylation status of protein kinase B (PKB)/Akt (S473), extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2, T202/Y204), AMPK (T172), and acetyl coA carboxylase (ACC, S79) (P = 0.0001, P

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

INTRODUCTION: The anti-diabetic drug metformin exhibits potential anti-cancer properties, which are believed to involve both direct (insulin-independent) and indirect (insulin-dependent) actions. Direct effects are linked to activation of adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) and an inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling, while indirect effects are mediated by reductions in circulating insulin, leading to reduced insulin receptor (IR)-mediated signaling. However, the in vivo impact of metformin on cancer cell signaling, and the factors governing sensitivity in patients remain unknown. METHODS: Therefore, we conducted a neoadjuvant, single arm, "window of opportunity" trial examining the clinical and biological effects of metformin on breast cancer patients. Non-diabetic women with untreated breast cancer were given 500 mg of metformin three times a day for >=2 weeks post diagnostic biopsy until surgery. Fasting blood and tumour samples were collected at diagnosis and surgery. Blood glucose and insulin were assayed to assess the physiologic effects of metformin, while immunohistochemical analysis of tumours was used to characterize cellular markers before and after treatment. RESULTS: Levels of IR expression decreased significantly in tumours (P = 0.04) as did the phosphorylation status of protein kinase B (PKB)/Akt (S473), extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2, T202/Y204), AMPK (T172), and acetyl coA carboxylase (ACC, S79) (P = 0.0001, P <0.0001, P <0.005, and P = 0.02, respectively). All tumours expressed organic cation transporter 1 (OCT1), with 90% (35/39) exhibiting an Allred score of 5 or higher. CONCLUSIONS: Reduced PKB/Akt and ERK1/2 phosphorylation, coupled with decreased insulin and IR levels, suggest insulin-dependent effects are important in the clinical setting. These results are consistent with beneficial anti-cancer effects of metformin and highlight key factors involved in sensitivity, which could be used to identify breast cancer patients who may be responsive to metformin based therapies. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov NCT00897884 , May 8(th), 2009.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

บทนำ: metformin ยาป้องกันโรคเบาหวานแสดงคุณสมบัติต้านมะเร็งที่มีศักยภาพซึ่งเชื่อว่าจะเกี่ยวข้องกับทั้งทางตรง (อินซูลินอิสระ) และทางอ้อม (ขึ้นอยู่กับอินซูลิน) การกระทำ ผลกระทบโดยตรงจะเชื่อมโยงกับการใช้งานของอะดีโนซีนโมโนฟอสเฟต (แอมป์) โปรตีนไคเนส -activated (AMPK) และยับยั้งการเลี้ยงลูกด้วยนมของเป้าหมาย rapamycin (mTOR) การส่งสัญญาณในขณะที่ผลกระทบทางอ้อมเป็นผู้ไกล่เกลี่ยโดยการลดลงของการไหลเวียนของอินซูลินนำไปสู่​​การรับอินซูลินลดลง (IR ) -mediated ส่งสัญญาณ อย่างไรก็ตามผลกระทบในร่างกายของยา metformin ในการส่งสัญญาณของเซลล์มะเร็งและปัจจัยที่มีความไวต่อการปกครองในผู้ป่วยที่ยังไม่ทราบ วิธีการ: ดังนั้นเราจึงดำเนินการ neoadjuvant แขนเดียว "หน้าต่างแห่งโอกาส" การทดลองการตรวจสอบผลกระทบทางคลินิกและทางชีวภาพของยา metformin ในผู้ป่วยโรคมะเร็งเต้านม ผู้หญิงไม่ได้เป็นเบาหวานมะเร็งเต้านมได้รับการรักษาที่ได้รับ 500 มิลลิกรัมยา metformin สามครั้งต่อวันสำหรับ> = 2 สัปดาห์ที่ผ่านมาการตรวจชิ้นเนื้อโพสต์วินิจฉัยจนถึงการผ่าตัด การถือศีลอดในเลือดและตัวอย่างเนื้องอกที่ถูกเก็บรวบรวมในการวินิจฉัยและการผ่าตัด ระดับน้ำตาลในเลือดและอินซูลินถูก assayed ในการประเมินผลกระทบทางสรีรวิทยาของยา metformin ในขณะที่การวิเคราะห์ immunocytochemistry ของเนื้องอกได้ถูกใช้ในลักษณะของเครื่องหมายโทรศัพท์มือถือก่อนและหลังการรักษา ผลการศึกษา: ระดับของการแสดงออก IR ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในเนื้องอก (p = 0.04) ขณะที่สถานะ phosphorylation ของโปรตีนไคเนสบี (PKB) / สิ้นคิด (S473) ไคเนสสัญญาณควบคุมสาร (ERK1 / 2, T202 / Y204) AMPK ( T172) และคาร์บอกซิ acetyl CoA (ACC, S79) (p = 0.0001, p <0.0001, p <0.005 และ p = 0.02 ตามลำดับ) เนื้องอกทั้งหมดแสดงลำเลียงไอออนอินทรีย์ที่ 1 (OCT1) กับ 90% (35/39) แสดงคะแนน Allred 5 หรือสูงกว่า โดยสรุปแล้วการลด PKB / สิ้นคิดและ ERK1 / 2 phosphorylation ควบคู่กับอินซูลินลดลงและระดับ IR แนะนำผลกระทบขึ้นอยู่กับอินซูลินที่มีความสำคัญในการตั้งค่าทางคลินิก ผลลัพธ์เหล่านี้มีความสอดคล้องกับผลการต่อต้านโรคมะเร็งเป็นประโยชน์ของยา metformin และเน้นปัจจัยสำคัญที่มีส่วนร่วมในความไวซึ่งสามารถนำมาใช้ในการระบุผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่อาจจะตอบสนองต่อการรักษาตาม metformin ลงทะเบียนทดลองใช้: NCT00897884 ClinicalTrials.gov 8 พฤษภาคม (th) 2009

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

บทนำ : เบาหวานต่อต้านยา metformin แสดงคุณสมบัติต้านมะเร็งที่มีศักยภาพ ซึ่งเชื่อว่าเกี่ยวข้องทั้งทางตรงและทางอ้อม ( อินซูลินอิสระ ) ( ขึ้นอยู่กับอินซูลิน ) การกระทำ ผลกระทบโดยตรงเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นทำงานตัวเป็นเกลียว ( แอมป์ ) - เปิดโปรตีนไคเนส ( ampk ) และยับยั้งเป้าหมายของราปาไมซิน ( ) mtor ) สัญญาณในขณะที่ผลกระทบทางอ้อมผ่านสื่อกลาง โดยมีการไหลเวียนทำให้ตัวรับอินซูลินอินซูลินลดลง ( IR ) เพื่อส่งสัญญาณ อย่างไรก็ตาม โดยผลกระทบของโลหะบนเซลล์มะเร็งสัญญาณและปัจจัยในความไวของผู้ป่วยยังคงไม่ทราบ วิธีการ : ดังนั้นเราจึงทำการ neoadjuvant เดียว , แขน" หน้าต่างแห่งโอกาส " การทดลองศึกษาผลทางคลินิกและทางชีวภาพของ metformin ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม ไม่ใช่ผู้หญิงกับมะเร็งเต้านมและเบาหวานที่ได้รับ metformin 500 มก. สามครั้งต่อวันสำหรับ > = 2 สัปดาห์โพสต์วินิจฉัยเนื้อเยื่อจนถึงการผ่าตัด การอดอาหาร และเลือด เป็นตัวอย่างที่ตรวจ และผ่าตัดกลูโคสในเลือดและอินซูลิน ปริมาณเพื่อศึกษาผลทางสรีรวิทยาของโลหะ ในขณะที่การวิเคราะห์ในลักษณะของเครื่องหมายเซลล์เนื้องอกที่ใช้ก่อนและหลังการรักษา ผลลัพธ์ : ระดับของการแสดงออกและการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในเนื้องอก ( p = 0.04 ) เช่นเดียวกับสถานะของโปรตีนไคเนส B ฟอสโฟริเลชัน ( pkb ) / akt ( s473 )และสัญญาณควบคุมไคเนส ( erk1 / 2 , t202 / y204 ) ampk ( t172 ) และอะ COA อวัยวะสืบพันธุ์ ( บัญชี s79 ) ( p = 0.0001 , p < 0.0001 , p < 0.005 และ P = 0.02 ตามลำดับ ) ารขนส่งสารอินทรีย์ประจุบวกทั้งหมดแสดง 1 ( oct1 ) กับ 90 % ( 35 / 39 ) จัดแสดงนิทรรศการ allred คะแนน 5 หรือสูงกว่า สรุป : ลดลง pkb / akt erk1 / 2 กรุงเทพมหานคร และควบคู่กับการลดลงและระดับอินซูลินสูง ,ขอแนะนำให้ขึ้นอยู่กับอินซูลินผลสำคัญในการตั้งค่าทางคลินิก ผลลัพธ์เหล่านี้สอดคล้องกับผล - ประโยชน์ของโลหะและเน้นปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับความไว ซึ่งสามารถใช้เพื่อระบุผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่อาจจะตอบสนองบทบาทจากการบำบัด การลงทะเบียน : clinicaltrials.gov nct00897884 , พฤษภาคม 8 , 2009