Mechanistically, the sulfonylureas

Mechanistically, the sulfonylureas bind to ATP-sensitive potassium (K ATP ) channels on pancreatic [beta] cells. The KATP channel exists as a complex comprised of the sulfonylurea receptor 1 (SUR1), which is the regulatory subunit, and the inward-rectifier potassium ion channel (Kir6.2), which forms the pore of the channel. Four SUR1 subunits and four Kir6.2 subunits make up the KATP channel. The binding of sulfonylureas to SUR1 results in closure of the K ATP channel, increased concentrations of intracellular potassium, depolarization of the [beta]-cell membrane, and the subsequent opening of voltage-gated calcium channels. As calcium moves into the [beta] cell, it stimulates the movement of insulin-containing secretory granules to the cell surface. These insulin-containing secretory granules are ultimately released from the [beta] cell and into the circulation [18] . In short, sulfonylureas stimulate insulin release from pancreatic [beta] cells in a glucose-independent manner.

The sulfonylurea drug class has evolved as different generations of agents. The first-generation sulfonylureas are the oldest, and include tolbutamide, tolazamide, chlorpropamide and acetohexamide. The second-generation sulfonylureas include glyburide (also known as glibenclamide), glipizide, gliclazide and glimepiride. All sulfonylureas have the same mechanism of action; however, the second-generation agents are more potent than the first-generation agents on a weight basis. Most sulfonylureas are extensively metabolized in the liver, primarily by the cytochrome P450 (CYP) 2C9 isoenzyme. The half-life of most sulfonylureas is relatively short, with the exception of chlorpropamide, which has a half-life of 24-48 h [19] . In terms of clinical response, the sulfonylureas, on average, lower Hb A1c by 1-2% [12] . As insulin secretagogues, the pharmacodynamic effects of sulfonylureas are dependent on functioning [beta] cells; thus they are typically used earlier in the course of the disease process. In later stages of the disease, when [beta]-cell dysfunction becomes most prevalent, sulfonylurea efficacy may decline and may necessitate an increase in drug dosage or the switch to other non-insulin secretagogue therapy. More recently, studies in isolated rodent and human islets showed that sulfonylureas induce [beta]-cell apoptosis [20-23] . As such, concern has been raised as to whether sulfonylureas may exacerbate the pathogenesis of Type 2 diabetes, particularly [beta]-cell dysfunction in the later stages of the disease. However, at this time, no definitive in vivo conclusions have been drawn [23] .

Given their mechanism of action, the most common adverse effect of sulfonylureas is hypoglycemia. Sulfonylurea-induced hypoglycemia is more likely to occur with the longer acting agents (e.g., chlorpropamide and glibenclamide), in patients with irregular eating habits, and in those who consume alcohol excessively [24] . Sulfonylureas should also be used with caution in patients who are unable to recognize the symptoms of hypoglycemia (e.g., those on concomitant [beta]-blocker therapy or elderly patients). Weight gain, which is typically 1-4 kg, is another concern of sulfonylurea therapy, particularly given that many Type 2 diabetes patients are already overweight or obese [12,24] . Rare adverse effects include: cholestatic jaundice, skin rash, hemolytic anemia, thrombocytopenia, agranulocytosis, flushing (chlorpropamide) and hyponatremia (chlorpropamide) [24] . Sulfonylureas are susceptible to drug-drug interactions. Pharmacological interactions that may increase sulfonylurea plasma concentrations and glucose-lowering effects include drugs that displace sulfonylureas from plasma proteins (e.g., salicylates, sulfonamides, warfarin, phenylbutazone and fibric acid derivatives), decrease the hepatic metabolism of sulfonylureas (e.g., warfarin, monoamine oxidase inhibitors, chloramphenicol and phenylbutazone) and decrease the renal excretion of sulfonylureas (e.g., salicylates, probenecid and allopurinol) [24] . In addition, inducers of hepatic drug metabolism (e.g., rifampin) may decrease sulfonylurea plasma concentrations and efficacy.

There has been a long-standing debate regarding the potential of sulfonylureas to increase cardiovascular risk. This debate was spurred by the results of the University Group Diabetes Program study, which showed a higher incidence of cardiovascular mortality in patients treated with tolbutamide as compared with patients treated with insulin or placebo [25] . By binding to and closing pancreatic KATP channels, sulfonylureas promote insulin release. However, sulfonylureas also close myocardial KATP channels, which is proposed to abolish the protective effects of myocardial ischemic preconditioning [26] . Further complicating this issue, sulfonylureas are thought to have different selectivities for pancreatic versus cardiac KATP channels, which may confer differing effects on cardiovascular pathophysiology and risk [27] . Despite these mechanistic hypotheses, an increase in cardiovascular risk was not observed in UKPDS, where the myocardial infarction case-fatality rate was similar between sulfonylurea users and nonusers [28] . Along the same lines, there was no evidence of increased cardiovascular risk in the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial, which included an intensive glucose control strategy involving gliclazide (modified release) and other drugs as required [8] . Thus, while it has been documented that sulfonylureas have negative effects on the myocardium, these mechanistic findings have not consistently translated into an increased cardiovascular risk in large-scale clinical trials.

Interindividual variability in sulfonylurea response

Although the sulfonylureas are effective antihyperglycemic agents, interindividual variability exists in drug response. Definitions of sulfonylurea failure vary between clinical studies. However, it is estimated that 10-20% of patients will have less than a 20-mg/dl reduction in fasting plasma glucose following the initiation of sulfonylurea therapy (i.e., primary sulfonylurea failure) [29] . Approximately 50-60% of patients will initially have a greater than 30 mg/dl reduction in fasting plasma glucose, but will fail to reach the desired glycemic treatment goals [29] . For patients who have a good initial response to therapy, the rate of secondary sulfonylurea failure is approximately 5-7% per year [29] . Variability in sulfonylurea response has also been demonstrated in large-scale randomized trials. For example, A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) showed that the incidence of sulfonylurea monotherapy failure (as defined by a fasting plasma glucose >180 mg/dl) at 5 years was 34% compared with 15% for rosiglitazone and 21% for metformin [30] . While some patients fail sulfonylurea therapy, other patients appear to be uniquely sensitive to the hypoglycemic effects of these agents. In the UKPDS study, 31% of patients experienced mild hypoglycemia during the first year of glibenclamide treatment [3] . Severe hypoglycemia with sulfonylurea therapy is less common, with a reported incidence of 1% per year in UKPDS [3] . Clinical factors, such as declining [beta]-cell function, long-standing diabetes, high baseline glucose levels and a high degree of insulin resistance are known to predispose patients to sulfonylurea failure. Along the same lines, sulfonylurea-induced hypoglycemia may result from the duration of sulfonylurea action (e.g., the incidence of hypoglycemia is higher with chlorpropamide and glyburide), mild baseline hyperglycemia, irregular eating patterns, excessive alcohol intake and age.

Beyond these clinical variables, data suggest that genetic polymorphisms may contribute to the observed interindividual variability in sulfonylurea response, disposition and side effects. In terms of drug-metabolizing enzyme polymorphisms, CYP2C9*3 (Ile359Leu) and to a lesser extent CYP2C9*2 (Arg144Cys), influence the pharmacokinetics of many sulfonylureas [14] . Oral clearance of tolbutamide, glyburide (glibenclamide), glipizide and glimepiride is reduced in patients carrying a CYP2C9*3 allele, resulting in decreased clearance and increased plasma drug exposure of most of these agents. For example, the oral clearance of tolbutamide was approximately 6.5-fold lower in CYP2C9*3 homozygotes compared with wild-type homozygotes [31] . Similarly, glimepiride oral clearance in CYP2C9*3 homozygotes was only half that of CYP2C9 wild-type homozygotes [32] . The majority of CYP2C9 sulfonylurea pharmacogenomic studies have been conducted in healthy volunteers; therefore, the extent to which changes in plasma sulfonylurea exposure, as a result of CYP2C9 polymorphisms, affect sulfonylurea response and adverse effects in patients with Type 2 diabetes has not been comprehensively studied. However, one study in Type 2 diabetes patients showed that carriers of a CYP2C9*3 allele required significantly lower tolbutamide doses than wild-type homozygotes [33] . A recent population-based study of incident sulfonylurea users found that Type 2 diabetes patients with CYP2C9*2 /*2 , *2 /*3 or *3 /*3 genotypes were 3.4-times more likely to achieve a treatment HbA1c of less than 7% compared with CYP2C9 wild-type homozygotes [34] . Furthermore, patients with at least one copy of the CYP2C9*2 or *3 allele were less likely to experience sulfonylurea monotherapy treatment failure. CYP2C9 polymorphisms may also serve as useful predictors of adverse effects. For example, a different study showed that sulfonylurea-treated patients who possessed the CYP2C9*3 /*3 or *2 /*3 genotype had 5.2-times the odds of a severe hypoglycemic event than the other CYP2C9 genotype groups [35] . While the findings that CYP2C9 polymorphisms influence sulfonylurea response and adverse effects are intriguing, the utility of CYP2C9 genotyping prio

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Mechanistically, sulfonylureas ผูกกับช่องโพแทสเซียม (K ATP) ลับของ ATP ในเซลล์ตับอ่อน [เบต้า] ช่อง KATP เป็นคอมเพล็กซ์ที่ประกอบด้วยตัวรับ sulfonylurea 1 (SUR1), ซึ่งเป็นย่อยกำกับดูแล และช่องไอออนโพแทสเซียมเข้าข้างในวงจรเรียงกระแส (Kir6.2), ซึ่งใช้รูของช่อง แล้ว Subunits SUR1 สี่และสี่ Kir6.2 subunits แต่งช่อง KATP ผูกพันของ sulfonylureas เพื่อ SUR1 ผลปิดของ K ATP ช่อง เพิ่มความเข้มข้นของโพแทสเซียม intracellular, depolarization ของ [เบต้า] -เซลล์เมมเบรน และเปิดช่องแคลเซียม gated แรงตามมา เป็นแคลเซียมย้ายไปยังเซลล์ [beta] กระตุ้นการเคลื่อนไหวของอินซูลินที่ประกอบด้วยเม็ด secretory พื้นผิวเซลล์ เหล่านี้ประกอบด้วยอินซูลิน secretory เม็ดที่สุดออก จากเซลล์ [เบต้า] และภาย ในหมุนเวียน [18] ในระยะสั้น sulfonylureas กระตุ้นอินซูลินออกจากเซลล์ตับอ่อน [เบต้า] ในลักษณะที่ไม่ขึ้นกับระดับน้ำตาลในคลายา sulfonylurea ได้พัฒนาเป็นรุ่นที่แตกต่างกันของตัวแทน Sulfonylureas รุ่นเก่าที่สุด และ tolbutamide, tolazamide, chlorpropamide และ acetohexamide Second-generation sulfonylureas รวม glyburide (เรียก glibenclamide), glipizide, gliclazide และ glimepiride ทั้งหมด sulfonylureas มีกลไกเหมือนกับการดำเนินการ อย่างไรก็ตาม ตัวแทน second-generation จะมีศักยภาพมากขึ้นกว่าตัวแทนรุ่นตามน้ำหนัก อย่างกว้างขวาง sulfonylureas ส่วนใหญ่ถูก metabolized ในตับ หลักจาก cytochrome P450 (CYP) 2C 9 isoenzyme Half-life ของ sulfonylureas ส่วนใหญ่จะค่อนข้างสั้น ยกเว้น chlorpropamide ซึ่งมี half-life ของ h 24-48 [19] ในด้านการตอบสนองทางคลินิก sulfonylureas เฉลี่ย ล่าง Hb A1c 1-2% [12] เป็นอินซูลิน secretagogues, sulfonylureas pharmacodynamic ผลจะขึ้นอยู่กับการทำงานเซลล์ [เบต้า] ดังนั้น พวกเขาจะโดยทั่วไปใช้ก่อนหน้านี้โรคกระบวนการ ในระยะหลังของโรค เมื่อ [เบต้า] -ความผิดปกติของเซลล์จะแพร่หลายมากที่สุด sulfonylurea ประสิทธิภาพอาจลดลง และอาจผนวกการเพิ่มขนาดยาหรือสลับการบำบัดอื่น ๆ secretagogue อินซูลินไม่ เมื่อเร็ว ๆ นี้ การศึกษาในหนูแยกและหมู่มนุษย์พบว่า sulfonylureas ก่อให้เกิด [เบต้า] -เซลล์ apoptosis [20-23] เช่น กังวลได้ถูกยกเป็นว่า sulfonylureas อาจทำให้รุนแรงพยาธิกำเนิดของโรคเบาหวานประเภท 2 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง [เบต้า] -เซลล์ผิดปกติในระยะหลังของโรค อย่างไรก็ตาม ขณะนี้ บทสรุปในสัตว์ทดลองทั่วไปไม่ได้วาด [23]กำหนดกลไกการดำเนินการของพวกเขา อาการทั่วไปของ sulfonylureas มี hypoglycemia Sulfonylurea เกิด hypoglycemia มีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้นกับตัวยาวรักษาการแทน (เช่น chlorpropamide และ glibenclamide), ในผู้ป่วยที่มีนิสัยการกินที่ผิดปกติ และผู้ที่บริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์มากเกินไป [24] Sulfonylureas ควรจะใช้ ด้วยความระมัดระวังในผู้ป่วยที่ไม่สามารถรับรู้อาการของ hypoglycemia (เช่น ผู้ที่มั่นใจ [beta] -บล็อกบำบัดหรือผู้สูงอายุผู้ป่วย) น้ำหนัก ซึ่งโดยปกติคือ 1-4 กิโลกรัม เป็นเรื่องอื่นของ sulfonylurea บำบัด โดยเฉพาะอย่างยิ่งให้ผู้ป่วยโรคเบาหวานประเภท 2 ใช้แล้วน้ำหนักมากกว่าปกติ หรืออ้วน [12,24] หายากส่งผลรวม: cholestatic jaundice ผื่นผิวหนัง โรคโลหิตจางเม็ดเลือดแดงแตก เกล็ดเลือดน้อย agranulocytosis ลบ (chlorpropamide) และ hyponatremia (chlorpropamide) [24] Sulfonylureas มีความไวต่อยายาโต้ตอบ โต้ตอบ pharmacological ที่อาจเพิ่มความเข้มข้นของพลาสมา sulfonylurea และลดน้ำตาลในผล รวมยาที่เลื่อน sulfonylureas จากพลาสมาโปรตีน (เช่น salicylates, sulfonamides วาร์ฟาริน phenylbutazone และอนุพันธ์กรด fibric), ลดการเผาผลาญที่ตับ sulfonylureas (เช่น วาร์ฟาริน monoamine oxidase inhibitors, chloramphenicol และ phenylbutazone) และลดการขับถ่ายไตของ sulfonylureas (เช่น salicylates, probenecid และ allopurinol) [24] นอกจากนี้ inducers ของยาตับ (เช่น rifampin) อาจลดความเข้มข้นของพลาสมา sulfonylurea และประสิทธิภาพมีการอภิปรายที่ยาวนานเกี่ยวกับศักยภาพของ sulfonylureas เพื่อเพิ่มเสี่ยงหลอดเลือดหัวใจ อภิปรายนี้ถูกดันออกตามผลลัพธ์ของการศึกษามหาวิทยาลัยกลุ่มเบาหวานโปรแกรม ซึ่งพบอุบัติการณ์สูงของหัวใจและหลอดเลือดตายในผู้ป่วยที่รักษา ด้วย tolbutamide เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่รับการรักษา ด้วยอินซูลินหรือยาหลอก [25] โดยผูกให้ และปิดช่อง KATP ตับอ่อน sulfonylureas ส่งเสริมปล่อยอินซูลิน อย่างไรก็ตาม sulfonylureas ยังปิด myocardial KATP ช่อง ซึ่งเสนอยุบ myocardial สำรอก preconditioning [26] ผลป้องกัน Complicating ปัญหานี้เพิ่มเติม sulfonylureas มีความคิดที่มี selectivities แตกต่างกันสำหรับตับอ่อนและหัวใจ KATP ช่อง ซึ่งอาจประสาท pathophysiology หัวใจและหลอดเลือดและความเสี่ยง [27] ผลแตกต่างกัน แม้ มีสมมุติฐานเหล่านี้กลไกการทำ การเพิ่มความเสี่ยงหัวใจและหลอดเลือดถูกตรวจสอบใน UKPDS ที่อัตราผิวกรณีกล้ามเนื้อหัวใจตายคล้ายคลึงกันระหว่างผู้ใช้ sulfonylurea และ nonusers [28] ไม่ พร้อมกัน มีความเสี่ยงหลอดเลือดหัวใจในการดำเนินการในโรคเบาหวานและโรคหลอดเลือด: Preterax และ Diamicron ปรับเปลี่ยนปล่อยควบคุมประเมิน (ล่วงหน้า) ทดลอง ซึ่งรวมกลยุทธ์การควบคุมกลูโคสคอร์ gliclazide (แก้ไขรุ่น) และยาอื่น ๆ ที่จำเป็น [8] ดังนั้น ในขณะนั้นได้ถูกจัดว่า sulfonylureas มีผลลบใน myocardium เหล่านี้ค้นพบกลไกการทำมีไม่อย่างสม่ำเสมอแปลความเสี่ยงหลอดเลือดหัวใจเพิ่มขึ้นในการทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่ความแปรผัน interindividual sulfonylurea ตอบAlthough the sulfonylureas are effective antihyperglycemic agents, interindividual variability exists in drug response. Definitions of sulfonylurea failure vary between clinical studies. However, it is estimated that 10-20% of patients will have less than a 20-mg/dl reduction in fasting plasma glucose following the initiation of sulfonylurea therapy (i.e., primary sulfonylurea failure) [29] . Approximately 50-60% of patients will initially have a greater than 30 mg/dl reduction in fasting plasma glucose, but will fail to reach the desired glycemic treatment goals [29] . For patients who have a good initial response to therapy, the rate of secondary sulfonylurea failure is approximately 5-7% per year [29] . Variability in sulfonylurea response has also been demonstrated in large-scale randomized trials. For example, A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) showed that the incidence of sulfonylurea monotherapy failure (as defined by a fasting plasma glucose >180 mg/dl) at 5 years was 34% compared with 15% for rosiglitazone and 21% for metformin [30] . While some patients fail sulfonylurea therapy, other patients appear to be uniquely sensitive to the hypoglycemic effects of these agents. In the UKPDS study, 31% of patients experienced mild hypoglycemia during the first year of glibenclamide treatment [3] . Severe hypoglycemia with sulfonylurea therapy is less common, with a reported incidence of 1% per year in UKPDS [3] . Clinical factors, such as declining [beta]-cell function, long-standing diabetes, high baseline glucose levels and a high degree of insulin resistance are known to predispose patients to sulfonylurea failure. Along the same lines, sulfonylurea-induced hypoglycemia may result from the duration of sulfonylurea action (e.g., the incidence of hypoglycemia is higher with chlorpropamide and glyburide), mild baseline hyperglycemia, irregular eating patterns, excessive alcohol intake and age.Beyond these clinical variables, data suggest that genetic polymorphisms may contribute to the observed interindividual variability in sulfonylurea response, disposition and side effects. In terms of drug-metabolizing enzyme polymorphisms, CYP2C9*3 (Ile359Leu) and to a lesser extent CYP2C9*2 (Arg144Cys), influence the pharmacokinetics of many sulfonylureas [14] . Oral clearance of tolbutamide, glyburide (glibenclamide), glipizide and glimepiride is reduced in patients carrying a CYP2C9*3 allele, resulting in decreased clearance and increased plasma drug exposure of most of these agents. For example, the oral clearance of tolbutamide was approximately 6.5-fold lower in CYP2C9*3 homozygotes compared with wild-type homozygotes [31] . Similarly, glimepiride oral clearance in CYP2C9*3 homozygotes was only half that of CYP2C9 wild-type homozygotes [32] . The majority of CYP2C9 sulfonylurea pharmacogenomic studies have been conducted in healthy volunteers; therefore, the extent to which changes in plasma sulfonylurea exposure, as a result of CYP2C9 polymorphisms, affect sulfonylurea response and adverse effects in patients with Type 2 diabetes has not been comprehensively studied. However, one study in Type 2 diabetes patients showed that carriers of a CYP2C9*3 allele required significantly lower tolbutamide doses than wild-type homozygotes [33] . A recent population-based study of incident sulfonylurea users found that Type 2 diabetes patients with CYP2C9*2 /*2 , *2 /*3 or *3 /*3 genotypes were 3.4-times more likely to achieve a treatment HbA1c of less than 7% compared with CYP2C9 wild-type homozygotes [34] . Furthermore, patients with at least one copy of the CYP2C9*2 or *3 allele were less likely to experience sulfonylurea monotherapy treatment failure. CYP2C9 polymorphisms may also serve as useful predictors of adverse effects. For example, a different study showed that sulfonylurea-treated patients who possessed the CYP2C9*3 /*3 or *2 /*3 genotype had 5.2-times the odds of a severe hypoglycemic event than the other CYP2C9 genotype groups [35] . While the findings that CYP2C9 polymorphisms influence sulfonylurea response and adverse effects are intriguing, the utility of CYP2C9 genotyping prio

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

Mechanistically, sulfonylureas ผูกเพื่อโพแทสเซียมเอทีพีที่มีความอ่อนไหว (K ATP) ช่องทางในตับอ่อน [beta] เซลล์ ช่องทางที่มีอยู่เป็น KATP ซับซ้อนประกอบด้วยกลุ่ม sulfonylurea รับที่ 1 (SUR1) ซึ่งเป็นหน่วยย่อยของกฎระเบียบและโพแทสเซียมเข้า-rectifier ช่องไอออน (Kir6.2) ซึ่งรูปแบบของรูพรุนของช่อง สี่หน่วยย่อย SUR1 และสี่หน่วยย่อย Kir6.2 ทำขึ้นช่อง KATP ผูกพันของ sulfonylureas ผลการ SUR1 ในการปิดช่องเคเอทีพีเพิ่มความเข้มข้นของโพแทสเซียมในเซลล์สลับขั้วของ [beta] -cell เมมเบรนและภายหลังเปิดช่องแคลเซียมแรงดันรั้วรอบขอบชิด แคลเซียมจะย้ายเข้าไปใน [beta] เซลล์มันจะช่วยกระตุ้นการเคลื่อนไหวของอินซูลินที่มีเม็ดหลั่งเพื่อเซลล์ผิว เหล่านี้อินซูลินหลั่งที่มีเม็ดจะถูกปล่อยออกในที่สุดจาก [beta] เซลล์และเข้าสู่การไหลเวียน [18] ในระยะสั้น sulfonylureas กระตุ้นการปล่อยอินซูลินจากตับอ่อน [beta] เซลล์ในลักษณะกลูโคสที่เป็นอิสระ. ชั้นยาเสพติดในกลุ่ม sulfonylurea มีการพัฒนาเป็นรุ่นที่แตกต่างกันของตัวแทน sulfonylureas รุ่นแรกที่เก่าแก่ที่สุดและรวมถึง tolbutamide, tolazamide, chlorpropamide และ acetohexamide sulfonylureas รุ่นที่สองรวมถึง glyburide (หรือเรียกว่า glibenclamide) glipizide, gliclazide และ glimepiride sulfonylureas ทั้งหมดมีกลไกเดียวกันของการกระทำ; แต่ตัวแทนรุ่นที่สองที่มีศักยภาพมากขึ้นกว่าตัวแทนรุ่นแรกบนพื้นฐานน้ำหนัก sulfonylureas ส่วนใหญ่จะเผาผลาญอย่างกว้างขวางในตับเป็นหลักโดย cytochrome P450 นี้ (CYP) 2C9 isoenzyme ครึ่งชีวิตของ sulfonylureas ที่สุดคือค่อนข้างสั้นมีข้อยกเว้นของ chlorpropamide ซึ่งมีครึ่งชีวิตของ 24-48 ชั่วโมง [19] ในแง่ของการตอบสนองทางคลินิก sulfonylureas โดยเฉลี่ยลด Hb A1c 1-2% [12] ในฐานะที่เป็น secretagogues อินซูลินผลกระทบของเภสัช sulfonylureas จะขึ้นอยู่กับการทำงาน [beta] เซลล์ ทำให้พวกเขามักจะใช้ก่อนหน้านี้ในช่วงระยะเวลาของกระบวนการโรค ในขั้นตอนต่อมาของการเกิดโรคเมื่อ [beta] ความผิดปกติของ -cell กลายเป็นที่แพร่หลายมากที่สุดประสิทธิภาพ sulfonylurea อาจลดลงและอาจจำเป็นต้องมีการเพิ่มขึ้นของปริมาณยาเสพติดหรือสวิทช์ที่ไม่ใช่การรักษาด้วยอินซูลิน secretagogue อื่น ๆ เมื่อเร็ว ๆ นี้การศึกษาในหนูโดดเดี่ยวและเกาะเล็กเกาะน้อยของมนุษย์พบว่าทำให้เกิด sulfonylureas [beta] -cell apoptosis [20-23] เช่นความกังวลได้รับการยกเป็นไปได้ว่าอาจทำให้รุนแรง sulfonylureas เกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 2 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง [beta] -cell ความผิดปกติในขั้นตอนต่อมาของการเกิดโรค แต่ในเวลานี้ยังไม่มีข้อสรุปที่ชัดเจนในร่างกายได้รับการวาด [23]. ป.ร. ให้กลไกของการกระทำของพวกเขาที่ผลกระทบที่พบมากที่สุดคือภาวะน้ำตาลในเลือด sulfonylureas ภาวะน้ำตาลในเลือด sulfonylurea ที่เกิดขึ้นมีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้นกับตัวแทนทำหน้าที่อีกต่อไป (เช่น chlorpropamide และ glibenclamide) ในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของพฤติกรรมการกินและในผู้ที่ดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์มากเกินไปกิน [24] sulfonylureas ควรใช้ด้วยความระมัดระวังในผู้ป่วยที่ไม่สามารถที่จะรับรู้อาการของภาวะน้ำตาลในเลือด (เช่นผู้ที่อยู่ใน [beta] ด้วยกัน -blocker หรือการรักษาผู้ป่วยสูงอายุ) น้ำหนักตัวเพิ่มขึ้นซึ่งโดยปกติ 1-4 กิโลกรัมเป็นเรื่องของการรักษากลุ่ม sulfonylurea อื่นโดยเฉพาะอย่างยิ่งที่หลาย ๆ ประเภทที่ 2 ผู้ป่วยโรคเบาหวานที่มีอยู่แล้วน้ำหนักเกินหรืออ้วน [12,24] ผลข้างเคียงที่หายาก ได้แก่ ดีซ่าน cholestatic, ผื่นที่ผิวหนัง, โรคโลหิตจาง hemolytic, thrombocytopenia, agranulocytosis ล้าง (chlorpropamide) และภาวะ (chlorpropamide) [24] sulfonylureas มีความไวต่อยายาเสพติด ปฏิสัมพันธ์ทางเภสัชวิทยาที่อาจเพิ่มความเข้มข้นในพลาสมา sulfonylurea และผลกระทบที่ลดน้ำตาลในเลือดรวมถึงยาเสพติดที่ไล่ sulfonylureas จากโปรตีนในพลาสมา (เช่น salicylates, sulfonamides, warfarin, phenylbutazone และอนุพันธ์ของกรด fibric) ลดการเผาผลาญอาหารของตับ sulfonylureas (เช่น warfarin, เอนไซม์ monoamine สารยับยั้ง chloramphenicol และ phenylbutazone) และลดการขับถ่ายของไต sulfonylureas (เช่น salicylates, probenecid และ allopurinol) [24] นอกจากนี้ปฏิกิริยาของการเผาผลาญยาเสพติดตับ (เช่น rifampin) อาจลดความเข้มข้นในพลาสมา sulfonylurea และประสิทธิภาพ. มีการถกเถียงกันมายาวนานเกี่ยวกับศักยภาพของ sulfonylureas ที่จะเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด การอภิปรายนี้ได้รับการกระตุ้นโดยผลการศึกษาหลักสูตรมหาวิทยาลัยกลุ่มผู้ป่วยโรคเบาหวานซึ่งแสดงให้เห็นว่าอุบัติการณ์สูงขึ้นของการตายของโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยที่รับการรักษาด้วย tolbutamide เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่รับการรักษาด้วยอินซูลินหรือยาหลอก [25] โดยที่จะมีผลผูกพันและปิดช่อง KATP ตับอ่อน sulfonylureas ส่งเสริมความเป็นอิสระของอินซูลิน อย่างไรก็ตาม sulfonylureas ยังปิดช่อง KATP เนื้อหัวใจตายซึ่งจะเสนอให้ยกเลิกการป้องกันผลกระทบของกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด preconditioning [26] ดําเนินต่อไปปัญหานี้ sulfonylureas มีความคิดที่จะมีแตกต่างกันสำหรับการเลือกเกิดตับอ่อนเมื่อเทียบกับช่อง KATP การเต้นของหัวใจซึ่งอาจหารือผลกระทบที่แตกต่างกันเกี่ยวกับพยาธิสรีรวิทยาและความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือด [27] แม้จะมีการตั้งสมมติฐานกลไกเหล่านี้การเพิ่มขึ้นของความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดไม่ได้ตั้งข้อสังเกตใน UKPDS ที่อัตราการป่วยตายกล้ามเนื้อหัวใจตายก็คล้ายคลึงระหว่างผู้ใช้และกลุ่ม sulfonylurea nonusers [28] พร้อมสายเดียวกันมีหลักฐานของความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดที่เพิ่มขึ้นในการดำเนินการในผู้ป่วยโรคเบาหวานและโรคหลอดเลือด: Preterax และ Diamicron ดัดแปลงการประเมินผลการควบคุมที่วางจำหน่าย (ADVANCE) ทดลองใช้ซึ่งรวมถึงกลยุทธ์การควบคุมระดับน้ำตาลเข้มที่เกี่ยวข้องกับ gliclazide (ปลดปรับเปลี่ยน) และยาเสพติดอื่น ๆ ตามที่ต้องการ [8] ดังนั้นในขณะที่มันได้รับการรับรองว่า sulfonylureas มีผลกระทบในทางลบต่อกล้ามเนื้อหัวใจ, การค้นพบกลไกเหล่านี้ยังไม่ได้รับการแปลอย่างต่อเนื่องเป็นความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดที่เพิ่มขึ้นในการทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่. แปรปรวน Interindividual ในการตอบสนองกลุ่ม sulfonylurea แม้ว่า sulfonylureas เป็นตัวแทนลดน้ำตาลขนานที่มีประสิทธิภาพแปรปรวน interindividual ที่มีอยู่ในการตอบสนองต่อยาเสพติด คำนิยามของความล้มเหลว sulfonylurea แตกต่างกันระหว่างการศึกษาทางคลินิก แต่ก็เป็นที่คาดกันว่า 10-20% ของผู้ป่วยจะมีน้อยกว่า 20 มก. / ดลในการลดระดับน้ำตาลในเลือดอดอาหารต่อไปนี้การเริ่มต้นของการรักษากลุ่ม sulfonylurea (เช่นความล้มเหลว sulfonylurea หลัก) [29] ประมาณ 50-60% ของผู้ป่วยจะเริ่มมีมากขึ้นกว่า 30 มก. / ดลในการลดระดับน้ำตาลในเลือดอดอาหาร แต่จะไม่สามารถบรรลุเป้าหมายการรักษาระดับน้ำตาลในเลือดที่ต้องการ [29] สำหรับผู้ป่วยที่มีการตอบสนองที่ดีที่จะเริ่มต้นการรักษาอัตราความล้มเหลวของกลุ่ม sulfonylurea รองจะอยู่ที่ประมาณ 5-7% ต่อปี [29] ความแปรปรวนในการตอบสนองกลุ่ม sulfonylurea ยังได้รับการแสดงให้เห็นในการทดลองขนาดใหญ่แบบสุ่ม ยกตัวอย่างเช่นการทดลองผลการรักษาโรคเบาหวานความก้าวหน้า (Adopt) พบว่าอุบัติการณ์ของความล้มเหลวยา sulfonylurea (ตามที่กำหนดโดยระดับน้ำตาลในเลือด> 180 mg / dL) ที่ 5 ปีเป็น 34% เมื่อเทียบกับ 15% rosiglitazone และ 21% สำหรับยา metformin [30] ในขณะที่ผู้ป่วยบางรายล้มเหลวการรักษา sulfonylurea ผู้ป่วยอื่น ๆ ที่ดูเหมือนจะไม่ซ้ำกันมีความไวต่อผลกระทบฤทธิ์ลดน้ำตาลของสารเหล่านี้ ในการศึกษา UKPDS 31% ของผู้ป่วยที่ได้รับการฝึกฝนภาวะน้ำตาลในเลือดที่ไม่รุนแรงในช่วงปีแรกของการรักษา glibenclamide [3] ภาวะน้ำตาลในเลือดอย่างรุนแรงกับการรักษาด้วย sulfonylurea เป็นเรื่องธรรมดาที่น้อยกว่าด้วยอุบัติการณ์รายงาน 1% ต่อปีใน UKPDS [3] ปัจจัยทางคลินิกเช่นลดลง [beta] ฟังก์ชั่น -cell เบาหวานยาวนานพื้นฐานระดับน้ำตาลสูงและระดับสูงของความต้านทานต่ออินซูลินเป็นที่รู้จักกันจูงใจผู้ป่วยที่จะ sulfonylurea ความล้มเหลว พร้อมสายเดียวกันภาวะน้ำตาลในเลือด sulfonylurea ที่เกิดขึ้นอาจเกิดจากระยะเวลาของการดำเนินการกลุ่ม sulfonylurea (เช่นการเกิดภาวะน้ำตาลในเลือดสูงกับ chlorpropamide และ glyburide) น้ำตาลในเลือดสูงพื้นฐานอ่อนรูปแบบการรับประทานอาหารผิดปกติบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์มากเกินไปและอายุ. นอกเหนือจากตัวแปรทางคลินิกเหล่านี้ ข้อมูลแสดงให้เห็นว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมที่อาจนำไปสู่ความแปรปรวนที่สังเกต interindividual ในการตอบสนองกลุ่ม sulfonylurea จำหน่ายและผลข้างเคียง ในแง่ของความหลากหลายของเอนไซม์เมแทบอยาเสพติด, CYP2C9 * 3 (Ile359Leu) และในระดับน้อย CYP2C9 * 2 (Arg144Cys) มีอิทธิพลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของ sulfonylureas จำนวนมาก [14] กวาดล้างช่องปากของ tolbutamide, glyburide (glibenclamide) glipizide glimepiride และจะลดลงในผู้ป่วยที่ถือ CYP2C9 * 3 อัลลีลที่มีผลในการกวาดล้างลดลงและพลาสม่าเปิดรับยาเสพติดที่เพิ่มขึ้นมากที่สุดของสารเหล่านี้ ยกตัวอย่างเช่นการกวาดล้างช่องปากของ tolbutamide อยู่ที่ประมาณ 6.5 เท่าต่ำกว่าใน CYP2C9 * 3 homozygotes เมื่อเทียบกับ homozygotes ชนิดป่า [31] ในทำนองเดียวกันการกวาดล้างในช่องปาก glimepiride CYP2C9 * 3 homozygotes เป็นเพียงครึ่งหนึ่งของ CYP2C9 homozygotes ชนิดป่า [32] ส่วนใหญ่ของกลุ่ม sulfonylurea CYP2C9 การศึกษาเภสัชที่ได้รับการดำเนินการในอาสาสมัครสุขภาพดี; ดังนั้นขอบเขตที่มีการเปลี่ยนแปลงในการเปิดรับพลาสม่า sulfonylurea เป็นผลมาจากความหลากหลาย CYP2C9 ที่ส่งผลกระทบต่อการตอบสนองกลุ่ม sulfonylurea และผลข้างเคียงในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ยังไม่ได้รับการศึกษาอย่างทั่วถึง อย่างไรก็ตามการศึกษาหนึ่งในประเภทที่ 2 ผู้ป่วยโรคเบาหวานที่แสดงให้เห็นว่าผู้ให้บริการของ CYP2C9 * อัลลีลที่ 3 ต้องมีนัยสำคัญต่ำกว่าปริมาณ tolbutamide homozygotes ชนิดป่า [33] การศึกษาตามประชากรที่ผ่านมาของผู้ใช้กลุ่ม sulfonylurea เหตุการณ์ที่เกิดขึ้นพบว่าชนิดที่ 2 ผู้ป่วยโรคเบาหวานที่มี CYP2C9 * 2 / * 2 * 2 / * 3 หรือ * 3 * / 3 สายพันธุ์เป็น 3.4 ครั้งมีแนวโน้มที่จะประสบความสำเร็จในระดับ HbA1c การรักษาน้อยกว่า 7% เมื่อเทียบกับ homozygotes CYP2C9 ชนิดป่า [34] นอกจากนี้ผู้ป่วยที่มีอย่างน้อยหนึ่งสำเนาของ CYP2C9 * * * * * * * * 2 หรือ 3 อัลลีลมีโอกาสน้อยที่จะได้สัมผัสกับความล้มเหลวในการรักษายา sulfonylurea หลากหลาย CYP2C9 ยังอาจใช้พยากรณ์ประโยชน์ของผลกระทบ ยกตัวอย่างเช่นที่แตกต่างกันการศึกษาแสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยได้รับการรักษาในกลุ่ม sulfonylurea ที่มี CYP2C9 * 3 * / 3 หรือ * 2 / * 3 genotype มี 5.2 เท่าราคาของเหตุการณ์ฤทธิ์ลดน้ำตาลที่รุนแรงกว่ากลุ่มจีโนไทป์ CYP2C9 อื่น ๆ [35] ในขณะที่ผลการวิจัยที่หลากหลาย CYP2C9 มีอิทธิพลต่อการตอบสนองกลุ่ม sulfonylurea และผลข้างเคียงเป็นที่รัก, ยูทิลิตี้ของ CYP2C9 genotyping ลำดับความสำคัญ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

mechanistically , แต่ให้ไว โพแทสเซียมเอทีพีเอทีพีช่อง ) ในตับอ่อน [ beta ] เซลล์ ช่อง katp มีอยู่อันซับซ้อน ประกอบด้วยซัลโฟนิลยูเรียตัวรับ 1 ( sur1 ) ซึ่งเป็นบริษัทย่อย และด้านในใช้โพแทสเซียมไอออนช่องทาง ( kir6.2 ) ซึ่งรูปแบบรูขุมขนของช่อง 4 sur1 ย่อยและสี่ kir6.2 ย่อยให้ขึ้นช่อง katp .การเชื่อมโยงของแต่เพื่อ sur1 ผลลัพธ์ในการเพิ่มความเข้มข้นของ K ATP ภายในเซลล์ช่องโพแทสเซียมดีโพลาไรเซชันของ [ beta ] - เยื่อหุ้มเซลล์ และภายหลังการเปิด voltage-gated แคลเซียมช่องทาง เป็นย้ายแคลเซียมเข้าสู่ [ beta ] เซลล์ กระตุ้นการเคลื่อนไหวของอินซูลินที่มีเม็ดบางๆให้ผิวเซลล์เหล่านี้ประกอบด้วย secretory granules สุดปล่อยอินซูลินจากเบต้าเซลล์ [ ] และในการหมุนเวียน [ 18 ] ในสั้น แต่กระตุ้นอินซูลินจากตับอ่อนปล่อย [ beta ] เซลล์ในกลูโคสอิสระลักษณะ .

ซัลโฟนิลยูเรียชั้นยามามีวิวัฒนาการมาเป็นรุ่นต่าง ๆ ของตัวแทน แต่รุ่นแรกที่เก่าแก่ที่สุด และมี tolazamide ตาไมด์ , ,คลอร์โพรพาไมด์ และยุคสมัย . แต่รุ่นที่สอง ได้แก่ กลีบูไรด์ ( หรือเรียกว่า ไกลเบนคลาไมด์ ) , ไกลพิไซด์สุดแห่ง , และ . แต่ทั้งหมดมีกลไกเดียวกันของการกระทำ อย่างไรก็ตาม หรือตัวแทนที่มีศักยภาพมากขึ้นกว่ารุ่นแรก ตัวแทนในน้ำหนักพื้นฐาน แต่ส่วนใหญ่อย่างกว้างขวาง metabolized ในตับเป็นหลัก โดย 2c9 ไอโซเอนไซม์ไซโตโครมพี 450 ( CYP ) . ครึ่งชีวิตของแต่ส่วนใหญ่จะค่อนข้างสั้น ด้วยข้อยกเว้นของคลอร์โพรพาไมด์ ซึ่งมีครึ่งชีวิต 24-48 ชั่วโมง [ 19 ] ในแง่ของการตอบสนองทางคลินิกที่แต่โดยเฉลี่ยลด Hb A1c โดย 1-2 % [ 12 ] เป็น secretagogues อินซูลิน , ทัศนคติต่อแต่จะขึ้นอยู่กับการทำงาน [ beta ] เซลล์ดังนั้นพวกเขามักจะใช้ก่อนหน้านี้ในหลักสูตรของการเป็นโรค ในขั้นตอนต่อมาของโรค เมื่อ [ beta ] - เซลล์ผิดปกติ กลายเป็นที่แพร่หลายที่สุด ซัลโฟนิลยูเรียประสิทธิภาพอาจลดลงและอาจจำเป็นการเพิ่มขนาดยาหรือสวิทช์อื่น ๆที่ไม่พึ่งอินซูลินซีครีตาก็อคบำบัด เมื่อเร็วๆ นี้การศึกษาในหนูและเกาะเล็กเกาะน้อย พบว่า มนุษย์ได้แต่จูง [ beta ] - เซลล์เซลล์ [ 20 ] เช่น ปัญหาได้รับการยกเป็นว่า แต่อาจ exacerbate พยาธิสภาพของโรคเบาหวานชนิดที่ 2 , โดยเฉพาะอย่างยิ่ง [ beta ] - เซลล์ผิดปกติในขั้นตอนต่อมาของโรค อย่างไรก็ตาม ณเวลานี้ ไม่มีฤทธิ์ในการสรุปได้รับการวาด

[ 23 ]ให้กลไกของการกระทำ ผลไม่พึงประสงค์ที่พบมากที่สุดของ แต่เป็นภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ ซัลโฟนิลยูเรียที่เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำมีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้นกับยิ่งทำตัวตัวแทน ( เช่น คลอร์โพรพาไมด์ และ ไกลเบนคลาไมด์ ) ในผู้ป่วยที่มีนิสัยการกินที่ผิดปกติ และในผู้ที่บริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์มากเกินไป [ 24 ]แต่ควรใช้ด้วยความระมัดระวังในผู้ป่วยที่ไม่สามารถที่จะรับรู้อาการของภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ ( เช่น ในผู้ป่วย เบต้า - บล็อกเกอร์ ] [ การรักษา หรือผู้ป่วยสูงอายุ ) น้ำหนักขึ้น ซึ่งโดยปกติ 1-4 กิโลกรัม เป็นอีกปัญหาของซัลโฟนิลยูเรีย การรักษา โดยระบุว่ามีผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 มีน้ำหนักเกินหรือเป็นโรคอ้วน [ 12,24 ] ผลข้างเคียงที่หายาก ได้แก่สังคมสงเคราะห์ศาสตร์ , ผื่นผิวหนัง โรคโลหิตจาง hemolytic สัตภาวะเกล็ดเลือดน้อย , , , ฟลัชชิง ( โปรปาไมด์ ) และภาวะธำรงดุล ( โปรปาไมด์ ) [ 24 ] แต่จะเสี่ยงต่อยาเสพติด การมีปฏิสัมพันธ์ ปฏิสัมพันธ์ทางเภสัชวิทยาที่อาจเพิ่มปริมาณซัลโฟนิลยูเรียพลาสมาและลดผลกระทบ รวมถึงยาที่แทนที่แต่จากโปรตีนพลาสมากลูโคส ( เช่นยาซัลโฟนาไมด์ , salicylates , , และกรดเฟนิลบิวตาโซน fibric อนุพันธ์ ) ลดการเผาผลาญของตับแต่ ( เช่นยา monoamine oxidase inhibitors , คลอแรมเฟนิคอล และ phenylbutazone ) และลดการขับถ่ายโรคไตแต่ ( เช่น salicylates โปรเบเนซิด , ยา ) [ 24 ] นอกจากนี้ การใช้เอนไซม์เมแทบอลิซึมของยา ( เช่น