The ability of focal viral vector-m

The ability of focal viral vector-mediated gene delivery to supply the CNS with therapeutic levels of lysosomal enzymes is dependent on widespread distribution based on diffusion (47), axonal transport over long distances (48,49) and CSF flow in the perivascular space (8). AAV-mediated genetic modification of highly interconnected structures in the brain, such as deep cerebellar nuclei (50), ventral tegmental area (51) or thalamus (4,52), leads to widespread distribution of these enzymes in the CNS. Alternative targets, such as the external capsule (53) or lateral ventricles (8), take advantage of either interstitial fluid flow or CSF flow for distribution of lysosomal enzymes throughout the CNS. Successful translation of AAV-based (or lentivirus-based) approaches to humans will likely require targeting one or more of these structures to achieve therapeutic levels of these enzymes throughout the CNS. Pre-clinical studies in large animal models of some of these diseases are highly encouraging (54,55). Bone marrow transplantation with lentivirus-modified autologous HSCs has shown exceptional results in different mouse models of lysosomal storage diseases resulting in correction of pathologic findings throughout the CNS (18,56,57), as well as peripheral organs (58). This approach relies on genetically modified HSC-derived cells (macrophages in the case of CNS) trafficking to the sites of disease and becoming an in situ source of recombinant enzyme. Both of these gene therapy approaches are now being tested in human clinical trials for different lysosomal storage diseases.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

สามารถจัดส่งโฟกัสยีน mediated เวกเตอร์ไวรัสใส่ CNS รักษาระดับของเอนไซม์ lysosomal จะขึ้นอยู่กับการจำหน่ายอย่างแพร่หลายตามแพร่ (47), axonal ขนส่งระยะไกล (48,49) และ CSF ไหลในพื้นที่ perivascular (8) AAV mediated ปรับเปลี่ยนทางพันธุกรรมที่โครงสร้างเชื่อมต่อกันอย่างมากในสมอง เช่นแอลฟา cerebellar ลึก (50), ตั้ง tegmental ventral (51) หรือทาลามัส (4,52), นำไปสู่การกระจายอย่างกว้างขวางใน CNS ที่เอนไซม์เหล่านี้ เป้าหมายอื่น เช่นแคปซูลภายนอก (53) หรือ (8), โพรงใช้ประโยชน์จากของเหลวไหลหลากหรือ CSF ไหลแจกเอนไซม์ lysosomal ตลอด CNS แปลวิธี ใช้ AAV (หรือ ใช้ lentivirus) มนุษย์ประสบความสำเร็จอาจจะต้องกำหนดเป้าหมายอย่างน้อยหนึ่งโครงสร้างเหล่านี้เพื่อรักษาระดับของเอนไซม์เหล่านี้ตลอด CNS การศึกษาทางคลินิกก่อนในแบบจำลองสัตว์ใหญ่ของบางโรคเหล่านี้จะสูงส่งเสริม (54,55) การปลูกถ่ายไขกระดูกกับแก้ไข lentivirus HSCs autologous มีแสดงผลลัพธ์ที่ยอดเยี่ยมในเมาส์ที่แตกต่างกันของ lysosomal เก็บโรคเกิดขึ้นในการแก้ไขสิ่ง pathologic ตลอด CNS (18,56,57), และอุปกรณ์ต่อพ่วงอวัยวะ (58) วิธีการนี้อาศัยเซลล์ที่ดัดแปลงพันธุกรรมมามงเปอ (บังเอิญในกรณีของ CNS) ค้าไซต์โรค และเป็น แหล่งใน situ ของ recombinant เอนไซม์ ทั้งนี้วิธีการรักษาด้วยยีนตอนนี้กำลังทดสอบในมนุษย์ทดลองทางคลินิกในโรค lysosomal เก็บแตกต่างกัน

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ความสามารถของไวรัสโฟกัสเวกเตอร์พึ่งการส่งมอบยีนในการจัดหาระบบประสาทส่วนกลางที่มีระดับการรักษาของเอนไซม์ lysosomal จะขึ้นอยู่กับการกระจายอย่างกว้างขวางบนพื้นฐานของการแพร่ (47), การขนส่ง axonal ในระยะทางไกล (48,49) และการไหลของน้ำไขสันหลังในพื้นที่ perivascular ( 8) การดัดแปลงพันธุกรรม AAV พึ่งของโครงสร้างที่เชื่อมต่อกันอย่างมากในสมองเช่นสมองน้อยนิวเคลียสลึก (50) พื้นที่ tegmental ท้อง (51) หรือฐานดอก (4,52), นำไปสู่​​การแพร่กระจายของเอนไซม์เหล่านี้ในระบบประสาทส่วนกลาง เป้าหมายทางเลือกเช่นแคปซูลภายนอก (53) หรือโพรงข้าง (8) ใช้ประโยชน์จากทั้งการไหลของของไหลสิ่งของหรือการไหลของน้ำไขสันหลังสำหรับการกระจายของเอนไซม์ lysosomal ตลอดทั้งระบบประสาทส่วนกลาง ที่ประสบความสำเร็จการแปลของ AAV-based (หรือ lentivirus-based) วิธีการที่มนุษย์มีแนวโน้มที่จะต้องมีการกำหนดเป้​​าหมายอย่างใดอย่างหนึ่งหรือมากกว่าของโครงสร้างเหล่านี้เพื่อให้บรรลุการรักษาระดับของเอนไซม์เหล่านี้ตลอดระบบประสาทส่วนกลาง การศึกษาก่อนคลินิกในรูปแบบสัตว์ที่มีขนาดใหญ่ของบางส่วนของโรคเหล่านี้จะกระตุ้นให้สูง (54,55) การปลูกถ่ายไขกระดูกที่มี autologous lentivirus แก้ไข HSCs ได้แสดงให้เห็นผลลัพธ์ที่ยอดเยี่ยมในรูปแบบที่แตกต่างกันเมาส์ของโรคการจัดเก็บ lysosomal ผลในการแก้ไขของการค้นพบพยาธิตลอด CNS (18,56,57) เช่นเดียวกับอวัยวะส่วนปลาย (58) วิธีนี้ต้องอาศัยการดัดแปลงพันธุกรรมเซลล์ HSC-มา (ขนาดใหญ่ในกรณีของ CNS) การค้าไปยังเว็บไซต์ของโรคและกลายเป็นแหล่งกำเนิดในแหล่งที่มาของเอนไซม์ recombinant ทั้งสองวิธียีนบำบัดตอนนี้ถูกทดสอบในการทดลองทางคลินิกของมนุษย์ที่แตกต่างกันสำหรับการจัดเก็บข้อมูลโรค lysosomal

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ความสามารถของไวรัส ยีนส่งเวกเตอร์โฟกัสโดยจัดหาส่วนกลาง ที่มีระดับการรักษาของ lysosomal เอนไซม์จะขึ้นอยู่กับการกระจายอย่างกว้างขวางขึ้นอยู่กับการแพร่กระจาย ( 47 ) , การขนส่งแอกโซนาลไกล ( 48,49 ) และการไหลของน้ำในพื้นที่ perivascular ( 8 ) aav โดยดัดแปลงทางพันธุกรรมสูง เชื่อมโครงสร้างในสมอง เช่น นิวเคลียส nucleus ลึก ( 50 )บริเวณหน้า tegmental ( 51 ) หรือ อาคาอินุ ( 4,52 ) นำไปสู่การกระจายอย่างกว้างขวางของเอนไซม์เหล่านี้ ในระบบประสาทส่วนกลาง เป้าหมายอื่น เช่น แคปซูลภายนอก ( 53 ) หรือโพรงสมองข้าง ( 8 ) , ใช้ประโยชน์ของการไหลของของไหลหรือน้ำไหลเพื่อดูการกระจายของ lysosomal เอนไซม์ทั้ง CNS Successful translation of AAV-based (or lentivirus-based) approaches to humans will likely require targeting one or more of these structures to achieve therapeutic levels of these enzymes throughout the CNS. Pre-clinical studies in large animal models of some of these diseases are highly encouraging (54,55). Bone marrow transplantation with lentivirus-modified autologous HSCs has shown exceptional results in different mouse models of lysosomal storage diseases resulting in correction of pathologic findings throughout the CNS (18,56,57), as well as peripheral organs (58). This approach relies on genetically modified HSC-derived cells (macrophages in the case of CNS) trafficking to the sites of disease and becoming an in situ source of recombinant enzyme. Both of these gene therapy approaches are now being tested in human clinical trials for different lysosomal storage diseases.