Current anticancer drug development

Current anticancer drug development strategies involve identifying novel molecular targets which are crucial for tumourigenesis. The molecular chaperone heat shock protein (HSP) 90 is of interest as an anticancer drug target because of its importance in maintaining the conformation, stability and function of key oncogenic client proteins involved in signal transduction pathways leading to proliferation, cell cycle progression and apoptosis, as well as other features of the malignant phenotype such as invasion, angiogenesis and metastasis. The natural product HSP90 inhibitors geldanamycin and radicicol exert their antitumour effect by inhibiting the intrinsic ATPase activity of HSP90, resulting in degradation of HSP90 client proteins via the ubiquitin proteosome pathway. Anticancer selectivity may derive from the simultaneous combinatorial effects of HSP90 inhibitors on multiple cancer targets and pathways. 17-allylamino,17-demethoxygeldanamycin (17AAG), a geldanamycin derivative, showed good activity and cancer selectivity in preclinical models and has now progressed to Phase I clinical trial in cancer patients with encouraging initial results. Phase II trials including combination studies with cytotoxic agents are now being planned and these should allow the therapeutic activity of 17AAG to be determined. Second generation HSP90 inhibitors may be designed to overcome some of the drawbacks of 17AAG, including limited oral bioavailability and solubility. They could also be engineered to target specific functions of HSP90, which may not only provide greater molecular selectivity and clinical benefit but may also increase understanding of the complex functions of this molecular chaperone. HSP90 inhibitors provide proof of concept for drugs directed at HSP90 and protein folding and this principle may be applicable to other medical conditions involving protein aggregation and stability.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ปัจจุบันยา anticancer พัฒนากลยุทธ์เกี่ยวข้องกับการระบุเป้าหมายโมเลกุลนวนิยายซึ่งมีความสำคัญสำหรับ tumourigenesis โปรตีนช็อกความร้อน chaperone โมเลกุล (HSP) 90 เป็นน่าสนใจมีเป้าหมาย anticancer ยาเนื่องจาก มีความสำคัญในการรักษา conformation ความมั่นคงและทำงานของไคลเอนต์ oncogenic คีย์โปรตีนเกี่ยวข้องกับมนต์ transduction สัญญาณที่นำไปสู่การแพร่หลาย ก้าวหน้ารอบเซลล์ และ apoptosis ตลอดจนคุณลักษณะอื่น ๆ ของ phenotype ร้าย เช่นบุกรุก angiogenesis metastasis ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ HSP90 inhibitors geldanamycin และ radicicol แรงผลของพวกเขา antitumour โดย inhibiting intrinsic ATPase กิจกรรมของ HSP90 เกิดขึ้นในการย่อยสลายของโปรตีน HSP90 ไคลเอ็นต์ผ่านทางเดิน proteosome ubiquitin ใว anticancer อาจมาจากการเกิดปัญหาผลของ HSP90 inhibitors หลายเป้าหมายมะเร็งและมนต์ 17-allylamino17-demethoxygeldanamycin (17AAG), การ geldanamycin อนุพันธ์ พบใวดีกิจกรรมและมะเร็งในรูปแบบ preclinical และมีตอนนี้ความก้าวหน้าระยะฉันทดลองทางคลินิกในผู้ป่วยโรคมะเร็งมีผลรอบแรก ตอนนี้กำลังวางแผนทดลอง II ระยะรวมทั้งการศึกษาร่วมกับตัวแทน cytotoxic และควรช่วยให้กิจกรรมบำบัดของ 17AAG สามารถกำหนด รุ่นสอง HSP90 inhibitors อาจออกแบบเฉือนบางส่วนของข้อเสียของ 17AAG การละลายและดูดซึมปากจำกัด ยังจะได้วางแผนจะไปที่เป้าหมายเฉพาะฟังก์ชันของ HSP90 ซึ่งอาจไม่เท่าให้ใวมากกว่าโมเลกุลและประโยชน์ทางคลินิก แต่อาจเพิ่มความเข้าใจของฟังก์ชันซับซ้อนของ chaperone นี้โมเลกุล HSP90 inhibitors ให้คอนเซปท์ของยาเสพติด HSP90 และโปรตีนพับ และหลักการนี้อาจใช้กับโรคอื่น ๆ เกี่ยวข้องกับโปรตีนรวมและความมั่นคง

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

กลยุทธ์การพัฒนายาต้านมะเร็งในปัจจุบันที่เกี่ยวข้องกับการระบุเป้าหมายโมเลกุลใหม่ซึ่งมีความสำคัญสำหรับ tumourigenesis โมเลกุลโปรตีนพี่เลี้ยงช็อกความร้อน (HSP) 90 เป็นที่น่าสนใจในฐานะที่เป็นเป้าหมายยาเสพติดต้านมะเร็งเพราะความสำคัญของตนในการรักษาโครงสร้างความมั่นคงและการทำงานของโปรตีนลูกค้า oncogenic ที่สำคัญมีส่วนร่วมในทางเดินสัญญาณที่นำไปสู่​​การขยายความก้าวหน้าวงจรมือถือและ apoptosis, รวมทั้งคุณสมบัติอื่น ๆ ของฟีโนไทป์ร้ายเช่นการบุกรุกเจเนซิสและการแพร่กระจาย ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ HSP90 ยับยั้ง geldanamycin และ radicicol ออกแรงผลทำลายเนื้องอกของพวกเขาโดยการยับยั้งกิจกรรม ATPase ที่แท้จริงของ HSP90 มีผลในการย่อยสลายของโปรตีน HSP90 ลูกค้าผ่านทางเดิน ubiquitin proteosome ต้านมะเร็งเลือกอาจเป็นผลมาจากผลกระทบ combinatorial พร้อมกันของสารยับยั้ง HSP90 กับเป้าหมายมะเร็งเพิ่มขึ้นและเส้นทาง 17 allylamino, 17-demethoxygeldanamycin (17AAG) อนุพันธ์ geldanamycin แสดงให้เห็นว่ากิจกรรมที่ดีและการเลือกโรคมะเร็งในรูปแบบพรีคลินิกและมีความก้าวหน้าตอนนี้เพื่อระยะที่ผมทดลองทางคลินิกในผู้ป่วยมะเร็งที่มีผลกระตุ้นให้เริ่มต้น ระยะที่สองการทดลองรวมถึงการศึกษาร่วมกับตัวแทนพิษขณะนี้กำลังวางแผนและสิ่งเหล่านี้จะช่วยให้กิจกรรมการรักษาของ 17AAG จะถูกกำหนด รุ่นที่สองยับยั้ง HSP90 อาจได้รับการออกแบบที่จะเอาชนะบางส่วนของข้อบกพร่องของ 17AAG รวมทั้งการดูดซึมในช่องปากที่ จำกัด และสามารถในการละลาย พวกเขาอาจจะมีการออกแบบฟังก์ชั่นในการกำหนดเป้​​าหมายที่เฉพาะเจาะจงของ HSP90 ซึ่งอาจไม่เพียง แต่ให้เลือกโมเลกุลมากขึ้นและผลประโยชน์ทางคลินิก แต่ยังอาจเพิ่มความเข้าใจในการทำงานที่ซับซ้อนของพี่เลี้ยงโมเลกุลนี้ ยับยั้ง HSP90 แสดงหลักฐานของแนวคิดสำหรับยาเสพติดโดยตรงที่ HSP90 และพับโปรตีนและหลักการนี​​้อาจจะมีผลบังคับใช้กับเงื่อนไขทางการแพทย์อื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการรวมโปรตีนและความมั่นคง

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

กลยุทธ์การพัฒนายาต้านมะเร็งในปัจจุบันเกี่ยวข้องกับการระบุเป้าหมายโมเลกุลใหม่ที่สำคัญสำหรับ tumourigenesis . พี่เลี้ยงของฮีตช็อกโปรตีน ( HSP ) 90 เป็นประโยชน์เป็นยาต้านมะเร็งเป้าหมาย เพราะความสำคัญของมันในการรักษาข้อมูลแล้วเสถียรภาพและการทำงานของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับลูกค้า คีย์ oncogenic สัญญาณผ่านทางเดินที่นำไปสู่การเกิดวัฏจักรเซลล์และความก้าวหน้า ตลอดจนคุณลักษณะอื่น ๆของการเป็นมะเร็ง เช่น การบุกรุก เจเนซิส และการแพร่กระจาย .ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติและสารยับยั้ง geldanamycin ประมาณ radicicol ออกแรง antitumour ยับยั้ง ATPase ผล โดยภายในกิจกรรมประมาณผลในการเสื่อมสภาพของโปรตีนประมาณลูกค้าผ่านทางข้างนอกโปรตีโอโซมเส้นทาง มะเร็งอาจได้รับเลือกจากการประมาณผลพร้อมกันของตัวยับยั้งในเป้าหมายมะเร็งหลายและเส้นทาง . allylamino 17 ,17 demethoxygeldanamycin ( 17aag ) , geldanamycin อนุพันธ์มีกิจกรรมที่ดีและการเลือกเกิดมะเร็งในรูปแบบองค์กรและมีความก้าวหน้าระยะที่ 1 การทดลองทางคลินิกในผู้ป่วยมะเร็งที่มีนิมิตผลเบื้องต้น การทดลองระยะที่ 2 รวมถึงการรวมกันกับการศึกษาสารเป็นพิษต่อเซลล์ ขณะนี้กำลังวางแผนและเหล่านี้ควรให้กิจกรรมการรักษาของ 17aag สามารถกําหนดรุ่นที่สองประมาณ 10 อาจจะออกแบบมาเพื่อเอาชนะบางส่วนของข้อเสียของ 17aag , รวมทั้งการ จำกัด ในช่องปากและการละลาย . พวกเขายังอาจจะออกแบบมาเพื่อเป้าหมายการทำงานที่เฉพาะเจาะจงของประมาณ ซึ่งอาจไม่เพียง แต่ให้เลือกมากกว่าโมเลกุลและคลินิกประโยชน์ แต่อาจจะเพิ่มความเข้าใจของการทำงานที่ซับซ้อนของพี่เลี้ยงโมเลกุลนี้การประมาณให้พิสูจน์แนวคิดสำหรับยาเสพติดกำกับที่ประมาณและโปรตีนพับ และหลักการนี้อาจจะใช้กับเงื่อนไขทางการแพทย์อื่น ๆที่เกี่ยวข้องกับโปรตีนรวมและเสถียรภาพ .