Acetaminophen-induced hepatotoxicit

Acetaminophen-induced hepatotoxicity.
James LP1, Mayeux PR, Hinson JA.
Author information
• 1Department of Pediatrics, University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, Arkansas, USA. [e-mail]
Abstract
The analgesic acetaminophen causes a potentially fatal, hepatic centrilobular necrosis when taken in overdose. The initial phases of toxicity were described in Dr. Gillette's laboratory in the 1970s. These findings indicated that acetaminophen was metabolically activated by cytochrome P450 enzymes to a reactive metabolite that depleted glutathione (GSH) and covalently bound to protein. It was shown that repletion of GSH prevented the toxicity. This finding led to the development of the currently used antidote N-acetylcysteine. The reactive metabolite was subsequently identified to be N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI). Although covalent binding has been shown to be an excellent correlate of toxicity, a number of other events have been shown to occur and are likely important in the initiation and repair of toxicity. Recent data have shown that nitrated tyrosine residues as well as acetaminophen adducts occur in the necrotic cells following toxic doses of acetaminophen. Nitrotyrosine was postulated to be mediated by peroxynitrite, a reactive nitrogen species formed by the very rapid reaction of superoxide and nitric oxide (NO). Peroxynitrite is normally detoxified by GSH, which is depleted in acetaminophen toxicity. NO synthesis (serum nitrate plus nitrite) was dramatically increased following acetaminophen. In inducible nitric oxide synthase (iNOS) knockout mice, acetaminophen did not increase NO synthesis or tyrosine nitration; however, histological evidence indicated no difference in toxicity. Acetaminophen did not cause hepatic lipid peroxidation in wild-type mice but did cause lipid peroxidation in iNOS knockout mice. These data suggest that NO may play a role in controlling lipid peroxidation and that reactive nitrogen/oxygen species may be important in toxicity. The source of the superoxide has not been identified, but our recent finding that NADPH oxidase knockout mice were equally sensitive to acetaminophen and had equal nitration of tyrosine suggests that the superoxide is not from the activation of Kupffer cells. It was postulated that NAPQI-mediated mitochondrial injury may be the source of the superoxide. In addition, the significance of cytokines and chemokines in the development of toxicity and repair processes has been demonstrated by several recent studies. IL-1beta is increased early in acetaminophen toxicity and may be important in iNOS induction. Other cytokines, such as IL-10, macrophage inhibitory protein-2 (MIP-2), and monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), appear to be involved in hepatocyte repair and the regulation of proinflammatory cytokines.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Acetaminophen เกิด hepatotoxicityJames LP1, Mayeux PR, Hinson JAผู้เขียนข้อมูล1Department •ของกุมาร มหาวิทยาลัยอาร์คันซอสำหรับวิทยาศาสตร์การแพทย์ ลิตเติ้ลร็อค อาร์คันซอ สหรัฐอเมริกา [e-mail]บทคัดย่อAcetaminophen ระงับปวดทำให้เกิดการตายเฉพาะส่วนอันตรายถึงชีวิต ตับ centrilobular เมื่อดำเนินการในการใช้ยาเกินขนาด ระยะแรกของความเป็นพิษได้อธิบายไว้ในห้องปฏิบัติการของดร.กิลเลตต์ในทศวรรษ 1970 ผลการวิจัยเหล่านี้ระบุว่า acetaminophen metabolically ถูกเรียกใช้ โดย cytochrome P450 เอนไซม์ให้ metabolite ปฏิกิริยาที่พร่องกลูตาไธโอน (GSH) และ covalently กับโปรตีน เป็นแสดงว่า repletion GSH ป้องกันความเป็นพิษที่ ค้นหานี้นำไปสู่การพัฒนายาแก้พิษในปัจจุบันใช้ N acetylcysteine ต่อมาได้ระบุ metabolite ปฏิกิริยาเป็น imine N-acetyl-p-benzoquinone (NAPQI) แม้ covalent ผูกได้รับการแสดงเพื่อเป็นการสร้างความสัมพันธ์ดีของความเป็นพิษ จำนวนของเหตุการณ์อื่น ๆ มีการแสดงเกิดขึ้น และมีแนวโน้มที่สำคัญในการเริ่มต้นและซ่อมแซมความเป็นพิษ ข้อมูลล่าสุดได้แสดงว่า nitrated tyrosine ตกแก่ acetaminophen adducts เกิดขึ้นในเซลล์ necrotic ต่อปริมาณพิษของ acetaminophen Nitrotyrosine ได้ postulated เพื่อจะ mediated ด้วย peroxynitrite ชนิดไนโตรเจนปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นจากปฏิกิริยาอย่างรวดเร็วมากของซูเปอร์ออกไซด์และไนตริกออกไซด์ (NO) โดยปกติมี detoxified Peroxynitrite โดย GSH ซึ่งพร่องในความเป็นพิษของ acetaminophen ไม่สังเคราะห์ (เซรั่มไนเตรตและไนไตรต์) ได้ acetaminophen เพิ่มในกรณีต่อไปนี้ ในหนูไนตริกออกไซด์ inducible synthase (iNOS) ชนะน็อกโดยเทคนิค acetaminophen ได้ไม่เพิ่ม nitration ไม่สังเคราะห์หรือ tyrosine อย่างไรก็ตาม สรีรวิทยาหลักฐานบ่งชี้ความแตกต่างไม่มีความเป็นพิษ Acetaminophen ได้เกิด peroxidation ของไขมันที่ตับในหนูชนิดป่า แต่ไม่ทำให้เกิด peroxidation ของไขมันในหนูน่าพิศวง iNOS แนะนำข้อมูลเหล่านี้ที่ไม่อาจมีบทบาทในการควบคุมการ peroxidation ของไขมันและการที่ไนโตรเจนออกซิเจนปฏิกิริยาชนิดอาจสำคัญในความเป็นพิษได้ ระบุแหล่งที่มาของซูเปอร์ออกไซด์ที่ไม่ แต่เราค้นหาล่าสุด NADPH oxidase น่าพิศวงหนูก็สำคัญเท่า ๆ กับ acetaminophen และ nitration เท่าของ tyrosine ได้แนะนำว่า ซูเปอร์ออกไซด์ที่ไม่งานเซลล์ Kupffer มันเป็น postulated NAPQI mediated mitochondrial การบาดเจ็บอาจเป็นแหล่งที่มาของซูเปอร์ออกไซด์ที่ นอกจากนี้ ความสำคัญของ cytokines และ chemokines ในการพัฒนาของกระบวนการเป็นพิษและซ่อมแซมได้ถูกสาธิต โดยหลายการศึกษาล่าสุด IL 1beta เพิ่มขึ้นในช่วงความเป็นพิษของ acetaminophen และอาจมีความสำคัญในการเหนี่ยวนำ iNOS Cytokines อื่น ๆ เช่น IL-10, macrophage ลิปกลอสไขโปรตีน-2 (MIP-2), และโมโนไซต์ chemoattractant โปรตีน-1 (MCP-1), จะ มีส่วนร่วมใน hepatocyte ซ่อมและ proinflammatory cytokines ข้อบังคับ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

acetaminophen เกิดพิษต่อตับที่เกิดขึ้น.
เจมส์ LP1, Mayeux ประชาสัมพันธ์ Hinson JA.
ข้อมูลผู้เขียน• 1 ภาควิชากุมารเวชศาสตร์มหาวิทยาลัยอาร์คันซอเพื่อวิทยาศาสตร์การแพทย์, ลิตเติ้ลร็อคอาร์คันซอสหรัฐอเมริกา
[e-mail]
บทคัดย่อ
acetaminophen ยาแก้ปวดทำให้เกิดอันตรายถึงชีวิตเนื้อร้าย centrilobular ตับเมื่อถ่ายในยาเกินขนาด ขั้นตอนเริ่มต้นของความเป็นพิษถูกอธิบายในห้องปฏิบัติการของดร. ยิลเลตต์ในปี 1970 การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่า acetaminophen ถูกเปิดใช้งานโดยเมตาบอลิเอนไซม์ cytochrome P450 ไป metabolite ปฏิกิริยาที่หมดกลูตาไธโอน (GSH) และผูกพันโควาเลนต์กับโปรตีน มันก็แสดงให้เห็นว่าอุดมสมบูรณ์ของ GSH ป้องกันไม่ให้เกิดความเป็นพิษ การค้นพบนี้นำไปสู่การพัฒนายาแก้พิษที่ใช้ในปัจจุบัน N-acetylcysteine metabolite ปฏิกิริยาที่ถูกระบุในภายหลังจะเป็น N-acetyl-P-benzoquinone imine (NAPQI) แม้ว่าโควาเลนต์ผูกพันได้รับการแสดงที่จะเป็นความสัมพันธ์ที่ดีของความเป็นพิษ, จำนวนของกิจกรรมอื่น ๆ ได้รับการแสดงที่จะเกิดขึ้นและมีแนวโน้มที่สำคัญในการเริ่มต้นและการซ่อมแซมความเป็นพิษ ข้อมูลล่าสุดแสดงให้เห็นว่าไนเตรทตกค้างซายน์เช่นเดียวกับ adducts acetaminophen เกิดขึ้นในเซลล์ที่ตายต่อไปปริมาณของสารพิษ acetaminophen Nitrotyrosine ถูกกล่าวอ้างที่จะไกล่เกลี่ยโดย peroxynitrite ชนิดไนโตรเจนปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นจากปฏิกิริยาอย่างรวดเร็วของ superoxide และไนตริกออกไซด์ (NO) Peroxynitrite เป็นพิษตามปกติโดย GSH ซึ่งจะหมดลงในพิษ acetaminophen ไม่มีการสังเคราะห์ (ไนเตรทไนไตรท์ซีรั่มบวก) ได้รับการเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว acetaminophen ต่อไปนี้ ใน inducible เทสไนตริกออกไซด์ (iNOS) หนูที่น่าพิศวง, acetaminophen ไม่ได้เพิ่มขึ้นการสังเคราะห์ NO หรือไนเตรซายน์; แต่หลักฐานที่ชี้ให้เห็นความแตกต่างทางเนื้อเยื่อวิทยาพิษไม่มี acetaminophen ไม่ก่อให้เกิดการเกิด lipid peroxidation ตับในหนูป่าชนิด แต่ไม่ก่อให้เกิดการเกิด lipid peroxidation ใน iNOS หนูที่น่าพิศวง ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าไม่อาจมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการเกิด lipid peroxidation และไนโตรเจนปฏิกิริยา / ชนิดออกซิเจนอาจมีความสำคัญในความเป็นพิษ แหล่งที่มาของ superoxide ไม่ได้รับการระบุ แต่การค้นพบล่าสุดของเราว่าหนูที่น่าพิศวงเอนไซม์ NADPH มีความไวอย่างเท่าเทียมกันเพื่อ acetaminophen และมีความเท่าเทียมกันของไนเตรซายน์แสดงให้เห็นว่า superoxide ไม่ได้มาจากการทำงานของเซลล์ Kupffer มันถูกตั้งสมมติฐานว่าการบาดเจ็บยล NAPQI หนูอาจจะเป็นแหล่งที่มาของ superoxide ที่ นอกจากนี้ความสำคัญของ cytokines และ chemokines ในการพัฒนากระบวนการความเป็นพิษและการซ่อมแซมได้รับการพิสูจน์จากการศึกษาที่ผ่านมาหลาย ๆ IL-1beta จะเพิ่มขึ้นในช่วงต้นเป็นพิษ acetaminophen และอาจมีความสำคัญในการเหนี่ยวนำ iNOS cytokines อื่น ๆ เช่น IL-10, macrophage ยับยั้งโปรตีน 2 (MIP-2) และ monocyte chemoattractant โปรตีน-1 (MCP-1) ปรากฏจะมีส่วนร่วมในการซ่อมแซมตับและกฎระเบียบของ proinflammatory cytokines ที่

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การเกิดพิษต่อตับ acetaminophen .
เจมส์ LP1 mayeux , พีอาร์ , ฮินสัน จา เขียนข้อมูล

แต่ละแห่งภาควิชากุมารเวชศาสตร์ มหาวิทยาลัยอาร์คันซอสำหรับวิทยาศาสตร์การแพทย์น้อย , หิน , อาร์คันซอ , สหรัฐอเมริกา jameslaurap @ uams . edu

อะเซตามิโนเฟนเป็นยาแก้ปวดสาเหตุร้ายแรงอาจตับ centrilobular เนื้อร้ายเมื่อถ่ายในเกินขนาด ระยะเริ่มต้น พิษได้ถูกอธิบายไว้ในยิลเลตต์ เป็นห้องปฏิบัติการในทศวรรษนี้ ผลการวิจัยพบว่าพาราเซตามอลเป็น metabolically กระตุ้นโดยเอนไซม์ในปฏิกิริยาไซโตโครมพีไลท์ที่หมดกลูตาไธโอน ( GSH ) และ covalently ผูกไว้กับโปรตีน พบว่า ความสมบูรณ์ของ GSH ป้องกันพิษ การค้นหานี้นำไปสู่การพัฒนา ปัจจุบันใช้ยาอันตราย .เพียงปฏิกิริยาต่อมาได้ระบุเป็น n-acetyl-p-benzoquinone อิมีน ( napqi ) แม้ว่าการเข้าเล่มได้ถูกแสดงเป็น ที่ยอดเยี่ยม มีความสัมพันธ์ของความเป็นพิษ จำนวนของเหตุการณ์อื่น ๆที่ได้รับการแสดงที่จะเกิดขึ้น และเป็นโอกาสสำคัญในการเริ่มต้นและการซ่อมแซมของความเป็นพิษข้อมูลล่าสุดแสดงให้เห็นว่า nitrated ตกค้างแต่อย่างใด เช่นเดียวกับอะเซตามิโนเฟน adducts เกิดขึ้นในเซลล์ที่เป็นพิษต่อในปริมาณมาก nitrotyrosine ไหลเป็นคนกลาง โดย peroxynitrite , ปฏิกิริยาไนโตรเจนชนิดที่เกิดขึ้นจากปฏิกิริยาที่รวดเร็วมากของซุปเปอร์ และ ไนตริกออกไซด์ ( NO ) . peroxynitrite ตามปกติ โดยกลุ่ม detoxified ,ซึ่งจะหมดใน acetaminophen ความเป็นพิษ ไม่สังเคราะห์ ( ไนเตรทไนเซรั่มพลัส ) ถูกมากเพิ่มขึ้นมาก ใน inducible nitric oxide synthase ( inos ) โดยหนู อะเซตามิโนเฟนไม่ได้เพิ่มขึ้นแต่อย่างใด ไม่มีการสังเคราะห์หรือไนเตรชัน อย่างไรก็ตาม หลักฐานที่พบแสดงให้เห็นว่าไม่มีความแตกต่างในความเป็นพิษอะเซตามิโนเฟน ไม่เกิด lipid peroxidation ในตับของหนู แต่ทำเพราะการเกิด lipid peroxidation ใน inos knockout mice . ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า ไม่อาจมีบทบาทในการควบคุมการเกิด lipid peroxidation และปฏิกิริยาชนิดออกซิเจนไนโตรเจน / อาจจะสำคัญในความเป็นพิษ แหล่งที่มาของซุปเปอร์ยังไม่ได้ระบุแต่การค้นหาล่าสุดของเราที่ nadph oxidase น็อกหนูไวเท่ากันอะเซตามิโนเฟนและไนเตรชันเท่ากับแต่อย่างใด แสดงให้เห็นว่าสารท ไม่ใช่จากการ kupffer เซลล์ มันเป็นวิธีที่โดยการ napqi การบาดเจ็บอาจเป็นแหล่งของซุปเปอร์ . นอกจากนี้ความสำคัญของการป้องกันและคีโมไคนส์ในการพัฒนากระบวนการ ความเป็นพิษ และซ่อมแซมได้แสดงโดยการศึกษาล่าสุดหลาย il-1beta เพิ่มขึ้นในช่วงต้นของ acetaminophen ความเป็นพิษและอาจจะสำคัญใน inos induction ชนิดอื่น ๆเช่น เตอร์แมคโครฟาจเจริญ , protein-2 ( mip-2 ) และโมโนไซต์ chemoattractant protein-1 ( ได้ดี )ดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับการซ่อมแซมตับและระเบียบของ proinflammatory cytokines .