Figure 1. Iron traffic in erythrocy

Figure 1.
Iron traffic in erythrocyte precursors synthesizing hemoglobin. Iron is taken up as diferric transferrin by the transferrin receptor (TfR1). Acidification of the endocytic vesicle releases ferric iron from transferrin, and the membrane ferrireductase Steap3 reduces it to ferrous iron, which is then exported to the cytoplasm by DMT1. The complex of iron-free apotransferrin (Tf) and TfR1 is returned to the plasma membrane where the neutral pH causes Tf to dissociate from its receptor. The transferrin cycle is completed when Tf is reloaded with ferric iron by duodenal enterocytes or iron-recycling macrophages. Ferrous iron exported by DMT1 may be delivered to mitochondrial mitoferrin-1 (Mfrn1) by direct contact (the kiss-and-run mechanism, K&R) or through intermediate transport by as-yet uncharacterized cytoplasmic chaperones (Fe2+Ch). Mitoferrin-1 imports iron into mitochondria where iron is incorporated into newly synthesized heme. Heme is exported via an unknown exporter (Heme export) and incorporated into globin chains to generate hemoglobin. Under some circumstances, iron is exported as ferrous iron via ferroportin (Fpn) or as heme via feline leukemia virus C receptor (FLVCR1).
Nontransferrin-bound iron (NTBI) (Breuer et al. 2000) usually accumulates when the iron-binding capacity of transferrin is exceeded and then circulates complexed mostly with citrate or acetate. Hemoglobinopathies such as β-thalassemia major and intermedia are associated with particularly high levels of NTBI. Some cells, including hepatocytes, cardiomyocytes, and cells of endocrine glands can take up NTBI, although the precise mechanism is not well understood. Candidate NTBI transporters include L-type voltage-gated calcium channels, DMT-1 and Zip14.
Intracellular Iron Transport
To undergo transport to the cytoplasm or mitochondria, ferric iron must be reduced to its ferrous form through the action of ferrireductases. Recent studies indicate that Steap (six-transmembrane epithelial antigen of the prostate) proteins 1–4 are among the relevant ferrireductases, with Steap3 having a particular importance in erythroid precursors (Fig. 1), assisted perhaps by Steap2 and Steap4 (Ohgami et al. 2006). To reach the cytoplasm, ferrous iron must cross the membrane of the vesicle. In many cells, the proton-dependent ferrous iron transporter divalent metal transporter-1 (DMT1) appears essential for iron transport from the vacuole into the cytoplasm but in macrophages its homolog natural resistance-associated macrophage protein (Nramp1) may also contribute (Soe-Lin et al. 2009). Because of its chemical reactivity, iron is chaperoned in the cytoplasm, at least in part by multifunctional poly(RC)-binding proteins (PCBPs) (Shi et al. 2008). In particular, PCBP1 mediates the delivery of iron to cytoplasmic ferritin and both PCBP1 and 2 are involved in the delivery of iron to cytoplasmic iron-dependent prolyl and asparaginyl hydroxylases that mediate oxygen sensing (Nandal et al. 2011). It is not known how iron is transported to mitochondria. In erythroid cells, there is evidence for a “kiss-and-run” mechanism (Fig. 1) whereby iron could be transferred from endosomal vesicles directly to mitochondria (Sheftel et al. 2007) but it is not clear how much this mechanism contributes to the iron flux into mitochondria and whether it also functions in nonerythroid cell types.
Mitochondria and Iron
Consistent with their autonomous evolutionary origin, mitochondria are equipped with distinct iron transporters. Iron uptake into mitochondria depends on the inner mitochondrial membrane proteins mitoferrin 1 and 2, with the former predominantly expressed in erythroid cells and the latter ubiquitously (Paradkar et al. 2009; Troadec et al. 2011). In erythroid cells, mitoferrin 1 interacts with the ATP-binding transporter Abcb10 and with ferrochelatase to form a plausible pathway for the delivery of iron for heme formation (Chen et al. 2010). How heme is exported from mitochondria for incorporation into hemoglobin and other hemoproteins is not known. Mitochondria also contain a distinct ferritin, mitochondrial ferritin, for local iron storage.
Cellular Iron Homeostasis
Cellular, as opposed to systemic, iron homeostasis assures that sufficient but not excessive amounts of iron are taken up by each cell to meet its individual requirement for ferroprotein synthesis. The system that has evolved relies on posttranscriptional regulation through the interaction of iron-regulatory proteins (IRP1 and IRP2) with iron-regulatory elements (IREs) in messenger RNAs (mRNAs) that encode key iron transporters, ferroproteins, and enzymes involved in iron-utilizing pathways. The IRE/IRP system effectively regulates iron uptake, provides for the storage of excess iron in ferritin, and coordinates the synthesis of heme, iron–sulfur clusters, and ferroproteins with the availability of iron. The system in effect acts to decrease wasted expenditure of synthetic energy and substrates, and to prevent accumulation of toxic forms of iron. Target mRNAs contain IREs that form characteristic stem-loop structures either in the 5′ region, where IRP binding represses translation and decreases protein synthesis, or in the 3′ region where IRP binding prevents endonucleases from cleaving sensitive regions of the mRNA, thus stabilizing mRNA and increasing protein synthesis (Casey et al. 1988). IRP1 and IRP2 are structurally related but interact with iron in distinct ways. Both proteins bind to IREs when cellular iron levels are low. In the presence of iron, IRP1 incorporates an iron–sulfur cluster, does not bind IREs, and acts as an aconitase enzyme converting citrate to isocitrate in the Krebs cycle. In contrast, IRP2 is ubiquitinated by a complex iron-dependent process and then degraded in proteasomes (Salahudeen et al. 2009; Vashisht et al. 2009). The dual specificity of IRP1/aconitase may have a functional role in the regulation of erythropoiesis by iron availability, as the provision of the aconitase product isocitrate reverses some of the suppressive effect of iron deprivation on erythropoiesis and the enzymatic inhibition of aconitase has the opposite effect (Bullock et al. 2010; Talbot et al. 2011). Many mRNAs are regulated by the IRP/IRE system (Sanchez et al. 2011) and fall into three classes: (1) iron acquisition, generally with IREs in the 3′ region resulting in increased protein synthesis during cellular iron deprivation; (2) iron utilization and storage, with IREs in the 5′ region, resulting in repressed protein synthesis during iron deprivation; and (3) iron export, with IREs also in the 5′ region and protein synthesis repressed during iron deprivation. Proteins subject to IRE/IRP regulation include TfR1 and DMT1 involved in cellular iron uptake, aminolevulinic acid synthase 2, which catalyzes the first step of the heme synthesis pathway in erythroid cells, the heavy and light subunits of ferritin involved in iron storage, and ferroportin, the iron exporter expressed in tissues and cells involved in iron export to plasma. The net effect of the IRE/IRP response during cellular iron deficiency is to increase cellular iron uptake, mobilize iron from cellular storage, decrease iron utilization, and, when iron becomes sufficient or excessive to reverse these responses and direct more iron into cellular storage and export. Further fine-tuning of iron import and export is achieved by differential splicing of target mRNAs in different tissues to either include or exclude IREs. As an example, systemic adaptation to iron deficiency may be facilitated by a ferroportin mRNA isoform that lacks IRE, which may allow iron-transporting duodenal enterocytes to deliver iron to plasma for systemic needs even if the enterocyte is sensing iron deficiency, and may transfer iron from erythroid cells to other tissues more critically dependent on iron (Zhang et al. 2009).

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

รูปที่ 1 เหล็กการจราจรในการสังเคราะห์ฮีโมโกลบิน precursors ของเม็ดเลือดแดง เหล็กถูกนำมาขึ้นเป็น diferric transferrin โดยตัวรับ transferrin (TfR1) เหล็กเฟอร์จาก transferrin ออกยูของเวสิเคิล endocytic และ ferrireductase เมมเบรน Steap3 ลดมันรีดเหล็ก ซึ่งเป็นแล้วส่งออกไปยังไซโทพลาซึม โดย DMT1 เชิงซ้อนของเหล็ก-ฟรี apotransferrin (Tf) และ TfR1 ถูกส่งกลับไปเยื่อพลาสมาที่ pH เป็นกลางทำให้เกิดรหัส dissociate จากตัวรับของ วงจร transferrin เสร็จเมื่อรหัสถูกโหลด ด้วยเหล็กเฟอร์ duodenal enterocytes หรือบังเอิญเหล็กรีไซเคิล เหล็กเหล็กที่ส่งออก โดย DMT1 อาจส่ง mitochondrial mitoferrin-1 (Mfrn1) โดยติดต่อโดยตรง (จูบเรียกใช้กลไก K & R) หรือขนกลางเป็น-ยัง uncharacterized chaperones cytoplasmic (Fe2 + Ch) ได้ Mitoferrin-1 นำเข้าเหล็กใน mitochondria ที่เหล็กจะรวมอยู่ในใหม่การสังเคราะห์ heme Heme จะส่งออกผ่านผู้ส่งออก (ส่งออก Heme) รู้จัก และรวมเป็น globin โซ่ในการสร้างฮีโมโกลบิน ภายใต้สถานการณ์บาง เหล็กถูกส่งออกเหล็กเหล็กผ่าน ferroportin (Fpn) หรือ heme ผ่านตัวรับไวรัส C มะเร็งเม็ดเลือดขาวแมว (FLVCR1) Nontransferrin ผูกกับเหล็ก (NTBI) (Breuer et al. 2000) มักจะสะสมกำลังการผลิตเหล็กผูกของ transferrin เกิน และจากนั้น ได้หมุนเวียนอยู่ complexed กับซิเตรตหรือ acetate เป็นส่วนใหญ่ Hemoglobinopathies เช่นβ-ทาลัสซีเมีย intermedia และวิชาเกี่ยวข้องกับ NTBI ในระดับสูงโดยเฉพาะอย่างยิ่งการ บางเซลล์ hepatocytes, cardiomyocytes และเซลล์ของต่อมไร้ท่อสามารถใช้ NTBI แม้ว่ากลไกที่ชัดเจนคือไม่ดีเข้าใจกัน ผู้ NTBI ผู้สมัครมีช่องแคลเซียม gated แรงดันชนิด L, DMT-1 และ Zip14 ขนส่งเหล็ก intracellularการรับขนส่งไปยังไซโทพลาซึมหรือ mitochondria ต้องลดเหล็กเฟอร์ฟอร์มของเหล็กผ่านการดำเนินการของ ferrireductases การศึกษาล่าสุดบ่งชี้ว่า Steap (หก transmembrane epithelial ตรวจหาของต่อมลูกหมาก) โปรตีน 1 – 4 มี ferrireductases ที่เกี่ยวข้อง มี Steap3 มีความสำคัญเฉพาะใน erythroid precursors (Fig. 1), ช่วยที โดย Steap2 และ Steap4 (Ohgami et al. 2006) ไปถึงไซโทพลาซึม เหล็กเหล็กต้องข้ามเยื่อหุ้มของเวสิเคิล ในเซลล์มาก ขึ้นอยู่กับโปรตอนเหล็กเหล็กขนส่ง divalent โลหะขนส่ง-1 (DMT1) จำเป็นสำหรับการขนส่งเหล็กจากแวคิวโอลปรากฏในไซโทพลาซึม แต่ในบังเอิญ เป็น homolog macrophage สัมพันธ์ต้านทานธรรมชาติโปรตีน (Nramp1) อาจร่วม (เส-Lin et al. 2009) เนื่องจากการเกิดปฏิกิริยาเคมี เหล็กคือ chaperoned ในไซโทพลาซึม น้อยบางส่วน โดยโพลีแห่ง (RC) -ผูกโปรตีน (PCBPs) (ชิ et al. 2008) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง PCBP1 mediates ส่งเหล็กไป cytoplasmic ferritin และ PCBP1 ทั้ง 2 เกี่ยวข้องในการส่งมอบเหล็ก cytoplasmic เหล็กขึ้นอยู่กับ prolyl และ hydroxylases asparaginyl ที่สื่อกลางไร้สาย (Nandal et al. 2011) ออกซิเจน ไม่เรียกว่าวิธีการขนส่งเหล็กให้ mitochondria ในเซลล์ erythroid มีหลักฐานสำหรับระบบ "จูบ- และ-รัน" (Fig. 1) โดยเหล็กสามารถโอนจากอสุจิ endosomal ให้ mitochondria (Sheftel et al. 2007) โดยตรง แต่ก็ไม่ชัดเจนว่ากลไกนี้จัดสรรไปไหลเหล็กใน mitochondria และว่ามันยังทำงานในเซลล์ nonerythroid Mitochondria และเหล็กสอดคล้องกับจุดเริ่มต้นของวิวัฒนาการปกครองของพวกเขา mitochondria ตกแต่ง ด้วยเหล็กทั้งหมดผู้ ดูดซับเหล็กใน mitochondria ขึ้นอยู่กับ mitoferrin 1 และ 2 โปรตีนเมมเบรน mitochondrial ภายในกับอดีตส่วนใหญ่แสดงในเซลล์ erythroid และหลัง ubiquitously (Paradkar et al. 2009 Troadec et al. 2011) ในเซลล์ erythroid, mitoferrin 1 โต้ตอบ กับขนส่ง ATP รวม Abcb10 และ ferrochelatase เพื่อทางเดินที่เป็นไปได้ในการส่งมอบเหล็กสำหรับการก่อตัวของ heme (Chen et al. 2010) ไม่รู้จักวิธีการส่งออกของ heme จาก mitochondria สำหรับประสานเป็นฮีโมโกลบินและ hemoproteins อื่น ๆ Mitochondria ประกอบด้วย ferritin หมด ferritin mitochondrial สำหรับเก็บเตารีดที่ท้องถิ่น ภาวะธำรงดุลเหล็กเซลลูลาร์โทรศัพท์เคลื่อนที่ ตรงข้ามกับภาวะธำรงดุลเหล็กระบบ มั่นใจว่า เพียงพอ แต่ไม่มากเกินไปเหล็กจะนำมาขึ้น โดยแต่ละเซลล์เพื่อตอบสนองความต้องการของแต่ละสำหรับการสังเคราะห์ ferroprotein ระบบที่มีพัฒนาอาศัยระเบียบ posttranscriptional ผ่านปฏิสัมพันธ์ของโปรตีนเหล็กบังคับ (IRP1 และ IRP2) มีองค์ประกอบ (IREs) เหล็กบังคับใน messenger RNAs (mRNAs) ที่เข้ารหัสผู้คีย์เหล็ก ferroproteins และเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับหลักใช้เหล็ก ระบบ IRE/IRP มีประสิทธิภาพกำหนดดูดซับเหล็ก สำหรับเก็บเหล็กเกินใน ferritin และประสานสังเคราะห์ heme เหล็กซัลเฟอร์คลัสเตอร์ และ ferroproteins ด้วยความพร้อมของเหล็ก ระบบผลทำหน้าที่ลดรายจ่ายที่สิ้นเปลืองพลังงานสังเคราะห์และพื้นผิว และป้องกันการสะสมของเหล็กในรูปแบบพิษ เป้าหมาย mRNAs ประกอบด้วย IREs ที่ก้านวงลักษณะโครงสร้าง ใน ภูมิภาค 5′ ที่ผูก IRP represses แปล และลดการสังเคราะห์โปรตีน หรือ ในภูมิภาค 3′ ซึ่งผูก IRP ป้องกัน endonucleases จาก cleaving นฝั่งของ mRNA, stabilizing mRNA และเพิ่มการสังเคราะห์โปรตีน (Casey et al. 1988) IRP1 และ IRP2 structurally เกี่ยวข้อง แต่โต้ตอบกับเหล็กในรูปแบบที่แตกต่างกัน โปรตีนทั้งสองผูกกับ IREs เมื่อเตารีดโทรศัพท์มือถือระดับต่ำ ในต่อหน้าของเหล็ก IRP1 ประกอบด้วยการคลัสเตอร์เหล็กซัลเฟอร์ ผูก IREs และทำหน้าที่เป็นเอนไซม์ aconitase แปลงซิเตรต isocitrate ในวัฏจักรเครบส์ ในทางตรงกันข้าม IRP2 เป็น ubiquitinated โดยเป็นกระบวนการที่ซับซ้อนขึ้นอยู่กับเหล็ก และเสื่อมโทรมแล้ว ใน proteasomes (Salahudeen et al. 2009 Vashisht et al. 2009) Specificity สองของ IRP1/aconitase อาจมีบทบาทหน้าที่ในระเบียบของ erythropoiesis โดยพร้อมเหล็ก จัด isocitrate ผลิตภัณฑ์ aconitase กลับบาง suppressive ผลของภาวะขาดเหล็กใน erythropoiesis และการยับยั้งเอนไซม์ในระบบ aconitase มีผลตรงกันข้าม (Bullock et al. 2010 เทลบอท et al. 2011) MRNAs จำนวนมากถูกควบคุม โดยระบบ IRP/IRE (แซนเชซ et al. 2011) และแบ่งออกเป็นสามชั้น: ซื้อเหล็ก (1) โดยทั่วไปกับ IREs ในภูมิภาค 3′ เกิดในการสังเคราะห์โปรตีนเพิ่มขึ้นในระหว่างภาวะขาดเหล็กมือถือ (2) การใช้ประโยชน์และการจัดเก็บ กับ IREs ในภูมิภาค 5′ เกิดการสังเคราะห์โปรตีน repressed ระหว่างภาวะขาดเหล็ก เตารีด และส่ง ออกเหล็ก (3) กับ IREs ยังใน 5′ ภูมิภาคและโปรตีนสังเคราะห์ repressed ระหว่างภาวะขาดเหล็ก โปรตีน มีระเบียบ IRE/IRP รวม TfR1 และ DMT1 ที่เกี่ยวข้องในการดูดซับเหล็กมือถือ aminolevulinic กรด synthase 2 ที่ catalyzes ขั้นตอนแรกของทางเดินการสังเคราะห์ heme ในเซลล์ erythroid, subunits หนัก และเบาของ ferritin ที่เกี่ยวข้องในการจัดเก็บเหล็ก และ ferroportin ผู้ส่งออกเหล็กที่แสดงในเนื้อเยื่อและเซลล์ ที่เกี่ยวข้องในการส่งออกเหล็กไปยังพลาสม่า ผลสุทธิของการตอบสนอง IRE/IRP ในระหว่างขาดเตารีดโทรศัพท์มือถือจะเพิ่มดูดซับเหล็กมือถือ ระดมเหล็กเก็บโทรศัพท์มือถือ ลดใช้เหล็ก และ เมื่อเหล็กเพียงพอ หรือมากเกินไปกลับตอบสนองเหล่านี้ และตรง มากกว่าเหล็กเก็บโทรศัพท์มือถือและส่งออก เพิ่มเติม เพื่อให้เกิดเหล็กนำเข้าและส่งออกสามารถทำได้ โดยส่วน splicing ของ mRNAs เป้าหมายในเนื้อเยื่อที่แตกต่างกันการรวม หรือแยก IREs ปรับระบบการขาดเหล็กอาจอำนวย โดย isoform mRNA ferroportin ที่ขาด IRE ซึ่งอาจทำให้การขนส่งเหล็ก enterocytes duodenal ส่งเหล็กพลาสม่าระบบต้องแม้ว่า enterocyte จะเป็นการตรวจเหล็กขาด และอาจโอนเหล็กจาก erythroid เซลล์เนื้อเยื่ออื่น ๆ มากถึงขึ้นอยู่กับเหล็ก (Zhang et al. 2009) เป็นตัวอย่าง

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

รูปที่ 1
การจราจรเหล็กในเม็ดเลือดแดงสารตั้งต้นการสังเคราะห์ฮีโมโกล เอาเหล็กมาขึ้นเป็น transferrin diferric โดยรับ transferrin (ที่ TfR1) กรดในรุ่นตุ่ม endocytic เหล็กธาตุเหล็กจาก transferrin และเยื่อ ferrireductase Steap3 ลดมันเหล็กเหล็กซึ่งจะส่งออกไปยังพลาสซึมโดย DMT1 ที่ซับซ้อนของ apotransferrin เหล็กฟรี (Tf) และ TfR1 จะถูกส่งกลับไปยังเมมเบรนพลาสม่าที่มีค่า pH เป็นกลางทำให้เกิด Tf ที่จะแยกตัวออกจากการรับของ วงจร transferrin จะเสร็จสมบูรณ์เมื่อมีการโหลด Tf ที่มีธาตุเหล็กธาตุเหล็กโดย enterocytes ลำไส้เล็กส่วนต้นหรือขนาดใหญ่เหล็กรีไซเคิล เหล็กเหล็กส่งออกโดย DMT1 อาจถูกส่งไปยังยล mitoferrin-1 (Mfrn1) โดยการสัมผัสโดยตรง (กลไกการจูบและวิ่ง, K & R) หรือผ่านการขนส่งกลางโดยที่ยัง uncharacterized ครูใหญ่นิวเคลียส (Fe2 + Ch) Mitoferrin-1 การนำเข้าเหล็กเข้าสู่ mitochondria เหล็กที่รวมอยู่ในการสังเคราะห์ฮีมใหม่ Heme ถูกส่งออกผ่านทางผู้ส่งออกที่ไม่รู้จัก (ส่งออก heme) และรวมอยู่ในกลุ่ม globin การสร้างฮีโมโกล ภายใต้สถานการณ์บางอย่างที่มีการส่งออกเหล็กเหล็กเหล็กผ่าน ferroportin (FPN) หรือ heme ผ่านไวรัสโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวแมวรับ C (FLVCR1).
เหล็ก Nontransferrin ที่ถูกผูกไว้ (NTBI) (Breuer et al. 2000) มักจะสะสมเมื่อกำลังการผลิตเหล็กที่มีผลผูกพัน ของ transferrin เกินแล้วไหลเวียน complexed ส่วนใหญ่กับซิเตรตหรืออะซิเตท Hemoglobinopathies เช่นβ-thalassemia สืที่สำคัญและมีความสัมพันธ์ที่มีระดับสูงโดยเฉพาะอย่างยิ่งของ NTBI บางเซลล์รวมทั้งเซลล์ตับ, cardiomyocytes และเซลล์ของต่อมไร้ท่ออาจใช้เวลาถึง NTBI แม้ว่ากลไกที่แม่นยำไม่เข้าใจ ผู้สมัครรวมถึงการขนส่ง NTBI L-ประเภทช่องแคลเซียมแรงดันรั้วรอบขอบชิด DMT-1 และ Zip14.
Intracellular
เหล็กขนส่งเพื่อรับการขนส่งไปยังพลาสซึมหรือmitochondria เหล็กธาตุเหล็กจะต้องลดลงในรูปแบบเหล็กผ่านการกระทำของ ferrireductases การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าสายคล้อง (หกรนแอนติเจนเยื่อบุผิวของต่อมลูกหมาก) โปรตีน 1-4 อยู่ในหมู่ ferrireductases ที่เกี่ยวข้องกับ Steap3 มีความสำคัญโดยเฉพาะอย่างยิ่งสารตั้งต้นในเม็ดเลือดแดง (รูปที่ 1). การช่วยเหลืออาจจะโดยการ Steap2 และ Steap4 (Ohgami et al, 2006.) ไปถึงพลาสซึมเหล็กเหล็กต้องข้ามเมมเบรนของตุ่มที่ ในเซลล์หลายโปรตอนขึ้นอยู่กับการขนย้ายเหล็กเหล็กโลหะ divalent ขนส่ง-1 (DMT1) จะปรากฏขึ้นที่จำเป็นสำหรับการขนส่งเหล็กจาก vacuole ลงในพลาสซึม แต่ในความใหญ่ของมัน homolog ต้านทานที่เกี่ยวข้องธรรมชาติโปรตีน macrophage (Nramp1) นอกจากนี้ยังอาจนำ (บรรษัท หลิน et al. 2009) เพราะการเกิดปฏิกิริยาทางเคมี, เหล็ก chaperoned ในพลาสซึมอย่างน้อยในส่วนของโพลีมัลติฟังก์ชั่ (RC) -binding โปรตีน (PCBPs) (ชิ et al. 2008) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง PCBP1 ไกล่เกลี่ยการส่งมอบเหล็ก ferritin นิวเคลียสและ PCBP1 ทั้ง 2 มีส่วนร่วมในการส่งมอบเหล็ก prolyl เหล็กขึ้นอยู่กับนิวเคลียสและ hydroxylases asparaginyl ที่เป็นสื่อกลางในการตรวจวัดออกซิเจน (Nandal et al. 2011) มันไม่ได้เป็นที่รู้จักกันว่าเหล็กจะถูกส่งไป mitochondria ในเซลล์เม็ดเลือดแดงมีหลักฐานสำหรับ "จูบและวิ่ง" กลไก (รูปที่ 1). โดยเหล็กจะได้รับการถ่ายโอนจากถุง endosomal โดยตรงกับ mitochondria (Sheftel et al. 2007) แต่มันจะไม่ชัดเจนเท่าไหร่นี้ก่อกลไก ที่จะไหลลงไปในเหล็ก mitochondria และไม่ว่าจะยังทำหน้าที่ในเซลล์ชนิด nonerythroid.
Mitochondria
เหล็กและสอดคล้องกับต้นกำเนิดวิวัฒนาการอิสระmitochondria มีการติดตั้งการขนส่งเหล็กที่แตกต่างกัน การดูดซึมธาตุเหล็กเข้าสู่ mitochondria ขึ้นอยู่กับโปรตีนยลภายใน mitoferrin 1 และ 2 กับอดีตแสดงส่วนใหญ่ในเซลล์เม็ดเลือดแดงและหลัง ubiquitously (Paradkar et al, 2009;. Troadec et al, 2011). ในเซลล์เม็ดเลือดแดง, mitoferrin 1 โต้ตอบกับเอทีพีผูกพันขนส่ง Abcb10 และ ferrochelatase ในรูปแบบทางเดินที่เป็นไปได้สำหรับการส่งมอบเหล็กสำหรับการก่อตัวของ heme (Chen et al. 2010) วิธี heme ถูกส่งออกจาก mitochondria สำหรับการรวมตัวเข้าไปในเลือดและ hemoproteins อื่น ๆ ไม่เป็นที่รู้จัก Mitochondria ยังมี ferritin ที่แตกต่างกัน ferritin ยลสำหรับการจัดเก็บเหล็กท้องถิ่น.
มือถือเหล็ก Homeostasis
เซลลูล่าร์เมื่อเทียบกับระบบสมดุลเหล็กมั่นใจว่าเพียงพอ แต่ไม่ปริมาณที่มากเกินไปของธาตุเหล็กจะถูกนำขึ้นโดยแต่ละเซลล์จะตอบสนองความต้องการของแต่ละบุคคลสำหรับการสังเคราะห์ ferroprotein . ระบบที่มีการพัฒนาขึ้นอยู่กับกฎระเบียบ posttranscriptional ผ่านการมีปฏิสัมพันธ์ของโปรตีนเหล็กกำกับดูแล (IRP1 และ IRP2) ที่มีองค์ประกอบเหล็กกำกับดูแล (IRES) ใน RNAs messenger (mRNAs) ที่เข้ารหัสขนส่งเหล็กที่สำคัญ ferroproteins และเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับ iron- ใช้ทางเดิน IRE / IRP ระบบได้อย่างมีประสิทธิภาพควบคุมการดูดซึมธาตุเหล็กให้สำหรับการจัดเก็บข้อมูลของธาตุเหล็กเกินใน ferritin และประสานงานการสังเคราะห์ฮีมที่กลุ่มเหล็กกำมะถันและ ferroproteins มีความพร้อมของเหล็ก ระบบมีผลทำหน้าที่ในการลดค่าใช้จ่ายในการสูญเสียของพลังงานสังเคราะห์และพื้นผิวและเพื่อป้องกันการสะสมของสารพิษในรูปแบบของธาตุเหล็ก mRNAs เป้าหมายมี IRES แบบโครงสร้างวงลำต้นลักษณะอย่างใดอย่างหนึ่งใน 'ภูมิภาคที่ IRP ผูกพัน represses แปลและลดการสังเคราะห์โปรตีนหรือใน 3' 5 ภูมิภาคที่ IRP ผูกพันป้องกัน endonucleases จากฝ่าภูมิภาคที่มีความสำคัญของ mRNA จึงเสถียรภาพ mRNA และการสังเคราะห์โปรตีนที่เพิ่มขึ้น (เคซี่ย์ et al. 1988) IRP1 IRP2 และมีความสัมพันธ์กันในเชิงโครงสร้าง แต่โต้ตอบกับเหล็กในรูปแบบที่แตกต่างกัน โปรตีนทั้งสองผูกกับ IRES เมื่อระดับของธาตุเหล็กมือถือที่อยู่ในระดับต่ำ ในการปรากฏตัวของเหล็ก IRP1 ประกอบด้วยกลุ่มเหล็กกำมะถันไม่ผูก IRES และทำหน้าที่เป็นเอนไซม์ aconitase แปลงซิเตรตที่จะ isocitrate ในวงจร Krebs ในทางตรงกันข้าม IRP2 เป็น ubiquitinated โดยกระบวนการเหล็กขึ้นอยู่กับความซับซ้อนและการสลายตัวแล้ว proteasomes (Salahudeen et al, 2009;. Vashisht et al, 2009). ความจำเพาะที่สองของ IRP1 / aconitase อาจมีบทบาทการทำงานในการควบคุมการสร้างเม็ดเลือดแดงโดยธาตุเหล็กเช่นการให้ isocitrate สินค้า aconitase ที่กลับบางส่วนของผลปราบของการกีดกันเหล็กในการสร้างเม็ดเลือดแดงและการยับยั้งเอนไซม์ aconitase มีผลตรงข้าม (วัว et al, 2010;.. ทัลบอต et al, 2011) mRNAs หลายคนถูกควบคุมโดย IRP / ระบบ IRE และตกอยู่ในสามชั้น (Sanchez et al, 2011.) (1) การเข้าซื้อกิจการเหล็กโดยทั่วไปกับ IRES ในภูมิภาค 3 'ที่เกิดขึ้นในการสังเคราะห์โปรตีนเพิ่มขึ้นในช่วงการกีดกันเหล็กเซลลูลาร์; (2) การใช้เหล็กและการเก็บรักษาที่มี IRES ในภูมิภาค 5 'ส่งผลให้ในการสังเคราะห์โปรตีนอัดอั้นในระหว่างการกีดกันเหล็ก และ (3) การส่งออกเหล็กกับ IRES ยังอยู่ในภูมิภาคที่ 5 และการสังเคราะห์โปรตีนในระหว่างการปราบปรามการกีดกันเหล็ก โปรตีนภายใต้ IRE / ระเบียบ IRP รวม TfR1 และ DMT1 มีส่วนร่วมในการดูดซึมธาตุเหล็กเซลลูลาร์, เทสกรดอะมิ 2 ซึ่งกระตุ้นขั้นตอนแรกของเส้นทางการสังเคราะห์ heme ในเซลล์เม็ดเลือดแดงที่หน่วยย่อยหนักและเบาของ ferritin มีส่วนร่วมในการจัดเก็บเหล็กและ ferroportin ส่งออกเหล็กที่แสดงออกในเนื้อเยื่อและเซลล์ส่วนร่วมในการส่งออกเหล็กพลาสม่า ผลกระทบสุทธิของ IRE / การตอบสนองของ IRP ในระหว่างการขาดธาตุเหล็กโทรศัพท์มือถือคือการเพิ่มการดูดซึมธาตุเหล็กมือถือ, ระดมเหล็กจากการจัดเก็บมือถือ, ลดการใช้เหล็กและเมื่อเหล็กกลายเป็นเพียงพอหรือมากเกินไปที่จะกลับตอบสนองเหล่านี้โดยตรงและเหล็กมากยิ่งขึ้นในการจัดเก็บโทรศัพท์มือถือและ ส่งออก นอกจากนี้การปรับจูนของการนำเข้าและการส่งออกเหล็กจะทำได้โดยการประกบความแตกต่างของ mRNAs เป้าหมายในเนื้อเยื่อที่แตกต่างกันอย่างใดอย่างหนึ่งรวมหรือไม่รวม IRES ตัวอย่างเช่นการปรับตัวของระบบการขาดธาตุเหล็กอาจจะอำนวยความสะดวกโดยไอโซฟอร์ม mRNA ferroportin ที่ขาดกระสอบซึ่งอาจช่วยให้เหล็กขนส่ง enterocytes ลำไส้เล็กส่วนต้นที่จะส่งมอบเหล็กพลาสม่าสำหรับความต้องการของระบบแม้ว่า enterocyte จะตรวจจับการขาดธาตุเหล็กและอาจโอนเหล็ก จากเซลล์เม็ดเลือดแดงไปยังเนื้อเยื่ออื่น ๆ ขึ้นอยู่กับวิกฤตเหล็ก (Zhang et al. 2009)