Compound 1 had antibacterial activi

Compound 1 had antibacterial activity against Gram-positive bacteria,
with MICs of 2–8mg/L for staphylococci and enterococci,
although with much higher values for S. haemolyticus.
MICs were generally slightly higher on ISA than in ISB and 517 this may reflect binding to agar. The compound probably has similar activity against streptococci as against staphylococci and enterococci, although growth of streptococci is poor without blood and interpretation must be made cau- tiously. Blood obviated the activity of compound 1, raising its MICs to >32mg/L, irrespective of species and atmospheric conditions. It is likely that compound 1 was bound by albumin or some other blood component. The inactivation is likely to preclude development as a systemic antibiotic but there may be potential for topical use. One example might be the eradication of nasal carriage of MRSA, a role where mupirocin, another antibiotic unsuitable for systemic use, has found a niche. Compound 1 might also remain suitable for minor skin infections such as impetigo caused by S. aureus. The natural products mupirocin and retapamulin, both of which are unsuitable for systemic use, likewise are employed in this role. Use in staphylococcal conjunctivitis might also be practicable. Animal experiments could be used to test these possibilities. Reasons for the lack of activity of compound 1 against any of the Gram-negative bacteria, even at 512mg/L, are uncertain but efflux wasconsideredapossiblecontributoryfactor.Insupportofthis,we have recently shown that strains of Salmonella lacking components of efflux pumps such as the pivotal resistance–nodulation–division (RND) pump AcrAB–TolC are susceptible to plant-derived antibac- terials such as falcarindiol, which is inactive against their parent strains [28]. However, the activity of compound 1 against Gram- negative isolates was not improved with the addition of the outermembranepermeabilisersethylenediaminetetra-aceticacid (1mM) or polyethyleneimine (50mg/L) (data not shown), and its molecular weight (346Da) is far below the general exclusion limit for the outer membrane. These data suggest that outer membrane impermeability is not responsible for the lack of activity. Inactivation by chemical modification is another possible mechanism for the lack of activity of compound 1 against Gram-negative bacteria, and further work will be required to investigate this possibility. Compound 1 inhibited the ATP-depended MurE ligase from M. tuberculosis, a cytoplasmic enzyme that participates in the biosynthesis of cell wall peptidoglycan [24]. The key enzymes of the cell wall peptidoglycan biosynthesis pathway are essential for the survival of many bacterial pathogens[29] and the reisrenewedinterest inthesearchfornoveltherapeutictargetsfortacklingexistingdrug resistance [30,31]. Compound 1 also had some ability to impede efflux. The low accumulation of 14C-enoxacin by SA-1199B in the absence of inhibitors was expected and is the result of overexpression of NorA in this strain (Fig. 3). Compound 1 at 50M significantly increased enoxacin accumulation and this concentration was as effective, or perhapsevenmoreeffective,than33Mreserpine.Increasedaccumulation of enoxacin is consistent with interference with NorA. As such, it is clear that compound 1 is a NorA inhibitor. Use of con- centrations that surpassed the MIC of compound 1 for SA-1199B was not problematic based on time–kill assays, which revealed no effect of compound 1 at 50M on the viability of SA-1199B over 60min. The pharmacophore of compound 1 may provide a starting point towards the development of a more effective inhibitor, and its weak cytotoxic activity towards cancer and mammalian cell lines suggests that this class of compound may have potential in a topical formulation or, if antibacterial activity in the presence of blood can be enhanced through iterative chemistry, as a lead in the development of a new class of systemic antibiotics. Compounds that are antibacterial and can inhibit efflux processes of bacteria could have potential to treat infections due to multidrug-resistant strains.
Funding:TheHeptagonFundandUnionLifeSciencesfundedthis work. Competing interests: None declared. Ethical approval: Not required.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ทบ 1 มีกิจกรรมต้านเชื้อแบคทีเรียต่อต้านแบคทีเรีย กับ MICs 2 – 8mg/L staphylococci และ enterococci ถึงแม้ว่า มีมูลค่าสูงมากสำหรับ S. haemolyticus โดยทั่วไปสูงขึ้นเล็กน้อยบน ISA กว่า ISB และ 517 นี้อาจสะท้อนผูกกับ agar MICs ได้ บริเวณอาจจะมีกิจกรรมคล้ายกับ streptococci เดียวกับ staphylococci และ enterococci แม้ว่าการเจริญเติบโตของ streptococci ไม่ดีไม่ มีเลือด และการตีความต้องทำเคา - tiously เลือด obviated การผสม 1, MICs ของการเลี้ยงดู > 32mg/L โดยไม่คำนึงถึงสายพันธุ์และสภาพอากาศ ก็มีแนวโน้มที่ 1 ผสมถูกผูกพัน โดย albumin หรือส่วนประกอบโลหิตอื่น ๆ บางอย่าง ยกเลิกการเรียกที่จะพัฒนาเป็นยาปฏิชีวนะระบบห้าม แต่อาจเป็นไปได้สำหรับการใช้งานเฉพาะ ตัวอย่างหนึ่งอาจขจัดการบินโพรงจมูกของ MRSA บทบาทที่ mupirocin ยาปฏิชีวนะอื่นที่ไม่เหมาะสมสำหรับการใช้งานระบบ ได้พบโพรง ทบ 1 อาจยังยังคงเหมาะสำหรับรองเชื้อเช่นโรคพุพองที่เกิดจาก S. หมอเทศข้างลาย ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ mupirocin และ retapamulin ซึ่งทั้งสองจะไม่เหมาะสมสำหรับการใช้งานระบบ ในทำนองเดียวกันพนักงานในบทบาทนี้ ใช้ในโรคตาแดง staphylococcal ยังอาจ practicable ไม่ใช้สัตว์ทดลองเพื่อทดสอบกล่าว เหตุผลสำหรับการขาดกิจกรรม 1 ผสมกับของแบคทีเรียแบคทีเรียแกรมลบ แม้ที่ 512mg/L ไม่แน่ใจแต่ efflux wasconsideredapossiblecontributoryfactorInsupportofthis เรามีเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงว่า สายพันธุ์สายขาดคอมโพเนนต์ของปั๊ม efflux เช่นแปรต้านทาน – nodulation – หาร (RND) ปั๊ม AcrAB – TolC มีความไวต่อมาพืช antibac-terials เช่น falcarindiol ซึ่งไม่สามารถใช้ได้กับสายพันธุ์หลักของพวกเขา [28] อย่างไรก็ตาม การผสม 1 ต่อกรัมลบแยกไม่ถูกขึ้นแห่ง outermembranepermeabilisersethylenediaminetetra-aceticacid (1mM) หรือ polyethyleneimine (50mg/L) (ข้อมูลไม่แสดง), และน้ำหนักของโมเลกุล (346Da) ไกลใต้ขีดจำกัดทั่วไปแยกเยื่อภายนอก ข้อมูลเหล่านี้แนะนำว่า impermeability เมมเบรนนอกไม่รับผิดชอบการขาดกิจกรรม ยกเลิกการเรียก โดย modification เคมีอื่นการขาดกิจกรรม 1 ผสมกับแบคทีเรียแบคทีเรียแกรมลบได้กลไก และการจะต้องตรวจสอบความเป็นไปได้นี้ บริเวณที่ 1 ห้าม ligase ATP พร้อม MurE จากวัณโรค เอนไซม์ cytoplasmic ที่เข้าร่วมในการสังเคราะห์เปบทิโดไกลแคนของผนังเซลล์ [24] เอนไซม์สำคัญของทางเดินการสังเคราะห์เปบทิโดไกลแคนของผนังเซลล์เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับความอยู่รอดของโรคแบคทีเรียมาก [29] และต้านทาน inthesearchfornoveltherapeutictargetsfortacklingexistingdrug reisrenewedinterest [30,31] ทบ 1 ยังมีความสามารถบางอย่างกีด efflux สะสมต่ำของ 14C-enoxacin โดย SA 1199B ของ inhibitors คาดว่า และเป็นผลของ overexpression ของโนราในนี้ต้องใช้ (Fig. 3) ผสม 1 ที่สะสม enoxacin significantly เพิ่ม 50 เมตรและความเข้มข้นนี้ได้มีประสิทธิภาพมาก หรือ perhapsevenmoreeffective, Mreserpine.Increasedaccumulation than33 ของ enoxacin จะสอดคล้องกับสัญญาณโนรา ดัง เป็นที่ชัดเจนว่า 1 ผสมผลโนราห์ ใช้คอน centrations ที่แล้ว MIC 1 ผสมสำหรับ SA 1199B ได้ไม่มีปัญหาตามเวลา – ฆ่า assays ซึ่งเปิดเผยไม่มีผลผสม 1 50 เมตรบนชีวิตของ SA-1199B กว่า 60 นาที Pharmacophore 1 ผสมอาจให้จุดเริ่มต้นสู่การพัฒนาของผลที่มีประสิทธิภาพ และกิจกรรมของ cytotoxic อ่อนแอต่อโรคมะเร็งและบรรทัด mammalian เซลล์แนะนำว่า คลาสนี้ของสารประกอบอาจมีศักยภาพในการกำหนดเฉพาะหรือ ถ้าสามารถเพิ่มกิจกรรมการต้านเชื้อแบคทีเรียในต่อหน้าของเลือดผ่านเคมีซ้ำ เป็นเป้าหมายในการพัฒนาชั้นเรียนใหม่ของระบบยาปฏิชีวนะ สารที่ต้านเชื้อแบคทีเรีย และสามารถยับยั้งกระบวนการ efflux ของแบคทีเรีย อาจมีศักยภาพในการรักษาติดเชื้อจากสายพันธุ์ multidrug ทนเงินทุน: TheHeptagonFundandUnionLifeSciencesfundedthis ทำงาน สถานที่แข่งขัน: ไม่มีประกาศ อนุมัติจริยธรรม: ไม่จำเป็นต้อง

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

สารประกอบ 1 มีฤทธิ์ต้านเชื้อแบคทีเรียต้านแบคทีเรียแกรมบวก กับไมค์
2 – 8mg ลิตร และทางกลุ่ม , แม้ว่าจะมีค่าสูงมากสำหรับ
S . haemolyticus .
ไมโครโฟนโดยทั่วไปสูงขึ้นเล็กน้อยใน ISA กว่าในทาง และนี่อาจจะสะท้อนให้เห็นถึงผูกพันกับวุ้น สารประกอบที่อาจจะคล้ายคลึงกับเชื้อเป็นและกิจกรรมกับทางกลุ่ม ,แม้ว่าการเติบโตของเชื้อจนไม่มีเลือดและการตีความจะต้องทำให้ คอ - tiously . เลือด obviated กิจกรรมของสารประกอบ 1 , เพิ่มของไมค์ไป > 32mg / L , โดยไม่คำนึงถึงชนิด และสภาพของบรรยากาศ มีแนวโน้มว่าสารประกอบ 1 ถูกผูกมัดโดยเลือดนหรือบางอื่น ๆส่วนประกอบที่ใช้งานมีแนวโน้มที่จะขัดขวางการพัฒนาเป็นยาปฏิชีวนะระบบ แต่อาจจะมีศักยภาพในการใช้ยาทา ตัวอย่างหนึ่งที่อาจจะขจัดขนจมูกของ MRSA บทบาทที่มูพิโรซินอีกยาปฏิชีวนะที่ไม่เหมาะสมสำหรับการใช้งานระบบ พบว่ามีโพรง สารประกอบ 1 อาจจะยัง เหมาะสำหรับเชื้อเล็กน้อยผิว เช่น เป็นโรคผิวหนังที่เกิดจาก S . aureus .ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติมูพิโรซิน และ retapamulin ทั้งสองซึ่งไม่เหมาะสมสำหรับการใช้ระบบ และมีการจ้างงานในบทบาทนี้ ใช้ใน staphylococcal ตาแดงยังอาจจะปฏิบัติได้ . สัตว์ทดลองสามารถใช้เพื่อทดสอบความเป็นไปได้เหล่านี้ เหตุผลสำหรับการขาดกิจกรรมของสารประกอบ 1 กับใด ๆของแบคทีเรียแกรมลบ ที่ 512mg / Lไม่แน่ใจ แต่การ wasconsideredapossiblecontributoryfactor . insupportofthis เรามีเมื่อเร็ว ๆนี้พบว่าสายพันธุ์ของเชื้อซัลโมเนลลาที่ขาดองค์ประกอบของการปั๊ม เช่น แผนกธุรกิจเกิดความต้านทาน–– ( RND ) ปั๊ม acrab – tolc ไวต่อพืชซึ่ง antibac - terials เช่น falcarindiol ซึ่งจะไม่ใช้กับสายพันธุ์พ่อแม่ [ 28 ] อย่างไรก็ตามกิจกรรมของสารประกอบ 1 กับกรัม - ลบแยกไม่ได้ดีขึ้นด้วยการเพิ่มของ outermembranepermeabilisersethylenediaminetetra อะซิติก แอซิด ( 1 mm ) หรือโพลีเอทธิลีนไอมีน ( 50 / 1 ) ( ข้อมูลไม่แสดง ) , และน้ำหนักของโมเลกุล ( 346da ) อยู่ด้านล่าง วงเงินการยกเว้นทั่วไปสำหรับเยื่อหุ้มชั้นนอกข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า impermeability เยื่อชั้นนอกจะไม่รับผิดชอบสำหรับการขาดกิจกรรม ใช้สารเคมี จึงเป็นอีกหนึ่งกลไกการโมดิเป็นไปได้สำหรับการขาดกิจกรรมผสม 1 ต่อแบคทีเรียแกรมลบ และงานจะต้องศึกษาความเป็นไปได้ สารประกอบ 1 ( ATP โดย mure ไลเกสจากวัณโรคเป็นเอนไซม์พบว่ามีส่วนร่วมในการสังเคราะห์ผนังเซลล์เปปติโดไกลแคน [ 24 ] เอนไซม์กุญแจของวิถีการสังเคราะห์ผนังเซลล์เปปติโดไกลแคนเป็นสิ่งจำเป็นต่อการอยู่รอดของแบคทีเรียเชื้อโรคมากมาย [ 29 ] และ reisrenewedinterest inthesearchfornoveltherapeutictargetsfortacklingexistingdrug ต้านทาน [ 30,31 ] สารประกอบ 1 ยังมีความสามารถในการต้าน EF fl ux .ต่ำ การสะสมของ 14c อีนอกซาซินโดย sa-1199b ในกรณีที่ไม่มีการ คาด และผลของ overexpression โนราห์ในสายพันธุ์นี้ ( รูปที่ 3 ) สารประกอบ 1 ใน 50  M signi จึงลดลงอย่างมีนัยสําคัญเมื่อสะสมและความเข้มข้นเพิ่มขึ้นอีนอกซาซินนี้ที่เป็นมีประสิทธิภาพ หรือ perhapsevenmoreeffective than33  , mreserpine.increasedaccumulation ของอีนอกซาซินสอดคล้องกับการรบกวนกับนอร่า เช่นมันเป็นที่ชัดเจนว่าสารประกอบ 1 เป็นโนรายับยั้ง . ใช้คอน - centrations ที่ทะลุไมค์ของสารประกอบ 1 สำหรับ sa-1199b ไม่ใช่ปัญหา ขึ้นอยู่กับเวลา และวิธีการฆ่าที่ไม่เปิดเผย ผลของสารประกอบ 1 ใน 50  M ต่อความมีชีวิตของ sa-1199b กว่า 60min . ฟาร์มาโคฟอร์ของสารประกอบ 1 อาจเป็นจุดเริ่มต้นสู่การพัฒนาและมีประสิทธิภาพมากขึ้นและเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งอ่อนแอต่อเซลล์ mammalian กิจกรรมและแสดงให้เห็นว่าชั้นของสารประกอบนี้อาจมีศักยภาพในการกำหนดหัวข้อ หรือ ถ้า ฤทธิ์ต้านแบคทีเรียในการแสดงตนของเลือดที่สามารถเพิ่มผ่านการทำซ้ำของเคมี เป็นผู้นำในการพัฒนาของชั้นเรียนใหม่ของกลุ่มยาปฏิชีวนะสารประกอบที่ยับยั้งแบคทีเรียและสามารถขัดขวางกระบวนการ EF fl ux แบคทีเรียอาจมีศักยภาพที่จะรักษาเชื้อจากสายพันธุ์เดิม รวมถึงประเทศไทย .
: theheptagonfundandunionlifesciencesfundedthis ทํางาน สถานที่ แข่งขัน ไม่มีประกาศ การอนุมัติจริยธรรม :

ไม่ต้อง