III. Iron acquisition and storage b

III. Iron acquisition and storage by pathogenic fungi

Pathogenic fungi, like bacterial pathogens, must obtain iron from host tissues and regulate iron homeostasis to avoid toxicity. Furthermore, iron serves as an important signal for some fungi during the transition from a commensal lifestyle to that of an invasive pathogen (Chen et al., 2011). In general, three mechanisms exist for iron acquisition in fungi: reductive uptake, siderophore-mediated uptake, and heme acquisition (Howard, 1999). As in bacteria, these mechanisms are not necessarily mutually exclusive.

A primary fungal iron acquisition strategy is reductive iron uptake. S. cerevisiae and opportunistic fungal pathogens such as Candida albicans and Cryptococcus neoformans possess cell-surface ferric reductases which are coupled to iron transporters. Reduction of ferric to ferrous iron enables removal from host chelating molecules, and facilitates transport into the fungal cell. Both C. albicans and C. neoformans require reductive iron uptake for full virulence in animal infection models (Nevitt, 2011). C. albicans is also capable of exploiting host ferritin as an iron source using reductive uptake. In addition to roles in hyphal formation, adhesion, and invasion of host cells, the candidal protein Als3 serves as a ferritin receptor, demonstrating that iron acquisition components may serve multiple roles in virulence (Almeida et al., 2008).

Similar to bacterial pathogens, a variety of pathogenic fungi produce siderophores, including the agents of endemic mycoses (Histoplasma capsulatum and Blastomyces dermatitidis), zygomycetic organisms (Rhizopus spp.), and other invasive molds (Aspergillus spp.) (Howard, 1999). However, unlike bacterial pathogens, fungi can also produce intracellular siderophores for distribution and storage of iron. A. fumigatus, an important cause of invasive disease in immunocompromised patients, produces two intracellular siderophores: hyphal ferricrocin and conidial hydroxyferricrocin (Schrettl and Haas, 2011). By maintaining proper intracellular iron distribution, these compounds promote germination and resistance to oxidative stress, and are required for full virulence in a mouse model of invasive infection (Schrettl et al., 2007).

A third mechanism of fungal iron acquisition is the uptake of heme. The growth of C. neoformans, C. albicans, and H. capsulatum in iron-deplete media is enhanced upon addition of heme or hemoglobin (Foster, 2002; Hu et al., 2013; Weissman et al., 2002). Unlike bacterial heme uptake systems, hemoglobin uptake by C. albicans appears to utilize a novel endocytosis-mediated mechanism (Weissman et al., 2008). The importance of heme uptake systems for fungal pathogenesis remains to be tested.


Go to:

IV. Iron homeostasis in human parasites

Parasitic infections are a substantial source of morbidity and mortality worldwide. The link between endoparasitic infection and human iron homeostasis is, in some cases, quite direct. Human hookworms infect greater than 700 million people worldwide and are a leading cause of iron deficiency anemia in the developing world (Long et al., 2003). Hookworms feed on human blood, using a hemolysin to lyse erythrocytes and anticoagulants to resist clotting. Ingested hemoglobin is subsequently digested by a cascade of proteases before use as a nutrient source (Williamson et al., 2004). In other parasitic infections, the connection between pathogen and host iron homeostasis is less direct, but many human parasites rely on host iron and iron-containing compounds to cause disease.

Up to two-thirds of the world’s population are exposed to malaria annually, of which over 240 million will contract the disease and up to 2 million will die (Long et al., 2003). Malaria is caused by one of five species of Plasmodium, with P. falciparum being the most virulent. The Plasmodium lifecycle includes an intra-erythrocytic stage, creating a unique opportunity to manipulate the richest reservoir of iron in the host. Similar to human hookworms, P. falciparum also uses host hemoglobin as a nutrient source, and has evolved a distinct mechanism for protecting against iron toxicity. Hemoglobin is ingested by intra-erythrocytic Plasmodia, transported to a specialized organelle known as the food vacuole, and degraded to nutrient amino acids by a proteolytic cascade. However, digestion of hemoglobin also releases heme, which is toxic at elevated concentrations. To limit toxicity, Plasmodia sequester heme into a pigment known as hemozoin, which accumulates in the organs of infected individuals. After erythrocyte rupture, hemozoin is released into the circulation and ingested by phagocytes, where it has profound immunomodulatory effects (Hanscheid et al., 2007; Shio et al., 2010). The importance of hemozoin-mediated heme detoxification in P. falciparum is illustrated by the clinical efficacy of quinoline drugs, which inhibit hemozoin synthesis.

The pathogenesis of malaria also illustrates the intricate relationship between host iron metabolism and the innate immune system. Detoxification of iron and iron-containing compounds serves a cytoprotective role during infection by limiting the tissue damage associated with iron overload. For example, induction of ferritin H chain (FtH) expression in host tissues confers tolerance to malaria through FtH-mediated iron sequestration, ferroxidase activity, and inhibition of oxidative damage by modulation of JNK signaling (Gozzelino et al., 2012). However, induction of cytoprotective iron-detoxification strategies may paradoxically limit innate immunity. Non-Typhoid Salmonella (NTS) bacteremia is a common and often fatal complication of malaria. Hemolysis during malaria induces the expression of HO-1, which protects host cells by detoxifying heme. Accordingly, HO-1 induction limits the morbidity of experimental malaria (Seixas et al., 2009). However, HO-1 induction during experimental malaria impairs resistance to NTS by limiting the oxidative burst of granulocytes. (Cunnington et al., 2012). Thus, induction of host iron detoxification systems by one pathogen may alter susceptibility to another. Yet other host iron-sequestering responses may fortify innate immunity. The siderophore-sequestering molecule Lcn2 is abundantly produced during malaria. Lcn2 plays a critical role in control of parasitemia through suppression of reticulocytosis, enhancement of macrophage function, and modulation of adaptive immune responses (Zhao et al., 2012).


Go to:

V. Targeting microbial iron homeostasis for the treatment of infectious diseases

The vast majority of human pathogens require iron to sustain growth and colonize humans. Targeting microbial iron acquisition is therefore a promising therapeutic strategy. Both antimicrobial compounds and vaccines targeting pathogen iron homeostasis are currently being developed.

Antimicrobial compounds targeting pathogen iron homeostasis can be broadly divided into two categories: compounds that target the biosynthesis of iron acquisition determinants and “Trojan horse” compounds that exploit iron acquisition pathways for selective targeting of antibiotics. Of the former class, compounds that target siderophore production are the best characterized. One of the earliest antimicrobials used for treatment of tuberculosis, p-aminosalicylic acid (PAS), inhibits mycobactin biosynthesis (Ratledge and Brown, 1972). Subsequently, a large number of inhibitors of siderophore biosynthesis have been developed. A second iron-associated strategy for the development of new antimicrobials is to covalently link siderophores to antibiotic compounds to create “sideromycins”. Siderophore conjugation decreases the minimum inhibitory concentration of several antibiotics, including beta-lactams, vancomycin, and fluoroquinolones. The efficacy of select sideromycins has been evaluated in vivo. Albomycin, a sideromycin produced by Streptomyces spp., protects mice from S. pneumoniae and Y. enterocolitica systemic infection (Pramanik et al., 2007). Similarly, the synthetic siderophore-conjugated beta-lactam MC-1, is active against P. aeruginosa both in vitro and in vivo (McPherson et al., 2012).

A limited number of vaccines have been created to specifically target pathogen iron acquisition systems. A “reverse vaccinology” approach revealed that antibodies targeting IsdA and IsdB were protective against S. aureus infection (Stranger-Jones et al., 2006). Similarly, Alteri et al. used a large-scale vaccinology approach to identify candidate uropathogenic E. coli vaccine antigens and found that immunization with six outer membrane iron receptors protected against UTI (Alteri et al., 2009). In addition to targeting iron acquisition proteins, some efficacy has been achieved with vaccines targeting iron homeostasis in pathogens. The Na-APR-1 protease from human hookworm, Necator americanus, is essential for enzymatic activity to support blood feeding. Vaccination with a mutated form of Na-APR-1 significantly reduced parasite burden in experimentally-infected canines (Pearson et al., 2009).


Concluding remarks

In summary, human pathogens have evolved a plethora of mechanisms to obtain host iron. In response to infection, the innate immune system further strengthens iron-withholding defenses, ensuring that the host-pathogen interface remains an ever-evolving battleground for precious metal. Despite considerable efforts to define the host and microbial determinants of iron homeostasis during infection, several important questions remain to be answered. First, given that microbes often possess redundant mechanisms for iron acquisition, which microbial iron acquisition components are most critical for pathogenesis? Furthermore, which iron acquisition determinants are most capable of eliciting protective immunity when used for vaccine construction? The recent termination of human clinical trials for a S. aureus IsdB-containing vaccine highlights that protective im

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

III. เหล็กซื้อและจัดเก็บ โดยเชื้อรา pathogenicเชื้อรา pathogenic เช่นโรคแบคทีเรีย ต้องได้รับเหล็กจากเนื้อเยื่อของโฮสต์ และควบคุมภาวะธำรงดุลเหล็กเพื่อหลีกเลี่ยงความเป็นพิษ นอกจากนี้ เหล็กให้เป็นสัญญาณสำคัญสำหรับเชื้อราบางช่วงเปลี่ยนจากชีวิต commensal ที่ศึกษาการรุกราน (Chen et al., 2011) ทั่วไป มีกลไกสามสำหรับเหล็กในเชื้อรา: กล้าหาญดูดซับ ดูดซับ siderophore mediated และ heme ซื้อ (Howard, 1999) ในแบคทีเรีย กลไกเหล่านี้ไม่จำเป็นต้องแยกออกจากกันกลยุทธ์การซื้อเหล็กหลักเชื้อราจะดูดซับเหล็กกล้าหาญ S. cerevisiae และโรคเชื้อรายกเช่น Candida albicans และ Cryptococcus neoformans มีเซลล์ผิว reductases เฟอร์ซึ่งควบคู่กับเหล็กผู้ ลดของเฟอร์เหล็กรีดให้เอาออกจากโฮสต์ chelating โมเลกุล และอำนวยความสะดวกการขนส่งเข้าไปในเซลล์เชื้อรา C. albicans และ C. neoformans ต้องดูดซับเหล็กกล้าหาญสำหรับ virulence เต็มในแบบจำลองสัตว์ติดเชื้อ (Nevitt, 2011) C. albicans จะยังสามารถ exploiting โฮสต์ ferritin เป็นเหล็กใช้ดูดซับกล้าหาญ นอกจากบทบาทในกำเนิด hyphal ยึดเกาะ และบุกรุกโฮสต์เซลล์ โปรตีน candidal Als3 ทำหน้าที่เป็นตัวรับ ferritin เห็นว่า คอมโพเนนต์การซื้อเหล็กอาจทำหน้าที่หลายบทบาทใน virulence (Almeida et al., 2008) ด้วยเช่นเดียวกับโรคแบคทีเรีย ความหลากหลายของเชื้อรา pathogenic สร้าง siderophores รวมถึงตัวแทนของ mycoses วี่ (Histoplasma capsulatum และ Blastomyces dermatitidis), สิ่งมีชีวิต zygomycetic (Rhizopus โอ), และแม่พิมพ์อื่น ๆ รุกราน (Aspergillus โอ) (Howard, 1999) อย่างไรก็ตาม ซึ่งแตกต่างจากโรคแบคทีเรีย เชื้อราสามารถยังสร้าง siderophores intracellular สำหรับแจกจ่ายและการจัดเก็บเหล็ก A. fumigatus เป็นสาเหตุสำคัญของโรคที่รุกรานในผู้ป่วยภูมิคุ้มกัน สร้าง siderophores intracellular สอง: hyphal ferricrocin และ hydroxyferricrocin conidial (Schrettl และทาง 2011) โดยรักษาเหล็ก intracellular เหมาะสมกระจาย สารประกอบเหล่านี้ส่งเสริมการงอกและความต้านทานต่อความเครียด oxidative และจำเป็นสำหรับ virulence เต็มในรูปแบบเมาส์รุกรานติดเชื้อ (Schrettl et al., 2007)กลไกสามซื้อเหล็กเชื้อราจะดูดซับของ heme การเจริญเติบโต ของ C. neoformans, C. albicans, H. capsulatum ในเหล็กทำสื่อเพิ่มเมื่อเพิ่ม heme หรือฮีโมโกลบิน (ฟอสเตอร์ 2002 Hu et al., 2013 Weissman และ al., 2002) ซึ่งแตกต่างจากระบบ heme แบคทีเรียดูดซับ ดูดซับฮีโมโกลบิน โดย C. albicans แล้วใช้นวนิยาย endocytosis mediated กลไก (Weissman et al., 2008) ความสำคัญของระบบการดูดซับของ heme สำหรับเชื้อราพยาธิกำเนิดยังคงที่จะทดสอบลุยเลย:ภาวะธำรงดุลเหล็ก IV ในกับมนุษย์เสียงฟู่เหมือนกาฝากติดเชื้อเป็นแหล่งพบ morbidity และการตายทั่วโลก เชื่อมโยงระหว่าง endoparasitic การติดเชื้อและภาวะธำรงดุลมนุษย์เหล็กได้ ในบางกรณี ค่อนข้างตรง Hookworms มนุษย์ติดเชื้อมากกว่า 700 ล้านคนทั่วโลก และเป็นสาเหตุของโรคโลหิตจางขาดเหล็กในประเทศกำลังพัฒนา (ยาวและ al., 2003) Hookworms กินเลือดมนุษย์ ใช้เป็น hemolysin lyse erythrocytes และ anticoagulants เพื่อต่อต้านการแข็งตัว ต่อมามีย่อยฮีโมโกลบินติดเครื่องแล้ว โดยทั้งหมดของ proteases ก่อนใช้เป็นแหล่งธาตุอาหาร (Williamson et al., 2004) ติดเชื้ออื่น ๆ เสียงฟู่เหมือนกาฝาก การเชื่อมต่อระหว่างการศึกษาและโฮสต์ภาวะธำรงดุลเหล็กมีน้อยโดยตรง แต่กับมนุษย์จำนวนมากอาศัยโฮสต์เหล็กและเหล็กที่ประกอบด้วยสารทำให้เกิดโรคUp to two-thirds of the world’s population are exposed to malaria annually, of which over 240 million will contract the disease and up to 2 million will die (Long et al., 2003). Malaria is caused by one of five species of Plasmodium, with P. falciparum being the most virulent. The Plasmodium lifecycle includes an intra-erythrocytic stage, creating a unique opportunity to manipulate the richest reservoir of iron in the host. Similar to human hookworms, P. falciparum also uses host hemoglobin as a nutrient source, and has evolved a distinct mechanism for protecting against iron toxicity. Hemoglobin is ingested by intra-erythrocytic Plasmodia, transported to a specialized organelle known as the food vacuole, and degraded to nutrient amino acids by a proteolytic cascade. However, digestion of hemoglobin also releases heme, which is toxic at elevated concentrations. To limit toxicity, Plasmodia sequester heme into a pigment known as hemozoin, which accumulates in the organs of infected individuals. After erythrocyte rupture, hemozoin is released into the circulation and ingested by phagocytes, where it has profound immunomodulatory effects (Hanscheid et al., 2007; Shio et al., 2010). The importance of hemozoin-mediated heme detoxification in P. falciparum is illustrated by the clinical efficacy of quinoline drugs, which inhibit hemozoin synthesis.The pathogenesis of malaria also illustrates the intricate relationship between host iron metabolism and the innate immune system. Detoxification of iron and iron-containing compounds serves a cytoprotective role during infection by limiting the tissue damage associated with iron overload. For example, induction of ferritin H chain (FtH) expression in host tissues confers tolerance to malaria through FtH-mediated iron sequestration, ferroxidase activity, and inhibition of oxidative damage by modulation of JNK signaling (Gozzelino et al., 2012). However, induction of cytoprotective iron-detoxification strategies may paradoxically limit innate immunity. Non-Typhoid Salmonella (NTS) bacteremia is a common and often fatal complication of malaria. Hemolysis during malaria induces the expression of HO-1, which protects host cells by detoxifying heme. Accordingly, HO-1 induction limits the morbidity of experimental malaria (Seixas et al., 2009). However, HO-1 induction during experimental malaria impairs resistance to NTS by limiting the oxidative burst of granulocytes. (Cunnington et al., 2012). Thus, induction of host iron detoxification systems by one pathogen may alter susceptibility to another. Yet other host iron-sequestering responses may fortify innate immunity. The siderophore-sequestering molecule Lcn2 is abundantly produced during malaria. Lcn2 plays a critical role in control of parasitemia through suppression of reticulocytosis, enhancement of macrophage function, and modulation of adaptive immune responses (Zhao et al., 2012).Go to:V. Targeting microbial iron homeostasis for the treatment of infectious diseasesThe vast majority of human pathogens require iron to sustain growth and colonize humans. Targeting microbial iron acquisition is therefore a promising therapeutic strategy. Both antimicrobial compounds and vaccines targeting pathogen iron homeostasis are currently being developed.Antimicrobial compounds targeting pathogen iron homeostasis can be broadly divided into two categories: compounds that target the biosynthesis of iron acquisition determinants and “Trojan horse” compounds that exploit iron acquisition pathways for selective targeting of antibiotics. Of the former class, compounds that target siderophore production are the best characterized. One of the earliest antimicrobials used for treatment of tuberculosis, p-aminosalicylic acid (PAS), inhibits mycobactin biosynthesis (Ratledge and Brown, 1972). Subsequently, a large number of inhibitors of siderophore biosynthesis have been developed. A second iron-associated strategy for the development of new antimicrobials is to covalently link siderophores to antibiotic compounds to create “sideromycins”. Siderophore conjugation decreases the minimum inhibitory concentration of several antibiotics, including beta-lactams, vancomycin, and fluoroquinolones. The efficacy of select sideromycins has been evaluated in vivo. Albomycin, a sideromycin produced by Streptomyces spp., protects mice from S. pneumoniae and Y. enterocolitica systemic infection (Pramanik et al., 2007). Similarly, the synthetic siderophore-conjugated beta-lactam MC-1, is active against P. aeruginosa both in vitro and in vivo (McPherson et al., 2012).มีการสร้างความรู้โดยเฉพาะเป้าหมายการศึกษาเหล็กซื้อระบบ วิธี "ย้อน vaccinology" เปิดเผยว่า แอนตี้กำหนดเป้าหมาย IsdA และ IsdB ถูกป้องกันจากการติดเชื้อหมอเทศข้างลาย S. (คนแปลกหน้าโจนส์และ al., 2006) ในทำนองเดียวกัน Alteri et al. ใช้วิธีการแบบ vaccinology ขนาดใหญ่เพื่อระบุผู้สมัคร uropathogenic E. coli วัคซีน antigens และพบที่รับวัคซีนกับ receptors เหล็กเยื่อนอก 6 ป้องกันกับ UTI (Alteri et al., 2009) นอกจากการกำหนดเป้าหมายเหล็กซื้อโปรตีน ได้ถูกประสิทธิภาพบางรับกับรู้เป้าหมายภาวะธำรงดุลเหล็กในโรค รติเอสนา-APR-1 จากมนุษย์ hookworm, Necator americanus เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับกิจกรรมสนับสนุนอาหารเลือดเอนไซม์ในระบบ วัคซีนกับฟอร์มกลายของนา-APR-1 อย่างมีนัยสำคัญลดภาระปรสิตในพบปะติด experimentally (Pearson et al., 2009)หมายเหตุสรุปIn summary, human pathogens have evolved a plethora of mechanisms to obtain host iron. In response to infection, the innate immune system further strengthens iron-withholding defenses, ensuring that the host-pathogen interface remains an ever-evolving battleground for precious metal. Despite considerable efforts to define the host and microbial determinants of iron homeostasis during infection, several important questions remain to be answered. First, given that microbes often possess redundant mechanisms for iron acquisition, which microbial iron acquisition components are most critical for pathogenesis? Furthermore, which iron acquisition determinants are most capable of eliciting protective immunity when used for vaccine construction? The recent termination of human clinical trials for a S. aureus IsdB-containing vaccine highlights that protective im

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

III เหล็กซื้อและการจัดเก็บข้อมูลจากเชื้อราที่ทำให้เกิดโรคเชื้อราที่ทำให้เกิดโรคเช่นแบคทีเรีย, จะต้องได้รับธาตุเหล็กจากเนื้อเยื่อโฮสต์และควบคุมสภาวะสมดุลเหล็กเพื่อหลีกเลี่ยงความเป็นพิษ นอกจากนี้เหล็กทำหน้าที่เป็นสัญญาณที่สำคัญสำหรับเชื้อราบางอย่างในช่วงการเปลี่ยนแปลงจากการดำเนินชีวิตที่ commensal กับที่ของเชื้อโรคแพร่กระจาย (Chen et al., 2011) โดยทั่วไปสามกลไกที่มีอยู่สำหรับการเข้าซื้อกิจการเหล็กเชื้อรา: การดูดซึมลดลง, การดูดซึม siderophore สื่อกลางและการซื้อฮีม (ฮาวเวิร์ด, 1999) ในขณะที่แบคทีเรียกลไกเหล่านี้ไม่จำเป็นต้องพิเศษร่วมกัน. หลักเชื้อรากลยุทธ์การซื้อเหล็กดูดซึมธาตุเหล็กลดลง S. cerevisiae และเชื้อโรคเชื้อราฉวยโอกาสเช่น Candida albicans และ Cryptococcus neoformans มีธาตุเหล็กเซลล์ผิวดักซึ่งเป็นคู่เพื่อการขนส่งเหล็ก การลดลงของธาตุเหล็กเหล็กเหล็กช่วยให้ออกจากโมเลกุลคีเลติ้งโฮสต์และอำนวยความสะดวกในการขนส่งลงในเซลล์เชื้อรา ทั้งสอง C. albicans และ C. neoformans จำเป็นต้องมีการดูดซึมธาตุเหล็กที่ลดลงสำหรับความรุนแรงเต็มรูปแบบในรูปแบบการติดเชื้อจากสัตว์ (Nevitt 2011) C. albicans นี้ยังมีความสามารถในการใช้ประโยชน์จาก ferritin โฮสต์เป็นแหล่งธาตุเหล็กที่ใช้การดูดซึมลดลง นอกจากนี้จะมีบทบาทสำคัญในการก่อ hyphal ยึดเกาะและการรุกรานของเซลล์โฮสต์โปรตีน Als3 candidal ทำหน้าที่เป็นตัวรับ ferritin แสดงให้เห็นถึงองค์ประกอบของการเข้าซื้อกิจการเหล็กที่อาจทำหน้าที่หลายบทบาทสำคัญในการก่อโรค (ไมย์ et al., 2008). คล้ายกับแบคทีเรีย ความหลากหลายของเชื้อราที่ทำให้เกิดโรค siderophores ผลิตรวมทั้งตัวแทนของ mycoses ถิ่น (Histoplasma capsulatum และ dermatitidis Blastomyces) สิ่งมีชีวิต zygomycetic (Rhizopus spp.) และแม่พิมพ์รุกรานอื่น ๆ (Aspergillus spp.) (ฮาวเวิร์ด, 1999) แต่แตกต่างจากแบคทีเรียเชื้อรายังสามารถผลิต siderophores เซลล์สำหรับการจัดจำหน่ายและการจัดเก็บของธาตุเหล็ก A. fumigatus เป็นสาเหตุสำคัญของการเกิดโรคที่แพร่กระจายในผู้ป่วยที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง, ผลิตสอง siderophores เซลล์: ferricrocin hyphal และเชื้อรา hydroxyferricrocin (Schrettl และฮาส 2011) โดยยังคงจัดจำหน่ายเหล็กภายในเซลล์ที่เหมาะสมสารเหล่านี้ส่งเสริมการงอกและความต้านทานต่อความเครียดออกซิเดชันและจำเป็นสำหรับความรุนแรงเต็มรูปแบบในรูปแบบเมาส์ของการติดเชื้อรุกราน (Schrettl et al., 2007). กลไกที่สามของการซื้อเหล็กเชื้อราคือการดูดซึมของ heme การเจริญเติบโตของ neoformans ซี albicans ซีและเอช capsulatum ในสื่อเหล็กหมดสิ้นลงจะเพิ่มขึ้นเมื่อเพิ่มของ heme หรือฮีโมโกล (ฟอสเตอร์, 2002; Hu et al, 2013;.. Weissman, et al, 2002) แตกต่างจากระบบการดูดซึม heme แบคทีเรียดูดซึมโดย albicans ฮีโมโกลซีดูเหมือนจะใช้กลไก endocytosis พึ่งนวนิยาย (Weissman et al., 2008) ความสำคัญของระบบการดูดซึม heme สำหรับการเกิดโรคเชื้อราที่ยังคงได้รับการทดสอบ. ไปที่: IV สภาวะสมดุลธาตุเหล็กในปรสิตของมนุษย์ติดเชื้อปรสิตเป็นแหล่งสำคัญของการเจ็บป่วยและการตายทั่วโลก การเชื่อมโยงระหว่างการติดเชื้อ endoparasitic และสภาวะสมดุลเหล็กของมนุษย์คือในบางกรณีค่อนข้างตรง มนุษย์ติดเชื้อพยาธิปากขอมากกว่า 700 ล้านคนทั่วโลกและเป็นสาเหตุของโรคโลหิตจางขาดธาตุเหล็กในประเทศกำลังพัฒนา (Long et al., 2003) อาหารพยาธิปากขอในเลือดของมนุษย์โดยใช้ hemolysin เพื่อ lyse เม็ดเลือดแดงและ anticoagulants ที่จะต่อต้านการแข็งตัว ฮีโมโกลกินจะถูกย่อยภายหลังจากน้ำตกของโปรตีเอสก่อนที่จะใช้เป็นแหล่งสารอาหาร (วิลเลียมสัน et al., 2004) ในการติดเชื้อปรสิตอื่น ๆ ที่เชื่อมต่อระหว่างเชื้อโรคและสภาวะสมดุลเหล็กโฮสต์โดยตรงน้อยลง แต่ปรสิตของมนุษย์หลายพึ่งพาเหล็กโฮสต์และสารประกอบที่มีเหล็กที่จะทำให้เกิดโรค. ถึงสองในสามของประชากรโลกกำลังเผชิญกับโรคมาลาเรียเป็นประจำทุกปีของ ซึ่งในช่วง 240 ล้านจะหดโรคและได้ถึง 2 ล้านจะตาย (Long et al., 2003) มาลาเรียเกิดจากหนึ่งในห้าชนิด Plasmodium กับพี falciparum เป็นความรุนแรงมากที่สุด วงจรชีวิต Plasmodium รวมถึงขั้นตอนภายใน erythrocytic สร้างโอกาสที่จะจัดการกับอ่างเก็บน้ำที่ร่ำรวยที่สุดของเหล็กในโฮสต์ คล้ายกับพยาธิปากขอมนุษย์พี falciparum ยังใช้ฮีโมโกลโฮสต์เป็นแหล่งของสารอาหารและมีการพัฒนากลไกที่แตกต่างกันสำหรับการป้องกันการเป็นพิษของเหล็ก ฮีโมโกลจะกินโดยภายใน erythrocytic plasmodia เคลื่อนย้ายไปยัง organelle เฉพาะที่รู้จักกันเป็น vacuole อาหารและการสลายสารอาหารกรดอะมิโนจากโปรตีนน้ำตก อย่างไรก็ตามการย่อยอาหารของฮีโมโกลยังออก heme ซึ่งเป็นสารพิษที่มีความเข้มข้นสูง เพื่อ จำกัด ความเป็นพิษ, plasmodia ยึดทรัพย์ heme เข้าไปในเม็ดสีที่เรียกว่า hemozoin ซึ่งสะสมอยู่ในอวัยวะของบุคคลที่ติดเชื้อ หลังจากการแตกของเม็ดเลือดแดง, hemozoin ถูกปล่อยออกมาในการไหลเวียนและกินโดย phagocytes ซึ่งจะมีผลอย่างลึกซึ้งภูมิคุ้มกัน (Hanscheid et al, 2007;.. Shio et al, 2010) ความสำคัญของการล้างพิษ heme hemozoin สื่อกลางในพี falciparum จะแสดงโดยประสิทธิภาพทางคลินิกของยาเสพติด quinoline ซึ่งยับยั้งการสังเคราะห์ hemozoin. การเกิดโรคมาลาเรียยังแสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ที่ซับซ้อนระหว่างการเผาผลาญเหล็กโฮสต์และระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ การล้างพิษของธาตุเหล็กและสารประกอบที่มีเหล็กทำหน้าที่บทบาท cytoprotective ระหว่างการติดเชื้อโดยการ จำกัด ความเสียหายของเนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้องกับธาตุเหล็กเกิน ยกตัวอย่างเช่นการเหนี่ยวนำของห่วงโซ่ ferritin H (FTH) การแสดงออกในเนื้อเยื่อโฮสต์ฟาโรห์ความทนทานต่อโรคมาลาเรียผ่านอายัดเหล็ก FTH พึ่งกิจกรรม ferroxidase และยับยั้งความเสียหายออกซิเดชันโดยการปรับสัญญาณ JNK (Gozzelino et al., 2012) อย่างไรก็ตาม, การเหนี่ยวนำของ cytoprotective กลยุทธ์การล้างพิษเหล็กขัดแย้งอาจ จำกัด ภูมิคุ้มกัน Salmonella ที่ไม่ใช่ไทฟอยด์ (NTS) bacteremia เป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบบ่อยและมักจะเสียชีวิตของโรคมาลาเรีย แตกของเม็ดเลือดแดงในระหว่างการก่อให้เกิดโรคมาลาเรียการแสดงออกของ HO-1 ซึ่งช่วยปกป้องเซลล์โฮสต์โดยการล้างพิษ heme ดังนั้น HO-1 จำกัด การเหนี่ยวนำการเจ็บป่วยของโรคมาลาเรียทดลอง (Seixas et al., 2009) อย่างไรก็ตาม HO-1 การเหนี่ยวนำโรคมาลาเรียในช่วงทดลองบั่นทอนความต้านทานต่อการ NTS โดยการ จำกัด การระเบิดออกซิเดชันของ granulocytes (Cunnington et al., 2012) ดังนั้นการเหนี่ยวนำของโฮสต์ระบบการล้างพิษเหล็กโดยหนึ่งในเชื้อโรคที่อาจปรับเปลี่ยนความไวต่อการอื่น แต่การตอบสนองเหล็ก sequestering โฮสต์อื่น ๆ อาจเสริมสร้างภูมิคุ้มกัน โมเลกุล siderophore-sequestering Lcn2 ผลิตล้นเหลือในช่วงมาลาเรีย Lcn2 มีบทบาทสำคัญในการควบคุมของเชื้อผ่านการปราบปรามของ reticulocytosis, การเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของ macrophage และการปรับการตอบสนองภูมิคุ้มกัน (Zhao et al, 2012).. ไปที่: โวลต์ กำหนดเป้าหมายสภาวะสมดุลของจุลินทรีย์เหล็กสำหรับการรักษาโรคติดเชื้อส่วนใหญ่ของเชื้อโรคที่มนุษย์จำเป็นต้องใช้เหล็กที่จะรักษาอัตราการเติบโตและการตั้งถิ่นฐานมนุษย์ กำหนดเป้าหมายการเข้าซื้อกิจการเหล็กจุลินทรีย์จึงเป็นกลยุทธ์ในการรักษาที่มีแนวโน้ม ทั้งสารต้านจุลชีพและวัคซีนกำหนดเป้าหมายสภาวะสมดุลเหล็กเชื้อโรคกำลังมีการพัฒนา. สารต้านจุลชีพกำหนดเป้าหมายสภาวะสมดุลเหล็กเชื้อโรคสามารถแบ่งออกเป็นสองประเภท: สารประกอบที่มีเป้าหมายการสังเคราะห์ของปัจจัยการเข้าซื้อกิจการเหล็กและ "ม้าโทรจัน" สารที่ใช้ประโยชน์จากเส้นทางการเข้าซื้อกิจการเหล็กคัดเลือก กำหนดเป้าหมายของยาปฏิชีวนะ ของชนชั้นอดีตสารประกอบที่มีเป้าหมายการผลิต siderophore เป็นลักษณะเฉพาะดีที่สุด หนึ่งในยาต้านจุลชีพที่เก่าแก่ที่สุดที่ใช้สำหรับการรักษาวัณโรค, p-aminosalicylic กรด (PAS) ยับยั้งการสังเคราะห์ mycobactin (Ratledge และบราวน์, 1972) ต่อมาเป็นจำนวนมากของสารยับยั้งการสังเคราะห์ siderophore ได้รับการพัฒนา กลยุทธ์เหล็กที่สองที่เกี่ยวข้องในการพัฒนายาต้านจุลชีพใหม่คือการ covalently siderophores เชื่อมโยงไปยังสารปฏิชีวนะที่จะสร้าง "sideromycins" ผัน siderophore ลดความเข้มข้นต่ำสุดของยาปฏิชีวนะหลายแห่งรวมถึงเบต้า lactams, vancomycin และ fluoroquinolones ประสิทธิภาพของ sideromycins เลือกได้รับการประเมินในร่างกาย Albomycin, sideromycin ที่ผลิตโดย Streptomyces spp. ปกป้องหนูจาก S. pneumoniae และ Y. enterocolitica การติดเชื้อระบบ (Pramanik et al., 2007) ในทำนองเดียวกันสังเคราะห์ siderophore-ผันเบต้า lactam MC-1, มีการใช้งานกับพี aeruginosa ทั้งในหลอดทดลองและในร่างกาย (McPherson et al., 2012). จำนวน จำกัด ของวัคซีนได้รับการสร้างขึ้นเพื่อกำหนดเป้าหมายเฉพาะระบบการซื้อเหล็กเชื้อโรค . A "ย้อนกลับวัคซีน" วิธีการเปิดเผยว่าแอนติบอดีกำหนดเป้าหมาย ISDA และ ISDB มีการป้องกันการติดเชื้อ S. aureus (คนแปลกหน้าโจนส์ et al., 2006) ในทำนองเดียวกัน alteri et al, ใช้วิธีการที่วัคซีนขนาดใหญ่ที่จะระบุตัวตนของผู้สมัคร uropathogenic อีแอนติเจนวัคซีน coli และพบว่าการฉีดวัคซีนที่มีหกผู้รับเหล็กเยื่อหุ้มชั้นนอกป้องกันการ UTI (alteri et al., 2009) นอกเหนือจากการกำหนดเป้าหมายการเข้าซื้อกิจการโปรตีนเหล็กประสิทธิภาพบางส่วนได้รับประสบความสำเร็จกับการฉีดวัคซีนกำหนดเป้าหมายสภาวะสมดุลธาตุเหล็กในเชื้อโรค นา-APR-1 protease จากพยาธิปากขอมนุษย์ Necator americanus เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับกิจกรรมของเอนไซม์ที่จะสนับสนุนการให้อาหารในเลือด การฉีดวัคซีนที่มีรูปแบบของการกลายพันธุ์ ณ เมษายน-1 ภาระพยาธิลดลงอย่างมีนัยสำคัญในสุนัขทดลองที่ติดเชื้อ (เพียร์สัน et al., 2009). สรุปข้อสังเกตในการสรุปเชื้อโรคมนุษย์มีการพัฒนามากมายเหลือเฟือของกลไกที่จะได้รับธาตุเหล็กเป็นเจ้าภาพ ในการตอบสนองต่อการติดเชื้อระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติเพิ่มความแข็งแกร่งป้องกันเหล็กหัก ณ ที่จ่ายเพื่อให้มั่นใจว่าอินเตอร์เฟซโฮสต์เชื้อโรคยังคงเป็นสมรภูมิตลอดการพัฒนาสำหรับโลหะมีค่า แม้จะมีความพยายามอย่างมากในการกำหนดโฮสต์และปัจจัยสภาวะสมดุลของจุลินทรีย์เหล็กระหว่างการติดเชื้อคำถามที่สำคัญหลายอย่างยังคงที่จะตอบ ครั้งแรกที่ได้รับจุลินทรีย์มักจะมีกลไกซ้ำซ้อนสำหรับการซื้อเหล็กซึ่งการเข้าซื้อกิจการส่วนประกอบเหล็กจุลินทรีย์มากที่สุดที่สำคัญสำหรับการเกิดโรค? นอกจากนี้การเข้าซื้อกิจการซึ่งปัจจัยเหล็กเป็นส่วนใหญ่ความสามารถในการสร้างภูมิคุ้มกันป้องกันทึ่งเมื่อนำมาใช้ในการก่อสร้างวัคซีน? การเลิกจ้างที่ผ่านการทดลองทางคลินิกของมนุษย์สำหรับวัคซีนเชื้อ S. aureus ISDB ที่มีไฮไลท์ที่ป้องกัน im