DiscussionThis study examined the e

Discussion
This study examined the effects of ACE inhibitor and ARB on methylarginines in patients undergoing MHD. We found that short-term treatment with ramipril (1 week) increased ADMA levels and decreased the arginine-to-ADMA ratio compared to placebo and valsartan in patients undergoing MHD. Studies in vitro suggest that increase in ADMA production occur through stimulation of bradykinin B2 receptors.
ADMA levels are increased in patients undergoing MHD and correlate with all-cause mortality [9]. In addition, ADMA levels correlate positively with markers of atherosclerosis such as carotid intima-media thickness, left ventricular hypertrophy, and cardiovascular events [9], [10], [28],[29]. Arginine and ADMA are substrate and inhibitor of endothelial nitric oxide synthase, respectively; thus the ratio of arginine to ADMA may modify the enzyme activity [30]. Accordingly, a lower arginine to ADMA ratio has been also been associated with all-cause mortality and carotid intima-media thickness in the general population [31]–[33]. While the pathogenic role of ADMA in the cardiovascular disease is somewhat unclear, it has been shown to induce endothelial dysfunction, which is involved in the initiation and progression of atherosclerosis [34]. Another possible factor that can contribute to increase cardiovascular risk is the over-activation of the sympathetic nervous system by ADMA. Experiments in humans have shown that nitric oxide inhibition results in the activation of the sympathetic nervous system [35], a known risk factor cardiovascular disease. In fact, ADMA levels strongly correlates with norepinephrine levels in patients with ESRD [36].
We did not find any effect of either ramipril or candersatan on ADMA levels in patients with preserved kidney function. But previous studies demonstrated that both ACE inhibitors and ARBs reduce ADMA levels in patients without kidney disease [19]–[22]. The duration of the treatment, one week vs. several weeks and months, may explain why neither ACE inhibitor nor ARB reduce ADMA levels in our study. Longer treatment with ACE inhibitors or ARBs may decrease ADMA by decreasing angiotensin II effects. Angiotensin II increases ADMA levels in smooth muscle cells by direct stimulation of AT1 receptors and by increasing oxidative stress [18]. The latter is probably mediated through the production of reactive oxygen species by NADPH oxidase [37], [38]. Only one previous study in patients on MHD showed that 6-week treatment with valsartan or amlodipine reduced ADMA and SDMA [39]. Findings from this study were attributed to a reduction in shear stress, which has been shown to increase ADMA release from endothelial cells [40]. In comparison, we did not find reduction in ADMA after 1 week treatment with valsartan. Again, it is possible that a longer treatment with ARB may have an effect on ADMA levels. Nevertheless, our study is the first one to compare the effect of ACE inhibitors and ARBs on ADMA levels in patients on MHD.
In this study we found that ramipril, an ACE inhibitor, but not valsartan, an ARB, increased ADMA level. We found also that ramipril did not increase ADMA level in patients without ESRD, suggesting that other factors pertaining to ESRD, particularly hemodialysis may contribute to the ramipril-induced increase in ADMA levels. A potential explanation as to why ACE inhibitors and ARBs differ in their effect on ADMA levels could be that these medications also differ in their effect on the degradation of bradykinin. Specifically, ACE inhibitors increase bradykinin bioavailability, [41] whereas ARBs does not. We have previously shown that ramipril treatment increased bradykinin levels during hemodialysis [5]. Previous studies have shown that bradykinin increases reactive oxygen species production through stimulation of NADPH oxidases [42]. NADPH activation increases ADMA levels by increasing protein methylation and inhibiting ADMA degradation, [18],[43] which are both mediated by reactive oxygen species. Thus, it is possible that ramipril increases ADMA levels by increasing bradykinin and oxidative stress. Our in vitro studies support this hypothesis. We found that bradykinin contributes to ADMA production in human adenocarcinoma cells. Importantly, we also found that incubation with the bradykinin B2 receptor antagonist HOE-140 reduces intracellular ADMA levels. Bradykinin B1 receptor blockage does not play a role in decreasing ADMA levels suggesting that bradykinin-dependent ADMA production occurs through bradykinin B2 receptor stimulation. A possible mechanism that has not been explored is the role of bradykinin on DDAH, the enzyme responsible for ADMA degradation. Bradykinin may increase ADMA levels by decreasing DDAH activity.
We also found that markers of inflammation positively correlate with ADMA levels and inversely with the arginine-to-ADMA ratio. The latter also has an inverse correlation with F2-Isoprostanes. These findings are in agreement with previous studies that showed the correlation between ADMA and inflammatory markers (C-reactive protein and IL-6) [10], [44]. We previously described that ramipril has a greater pro-inflammatory effect in patients with ESRD [5]. Given the interrelation between ADMA and inflammation, it is not surprising that ACE inhibitors also increase ADMA levels in patients on MHD.
Our findings may some interesting implications. First and foremost, these data could explain the relative lack of efficacy of ACE inhibitors in improving cardiovascular outcomes in patients with ESRD, at least to some extent. To date, there are no clear-cut clinical guidelines for the use of ACE inhibitor or ARBs in patients with ESRD, mostly due to lack of randomized clinical trials. If anything, limited epidemiological data on this subject indicate that use of ACE inhibitor could be detrimental in patients with ESRD, at least when used in combination [45]. Accordingly, further studies are necessary to examine the appropriate use of these potentially useful classes of cardiovascular medications. In addition, these data demonstrate that patients with ESRD, particularly ones on MHD behave differently in response to medications commonly used in the general populations. Accordingly, one should not simply assume that what has been observed in response to a medication in the general population can be safely extrapolated to patients with ESRD. Finally, our data once again highlight the importance of the so-called non-traditional cardiovascular risk factors in patients with ESRD. While this particular study focused on ACE inhibitors and ARBs, other interventions that modulate one or more of these metabolic derangements should be aggressively studied in patients with ESRD.
The strengths of the study are its design, a cross-over study that eliminates the within-subject variation, and the biological relevance of the findings. Study limitations include the short-duration of treatment (1 week) and a small sample size. It is notable that we nevertheless had sufficient statistical power to demonstrate significant differences. Finally, the levels of methylarginines are somewhat different from other published studies although there is a wide variability in terms of blood concentrations of ADMA and SDMA in ESRD patient population. In this study, we only used high-flux dialyzers, which may affect the removal of methylarginines. Although a previous study showed the type of dialyzer does not affect plasma ADMA removal, [46] the choice of dialyzer could explain the differential pre-dialysis levels in methylarginines compared to other published studies [9], [10], [47]. Nevertheless, use of same subjects as their own controls in this study should compensate for any difference on baseline level of methylarginines and the comparative effects of ACE inhibitor and ARB administered throughout the study.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

สนทนาการศึกษานี้ตรวจสอบผลกระทบของสารยับยั้ง ACE และ ARB ใน methylarginines ในผู้ป่วยที่ผ่าตัด MHD เราพบว่า การรักษาระยะสั้นกับ ramipril (1 สัปดาห์) เพิ่มระดับ ADMA และลดลงเมื่อเทียบกับยาหลอกในผู้ป่วยที่ผ่าตัด MHD valsartan อัตราส่วนอาร์จินีน ADMA ในการศึกษาแนะนำว่า เพิ่มผลิต ADMA เกิดขึ้นผ่านการกระตุ้นของ bradykinin B2 receptorsระดับ ADMA เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่ผ่าตัด MHD และเชื่อมโยงกับการตายทุกสาเหตุ [9] นอกจากนี้ ADMA ระดับความสัมพันธ์บวกเครื่องหมายของหลอดเลือดเช่น carotid intima-สื่อความหนา hypertrophy หัวใจห้องล่างซ้าย และหลอดเลือดหัวใจเหตุการณ์ [9], [10], [28], [29] อาร์จินีนและ ADMA มีพื้นผิวและผลของไนตริกออกไซด์ที่บุผนังหลอดเลือด synthase ตามลำดับ ดังนั้น อัตราส่วนของอาร์จินีนกับ ADMA อาจปรับเปลี่ยนกิจกรรมเอนไซม์ [30] ตาม อาร์จินีนต่ำกว่าอัตราส่วนของ ADMA แล้วยังได้เชื่อมโยงกับการตายทุกสาเหตุและความหนาของ carotid intima-สื่อในประชากรทั่วไป [31] – [33] ในขณะที่บทบาท pathogenic ของ ADMA ในโรคค่อนข้างชัดเจน มันได้ถูกแสดงชวนชวนบุผนังหลอดเลือด การมีส่วนร่วมในการเริ่มต้นและก้าวหน้าของโรค [34] เป็นอีกหนึ่งปัจจัยที่สามารถนำไปเพิ่มความเสี่ยงหัวใจและหลอดเลือดเป็นการเรียกใช้มากเกินของระบบประสาทซิมพาเทติกโดย ADMA การทดลองในมนุษย์ได้แสดงไนตริกออกไซด์ที่ผลการยับยั้งในการเรียกใช้ของซิมพาเทติกระบบประสาท [35], โรคหัวใจและหลอดเลือดปัจจัยเสี่ยงที่ทราบ ในความเป็นจริง ADMA ระดับอย่างยิ่งคู่กับระดับ norepinephrine ในผู้ป่วย ESRD [36]เราไม่พบผลใด ๆ ramipril หรือ candersatan ระดับ ADMA ในผู้ป่วยที่มีไตรักษาฟังก์ชัน แต่การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงว่า ACE inhibitors และ ARBs ลดระดับ ADMA ในผู้ป่วยที่ไม่มีโรคไต [19] – [22] ระยะเวลาของการรักษา หนึ่งสัปดาห์เทียบกับหลายสัปดาห์และเดือน อาจอธิบายทำไมไม่สารยับยั้ง ACE หรือ ARB ลดระดับ ADMA ในการศึกษาของเรา รักษาอีกต่อไปกับ ACE inhibitors หรือ ARBs อาจลด ADMA สตาร์ทพเตอร์ II ผล พเตอร์ II เพิ่มระดับ ADMA ในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ โดยการกระตุ้นโดยตรงของ AT1 receptors และเพิ่มความเครียด oxidative [18] หลังเป็นคง mediated ผ่านการผลิตพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา โดย NADPH oxidase [37], [38] เดียวการศึกษาก่อนหน้านี้ในผู้ป่วยบน MHD พบ 6 สัปดาห์รักษา valsartan หรือแอมโลดิพีนลด ADMA และ SDMA [39] ค้นพบจากการศึกษาเกิดจากการลดความเครียดเฉือน ซึ่งได้รับการแสดงเพื่อเพิ่ม ADMA ปล่อยจากเซลล์บุผนังหลอดเลือด [40] ในการเปรียบเทียบ เราไม่พบลดใน ADMA หลังการรักษา 1 สัปดาห์กับ valsartan อีก มันได้ว่า รักษานาน มี ARB อาจมีผลกระทบระดับ ADMA อย่างไรก็ตาม เราเป็นคนแรกเพื่อเปรียบเทียบผลของ ACE inhibitors และ ARBs ADMA ระดับในทาง MHDในการศึกษานี้ เราพบ ramipril นั้น เป็นสารยับยั้ง ACE แต่ไม่ valsartan เป็น ARB, ADMA เพิ่มระดับ เราพบยัง ramipril นั้นไม่ได้เพิ่มระดับ ADMA ในผู้ป่วย ESRD โดยไม่ต้องแนะนำว่า ปัจจัยอื่น ๆ เกี่ยวกับ ESRD โดยเฉพาะอย่างยิ่งไตอาจนำไปเพิ่มเกิด ramipril ระดับ ADMA คำอธิบายที่อาจเป็นเหตุ ACE inhibitors และ ARBs แตกต่างในผลที่เกิดขึ้นในระดับ ADMA อาจจะให้ยาเหล่านี้ยังแตกต่างในผลการย่อยสลายของ bradykinin โดยเฉพาะ ACE inhibitors เพิ่ม bradykinin ชีวปริมาณออกฤทธิ์, [41] โดย ARBs ไม่ ก่อนหน้านี้เราได้แสดงว่า รักษา ramipril เพิ่มระดับ bradykinin ระหว่างไต [5] การศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดง bradykinin ที่เพิ่มออกซิเจนปฏิกิริยาผลิตพันธุ์ผ่านการกระตุ้นของ NADPH oxidases [42] เปิดใช้งาน NADPH เพิ่มระดับ ADMA โดยปรับโปรตีนเพิ่มขึ้น และ inhibiting ADMA ย่อยสลาย, [18], [43] ซึ่งมีทั้ง mediated โดยปฏิกิริยาออกซิเจนชนิด ดังนั้น มันได้ ramipril ที่เพิ่มระดับ ADMA โดยเพิ่ม bradykinin และ oxidative เครียด ศึกษาการเพาะเลี้ยงของเราสนับสนุนสมมติฐานนี้ เราพบ bradykinin ที่สนับสนุนการผลิต ADMA ในเซลล์มะเร็งชนิดต่อมมนุษย์ สำคัญ เรายังพบว่า คณะทันตแพทยศาสตร์ ด้วยที่ bradykinin B2 นิสต์จอบ-140 ลดระดับ ADMA intracellular อุดตันตัวรับ B1 bradykinin เล่นบทบาทในการลดระดับ ADMA แนะนำว่า ขึ้นอยู่กับ bradykinin ADMA ผลิตเกิดขึ้นผ่าน bradykinin กระตุ้นตัวรับ B2 บทบาทของ bradykinin ใน DDAH เอนไซม์ย่อยสลาย ADMA ชอบกลไกสามารถที่มีไปไม่ได้ Bradykinin อาจเพิ่มระดับ ADMA โดยลดกิจกรรม DDAHเรายังพบว่า เครื่องหมายของบวกซึ่งมีระดับ ADMA และ inversely มีอัตราส่วนของอาร์จินีน ADMA หลังยังได้มีความสัมพันธ์ผกผันกับ F2-Isoprostanes ผลการวิจัยเหล่านี้ได้ตกลงกับการศึกษาก่อนหน้านี้ที่แสดงความสัมพันธ์ระหว่าง ADMA และอักเสบเครื่องหมาย (C – reactive โปรตีนและ IL-6) [10], [44] เราอธิบายไว้ก่อนหน้านี้ที่ ramipril มีผล pro-อักเสบมากขึ้นในผู้ป่วย ESRD [5] ให้สัมพันธ์ระหว่าง ADMA และอักเสบ มันไม่ได้น่าแปลกใจว่า ACE inhibitors ยังเพิ่มระดับ ADMA ทาง MHDผลการวิจัยของเราอาจผลกระทบบางอย่างที่น่าสนใจ แรก และ สำคัญ ข้อมูลเหล่านี้สามารถอธิบายประสิทธิภาพของ ACE inhibitors ในการปรับปรุงผลลัพธ์ของหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วย ESRD น้อยบ้างขาดญาติ วันที่ ได้แนวทางทางคลินิกไม่ที่แน่ชัดสำหรับการใช้สารยับยั้ง ACE หรือ ARBs ในผู้ป่วย ESRD ส่วนใหญ่เนื่องการขาดคลินิก randomized หากมีสิ่งใด ข้อมูลความจำกัดในเรื่องนี้ระบุว่า การใช้สารยับยั้ง ACE อาจมีผลดีในผู้ป่วย ESRD น้อยเมื่อใช้ในชุด [45] ตามลำดับ เพิ่มเติมศึกษาจำเป็นต้องตรวจสอบการใช้คลาสที่เหล่านี้อาจมีประโยชน์ของยาหัวใจและหลอดเลือด นอกจากนี้ ข้อมูลเหล่านี้แสดงว่า ผู้ป่วย ESRD โดยเฉพาะอย่างยิ่งคนใน MHD ประพฤติแตกต่างตอบสนองต่อยาที่ใช้บ่อยในประชากรทั่วไป ตาม หนึ่งควรเพียงแค่คิดว่า อะไรมีได้พบในการตอบสนองต่อยาในประชากรทั่วไปสามารถจะปลอดภัย extrapolated ให้ผู้ป่วย ESRD ในที่สุด ข้อมูลครั้งเน้นความสำคัญเรียกว่าไม่ใช่แบบหัวใจและหลอดเลือดปัจจัยเสี่ยงในผู้ป่วย ESRD ขณะนี้ศึกษาเฉพาะเน้น ACE inhibitors และ ARBs มาตรการอื่น ๆ modulate derangements เผาผลาญเหล่านี้อย่างน้อยหนึ่งควรจะแสดงความก้าวร้าวศึกษาในผู้ป่วย ESRDจุดแข็งของการศึกษาการออกแบบ การศึกษาข้ามมากกว่าที่ลดความผันแปรในเรื่อง และความสำคัญทางชีวภาพของผลการวิจัย ได้ ศึกษาข้อจำกัดได้แก่ระยะสั้น (1 สัปดาห์) การรักษาและขนาดตัวอย่างขนาดเล็ก มันเป็นเรื่องน่าทึ่งที่เรายังคงมีอำนาจเพียงพอสถิติแสดงให้เห็นถึงความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ ในที่สุด ระดับของ methylarginines จะค่อนข้างแตกต่างจากการศึกษาอื่น ๆ เผยแพร่มีความแปรผันทั้งในแง่ของความเข้มข้นเลือดของ ADMA และ SDMA ในประชากรผู้ป่วย ESRD ในการศึกษานี้ เราเพียงใช้ฟลักซ์สูง dialyzers ซึ่งอาจส่งผลต่อการกำจัด methylarginines แม้ว่าการศึกษาก่อนหน้านี้พบว่า ชนิดของ dialyzer ไม่ผลพลาสม่าเอา ADMA, [46] มาย dialyzer สามารถอธิบายระดับหน่วยก่อนส่วนที่แตกต่างใน methylarginines เมื่อเทียบกับอื่น ๆ เผยแพร่การศึกษา [9], [10], [47] อย่างไรก็ตาม การใช้หัวข้อเดียวกันเป็นการควบคุมตนเองในการศึกษานี้ควรชดเชยความแตกต่างในระดับพื้นฐานของ methylarginines และเปรียบเทียบผลกระทบของสารยับยั้ง ACE และ ARB ดูแลตลอดการศึกษา

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

พูดคุยเรื่องการศึกษาครั้งนี้การตรวจสอบผลกระทบของการยับยั้ง ACE และ ARB ใน methylarginines ในผู้ป่วยที่ MHD
เราพบว่าการรักษาระยะสั้นที่มี ramipril (1 สัปดาห์) เพิ่มระดับ ADMA และลดลงอัตราส่วน arginine ไป ADMA เมื่อเทียบกับยาหลอกและ valsartan ในผู้ป่วยที่ MHD การศึกษาในหลอดทดลองชี้ให้เห็นการเพิ่มขึ้นในการผลิต ADMA ที่เกิดขึ้นผ่านการกระตุ้นของผู้รับ B2 bradykinin.
ระดับ ADMA จะเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่ MHD และมีความสัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ [9] นอกจากนี้ระดับ ADMA ความสัมพันธ์เชิงบวกกับเครื่องหมายของหลอดเลือดเช่นความหนา carotid intima-media, กระเป๋าหน้าท้องยั่วยวนซ้ายและเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ [9] [10] [28] [29] อาร์จินี ADMA และมีพื้นผิวและยับยั้งของเทสไนตริกออกไซด์ endothelial ตามลำดับ; ทำให้อัตราส่วนของอาร์จินีที่จะ ADMA อาจแก้ไขเอนไซม์ [30] ดังนั้นเป็นอาร์จินีที่ต่ำกว่าอัตราส่วน ADMA ได้รับการรับการที่เกี่ยวข้องกับการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุและ carotid intima-media thickness ในประชากรทั่วไป [31] - [33] ในขณะที่บทบาทที่ทำให้เกิดโรคของ ADMA ในโรคหัวใจและหลอดเลือดเป็นที่ชัดเจนค่อนข้างจะได้รับการแสดงที่จะทำให้เกิดความผิดปกติของหลอดเลือดซึ่งเป็นส่วนร่วมในการเริ่มต้นและความก้าวหน้าของหลอดเลือด [34] อีกปัจจัยที่เป็นไปได้ว่าสามารถนำไปสู่ความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดเพิ่มขึ้นเป็นมากกว่าการกระตุ้นการทำงานของระบบประสาทโดย ADMA การทดลองในมนุษย์ได้แสดงให้เห็นว่าผลการยับยั้งไนตริกออกไซด์ในการทำงานของระบบประสาทเห็นใจ [35], ปัจจัยความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดที่รู้จักกัน ในความเป็นจริงระดับ ADMA อย่างยิ่งมีความสัมพันธ์กับระดับ norepinephrine ในผู้ป่วย ESRD [36].
เราไม่พบผลกระทบใด ๆ ทั้ง ramipril หรือ candersatan ในระดับ ADMA ในผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตที่เก็บรักษาไว้ แต่การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าทั้งยา ACE inhibitors และ ARBs ลดระดับ ADMA ในผู้ป่วยที่ไม่มีโรคไต [19] - [22] ระยะเวลาของการรักษาหนึ่งสัปดาห์เมื่อเทียบกับหลายสัปดาห์และเดือนอาจอธิบายได้ว่าทำไมไม่ยับยั้ง ACE หรือ ARB ลดระดับ ADMA ในการศึกษาของเรา การรักษาอีกต่อไปกับยา ACE inhibitors หรือ ARBs อาจลดลงโดยการลด ADMA angiotensin II ผลกระทบ angiotensin II เพิ่มระดับ ADMA ในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบโดยการกระตุ้นโดยตรงของผู้รับ AT1 และโดยการเพิ่มความเครียดออกซิเดชัน [18] หลังเป็นผู้ไกล่เกลี่ยอาจจะผ่านการผลิตของออกซิเจนโดยเอนไซม์ NADPH เมื่อ [37] [38] เพียงคนเดียวที่ศึกษาก่อนหน้านี้ในผู้ป่วยใน MHD แสดงให้เห็นว่าการรักษา 6 สัปดาห์ด้วย valsartan amlodipine หรือลดลง ADMA และ SDMA [39] ผลการวิจัยจากการศึกษาครั้งนี้ได้รับมาประกอบกับการลดลงของแรงเฉือนซึ่งได้รับการแสดงที่จะเพิ่มการปล่อย ADMA จากเซลล์บุผนังหลอดเลือด [40] ในการเปรียบเทียบเราไม่พบการลดลงของ ADMA หลังการรักษา 1 สัปดาห์ valsartan อีกครั้งก็เป็นไปได้ว่าการรักษาอีกต่อไปกับ ARB อาจมีผลกระทบต่อระดับ ADMA แต่การศึกษาของเราเป็นคนแรกที่จะเปรียบเทียบผลของยา ACE inhibitors และ ARBs ในระดับ ADMA ในผู้ป่วยใน MHD.
ในการศึกษานี้เราพบว่า ramipril, ยับยั้ง ACE แต่ไม่ valsartan เป็นอาร์บเพิ่มระดับ ADMA เรายังพบว่า ramipril ที่ไม่ได้เพิ่มระดับ ADMA ในผู้ป่วยที่ไม่มี ESRD บอกว่าปัจจัยอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการ ESRD โดยเฉพาะอย่างยิ่งการฟอกเลือดอาจนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของ ramipril ที่เกิดขึ้นในระดับ ADMA คำอธิบายที่อาจเกิดขึ้นว่าทำไมยา ACE inhibitors และ ARBs แตกต่างกันในผลของพวกเขาในระดับ ADMA อาจเป็นได้ว่ายาเหล่านี้ยังแตกต่างกันมีผลบังคับใช้ของพวกเขาในการย่อยสลายของ bradykinin โดยเฉพาะยา ACE inhibitors เพิ่มการดูดซึม bradykinin, [41] ในขณะที่ ARBs ไม่ เราได้แสดงให้เห็นก่อนหน้านี้ว่าการรักษา ramipril เพิ่มระดับ bradykinin ในระหว่างการฟอกเลือด [5] การศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของการผลิต bradykinin ออกซิเจนผ่านการกระตุ้นของ oxidases NADPH [42] การเปิดใช้งาน NADPH เพิ่มระดับ ADMA โดยการเพิ่มความ methylation โปรตีนและยับยั้งการย่อยสลาย ADMA [18] [43] ซึ่งทั้งสองไกล่เกลี่ยโดยออกซิเจน ดังนั้นจึงเป็นไปได้ว่า ramipril เพิ่มระดับ ADMA โดยการเพิ่ม bradykinin และความเครียดออกซิเดชัน การศึกษาในหลอดทดลองของเราสนับสนุนสมมติฐานนี้ เราพบว่า bradykinin ก่อให้เกิดการผลิต ADMA ในเซลล์มะเร็งของต่อมมนุษย์ ที่สำคัญเรายังพบว่าการบ่มด้วยรับ bradykinin B2 ศัตรู HOE-140 ช่วยลดระดับ ADMA เซลล์ที่ bradykinin รับการอุดตัน B1 ไม่ได้มีบทบาทในการลดระดับ ADMA ชี้ให้เห็นว่าการผลิต ADMA bradykinin ขึ้นอยู่กับการเกิดขึ้นผ่าน bradykinin B2 รับการกระตุ้น กลไกที่เป็นไปได้ว่ายังไม่ได้รับการสำรวจคือบทบาทของ bradykinin บน DDAH เอนไซม์ที่รับผิดชอบในการย่อยสลาย ADMA Bradykinin อาจเพิ่มระดับ ADMA โดยการลดกิจกรรม DDAH.
นอกจากนี้เรายังพบว่าเครื่องหมายของการอักเสบในเชิงบวกมีความสัมพันธ์กับระดับ ADMA และผกผันกับอัตราการ arginine ไป ADMA หลังนอกจากนี้ยังมีความสัมพันธ์ผกผันกับ F2-isoprostanes การค้นพบนี้อยู่ในข้อตกลงกับการศึกษาก่อนหน้านี้ที่แสดงให้เห็นความสัมพันธ์ระหว่าง ADMA และเครื่องหมายการอักเสบ (C-reactive protein และ IL-6) [10], [44] ก่อนหน้านี้เราอธิบายว่า ramipril มีผล pro อักเสบมากขึ้นในผู้ป่วยที่มี ESRD [5] ได้รับความสัมพันธ์ระหว่าง ADMA และการอักเสบก็ไม่น่าแปลกใจว่ายา ACE inhibitors ยังเพิ่มระดับ ADMA ในผู้ป่วยใน MHD.
ค้นพบของเราอาจจะมีบางความหมายที่น่าสนใจ แรกและสำคัญที่สุดข้อมูลเหล่านี้สามารถอธิบายได้ว่าการขาดความสัมพันธ์ของประสิทธิภาพของยา ACE inhibitors ในการปรับปรุงการรักษาโรคหลอดเลือดหัวใจในผู้ป่วยที่มี ESRD อย่างน้อยบางส่วน ในวันที่ไม่มีชัดเจนแนวทางทางคลินิกสำหรับการใช้ยา ACE inhibitor หรือ ARBs ในผู้ป่วย ESRD ส่วนใหญ่เกิดจากการขาดการทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม ถ้ามีอะไรที่ข้อมูลทางระบาดวิทยา จำกัด ในเรื่องนี้แสดงให้เห็นว่าการใช้ยา ACE inhibitor อาจเป็นอันตรายในผู้ป่วย ESRD อย่างน้อยเมื่อใช้ร่วม [45] ดังนั้นการศึกษาเพิ่มเติมเป็นสิ่งจำเป็นในการตรวจสอบการใช้งานที่เหมาะสมของชั้นเรียนเหล่านี้อาจเป็นประโยชน์ของยาโรคหัวใจและหลอดเลือด นอกจากนี้ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยที่มี ESRD คนโดยเฉพาะอย่างยิ่งใน MHD ทำงานแตกต่างกันในการตอบสนองต่อยาที่ใช้กันทั่วไปในประชากรทั่วไป ดังนั้นหนึ่งควรไม่เพียง แต่คิดว่าสิ่งที่ได้รับการปฏิบัติในการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาในประชากรทั่วไปสามารถคาดเดาได้อย่างปลอดภัยให้กับผู้ป่วยที่มี ESRD สุดท้ายข้อมูลของเราอีกครั้งเน้นความสำคัญของสิ่งที่เรียกว่าไม่ใช่แบบดั้งเดิมปัจจัยเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วย ESRD ในขณะนี้โดยเฉพาะอย่างยิ่งการศึกษามุ่งเน้นไปที่ยา ACE inhibitors และ ARBs แทรกแซงอื่น ๆ ที่ปรับหนึ่งหรือมากกว่าของ derangements การเผาผลาญอาหารเหล่านี้ควรได้รับการศึกษาอย่างจริงจังในผู้ป่วยที่มี ESRD.
จุดแข็งของการศึกษาที่มีการออกแบบที่เป็นข้ามไปศึกษาที่ช่วยลด within- เรื่องรูปแบบและความเกี่ยวข้องทางชีวภาพของผลการวิจัย ข้อ จำกัด ของการศึกษารวมถึงระยะเวลาสั้นของการรักษา (1 สัปดาห์) และขนาดตัวอย่างเล็ก ๆ มันเป็นเรื่องน่าทึ่งที่เรายังคงมีอำนาจทางสถิติที่เพียงพอที่จะแสดงให้เห็นถึงความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ สุดท้ายระดับของ methylarginines จะค่อนข้างแตกต่างจากการศึกษาที่ตีพิมพ์อื่น ๆ แม้ว่าจะมีความแปรปรวนทั้งในแง่ของความเข้มข้นของเลือดของ ADMA และ SDMA ประชากรผู้ป่วย ESRD ในการศึกษานี้เราใช้ dialyzers ฟลักซ์สูงซึ่งอาจมีผลต่อการกำจัดของ methylarginines แม้ว่าการศึกษาก่อนหน้าแสดงให้เห็นชนิดของ dialyzer ไม่ได้ส่งผลกระทบต่อการกำจัด ADMA พลาสม่า, [46] ทางเลือกของ dialyzer สามารถอธิบายค่าระดับก่อนการฟอกไตใน methylarginines เมื่อเทียบกับการศึกษาที่ตีพิมพ์อื่น ๆ [9] [10] [47] แต่การใช้งานของอาสาสมัครเช่นเดียวกับการควบคุมของตัวเองในการศึกษาครั้งนี้ควรจะชดเชยความแตกต่างในระดับพื้นฐานของ methylarginines ใด ๆ และผลกระทบเปรียบเทียบยับยั้ง ACE และ ARB บริหารงานตลอดการศึกษา

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การอภิปราย
ศึกษาผลยับยั้ง ACE และ ARB ใน methylarginines ในผู้ป่วยที่ได้รับโปรแกรมนี้ได้บ้าง . เราพบว่า การรักษาระยะสั้นกับรามิพริล ( 1 สัปดาห์ ) เพิ่มขึ้น adma ระดับลดลงและอาร์จินีนต่อ adma เมื่อเทียบกับยาหลอก และวัลซาร์แทนในผู้ป่วยที่ได้รับโปรแกรมนี้ได้บ้าง .การศึกษาในหลอดทดลอง ขอแนะนำให้เพิ่มในการผลิต adma เกิดขึ้นผ่านการกระตุ้นของ : B2 receptor .
adma ระดับจะเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับโปรแกรมนี้ได้บ้าง และมีความสัมพันธ์กับการตายสำคัญ [ 9 ] นอกจากนี้ มีความสัมพันธ์ทางบวกในระดับ adma เครื่องหมายของหลอดเลือด เช่น เส้นเลือดใหญ่ของหัวใจห้องล่างซ้ายหนา intima-media , ยั่วยวน , และโรคหัวใจและหลอดเลือดเหตุการณ์ [ 9 ] , [ 10 ][ 28 ] [ 29 ] และอาร์ adma เป็นฐานรองและยับยั้งของ endothelial nitric oxide synthase ตามลำดับ ดังนั้นอัตราส่วนของอาร์ เพื่อ adma อาจปรับเปลี่ยนกิจกรรมของเอนไซม์ [ 30 ] ตาม , อาร์จินีนลดอัตราส่วน adma ได้รับยังเชื่อมโยงกับการตายและความสำคัญ intima-media ลำคอในประชากรทั่วไป [ 31 ] - [ 33 ]ในขณะที่บทบาทของเชื้อโรค adma ในโรคหัวใจและหลอดเลือดไม่ชัดเจนบ้าง มันได้ถูกแสดงเพื่อก่อให้เกิดความผิดปกติของ endothelial ซึ่งเกี่ยวข้องกับการพัฒนาและความก้าวหน้าของหลอดเลือด [ 34 ] ปัจจัยอื่นที่เป็นไปได้ที่สามารถช่วยเพิ่มความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดเป็นมากกว่าการกระตุ้นระบบประสาทโดย adma .การทดลองในมนุษย์ได้แสดงให้เห็นว่าสารไนตริกออกไซด์ผลในการกระตุ้นของระบบประสาท [ 35 ] รู้จักปัจจัยเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือด ในความเป็นจริง adma ระดับขอ มีความสัมพันธ์กับระดับ norepinephrine ในผู้ป่วย ESRD [ 36 ] .
เราไม่พบใด ๆผลของรามิพริล หรือ candersatan ในระดับ adma ผู้ป่วยรักษาไต .การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าทั้งสองแต่ ACE inhibitors และ arbs ลดระดับ adma ในผู้ป่วยที่ไม่มีไต [ 19 ] - [ 22 ] ระยะเวลาของการรักษา หนึ่งสัปดาห์ และหลายสัปดาห์และเดือน อาจอธิบายได้ว่าทำไมไม่ยับยั้งหรือลดระดับ adma ARB ACE ในการศึกษาของเรา การรักษาด้วยสารยับยั้งการ arbs อีกต่อไป หรืออาจลดลง โดยลดลง adma แองจิโอเทนซิน II ผล .แองจิโอเทนซิน II เพิ่ม adma ระดับในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ โดยการกระตุ้นโดยตรงของ 1 ตัวรับและเพิ่ม oxidative ความเครียด [ 18 ] หลังอาจจะโดยผ่านการผลิตของชนิดออกซิเจนปฏิกิริยาโดย nadph oxidase [ 37 ] , [ 38 ] เพียงหนึ่งการศึกษาในผู้ป่วยพบว่า การรักษาด้วยโปรแกรมนี้ได้บ้าง 6 สัปดาห์และลดลง adma วัลซาร์แทนหรือแอมโลดิปีน sdma [ 39 ]ผลจากการศึกษาครั้งนี้เกิดจากการลดลงของความเค้นเฉือนที่ได้รับการแสดงเพื่อเพิ่ม adma ปล่อยจากเยื่อบุเซลล์ [ 40 ] ในการเปรียบเทียบ เราไม่พบการ adma หลังจาก 1 สัปดาห์ในการรักษากับวัลซาร์แทน . อีกครั้งก็เป็นไปได้ที่การรักษาอีกต่อไปกับ ARB อาจมีผลกระทบ adma ระดับ อย่างไรก็ตามการศึกษาของเราเป็นคนแรก เพื่อเปรียบเทียบผลของยาต่อระดับ ACE และ arbs adma ในผู้ป่วย โปรแกรมนี้ได้บ้าง .
ในการศึกษาครั้งนี้เราพบว่ารามิพริล Ace ด้วย แต่ไม่ใช่วัลซาร์แทน , ARB , เพิ่ม adma ระดับ เรายังพบว่ารามิพริลไม่ได้เพิ่มระดับ adma ในผู้ป่วยโดยไม่ ESRD ชี้ให้เห็นว่าปัจจัยอื่น ๆที่เกี่ยวข้องกับ ESRD ,โดยเฉพาะอย่างยิ่งเรื้อรังอาจนำไปสู่การเพิ่ม adma รามิพริลในระดับ คำอธิบายว่าทำไมสารยับยั้ง ACE และศักยภาพ arbs แตกต่างกันในผลของพวกเขาในระดับ adma อาจจะเป็นโรคเหล่านี้ยังแตกต่างกันในผลของการย่อยสลายของ : . โดยเฉพาะการเพิ่ม ACE inhibitors : [ 41 ] ในขณะที่ arbs ไม่ได้เราเคยแสดงให้เห็นว่าการเพิ่มระดับระหว่างการฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียมรามิพริล : [ 5 ] การศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของการผลิต : ปฏิกิริยาชนิดออกซิเจนผ่านการกระตุ้นของ nadph oxidases [ 42 ] nadph กระตุ้นเพิ่ม adma ระดับ โดยเพิ่มจากโปรตีนและยับยั้งการเสื่อมสภาพ adma [ 18 ][ 43 ] ซึ่งเป็นคนกลาง โดยปฏิกิริยาชนิดออกซิเจน . ดังนั้นจึงเป็นไปได้ว่ารามิพริลเพิ่มโดยการเพิ่ม adma ระดับไมโครกรัมและความเครียดออกซิเดชัน สนับสนุนสมมติฐานนี้ในหลอดทดลองของเรา เราพบว่ามีส่วนช่วยในการผลิต : adma adenocarcinoma ในเซลล์มนุษย์ ที่สำคัญนอกจากนี้เรายังพบว่าบ่มด้วย : B2 receptor antagonist hoe-140 ลดระดับ adma ภายในเซลล์ . : B1 receptor การปิดกั้นไม่ได้มีบทบาทในการลดระดับ adma บอกว่าการผลิต : ขึ้นอยู่กับ adma เกิดขึ้นผ่าน : B2 receptor กระตุ้น กลไกที่เป็นไปได้ที่ยังไม่ได้สำรวจ คือ บทบาทของ ddah : บน ,เอนไซม์ที่รับผิดชอบในการ adma . : อาจเพิ่มระดับ adma โดยการลดกิจกรรม ddah .
เรายังพบว่าเครื่องหมายของการอักเสบ มีความสัมพันธ์ในทางบวกกับระดับ adma ผกผันกับอาร์ต่อ adma . หลังยังแปรผกผันกับ F2 isoprostanes .การค้นพบนี้จะสอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้ที่แสดงความสัมพันธ์ระหว่าง adma อักเสบ ( โปรตีน C-reactive และเครื่องหมาย และ IL-6 ) [ 10 ] [ 44 ] เราได้อธิบายไว้ก่อนหน้าที่รามิพริลมีมากขึ้น pro-inflammatory ผลในผู้ป่วย ESRD [ 5 ] ให้ความสัมพันธ์ระหว่าง adma และการอักเสบมันไม่น่าแปลกใจว่าสารยับยั้งการเพิ่มระดับ adma ในผู้ป่วย โปรแกรมนี้ได้บ้าง .
ค้นพบของเราอาจจะความหมายบางอย่างที่น่าสนใจ แรกและสำคัญที่สุด ข้อมูลเหล่านี้สามารถอธิบายความสัมพันธ์ การขาดประสิทธิภาพของสารยับยั้งการในการปรับปรุงผลหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วย ESRD อย่างน้อยที่มีขอบเขต วันที่ไม่มีแนวทางที่ชัดเจน ทางคลินิกใช้ ACE inhibitor หรือ arbs ผู้ป่วย ESRD , ส่วนใหญ่เนื่องจากการขาดการสุ่มคลินิก . ถ้าอะไร ข้อมูลทางระบาดวิทยา จำกัด ในเรื่องนี้ แสดงให้เห็นว่า การใช้เอซีอีอินฮิบิเตอร์อาจเป็นอันตรายกับผู้ป่วย ESRD อย่างน้อยเมื่อใช้ในการรวมกัน [ 45 ] ตามการศึกษาเพิ่มเติมเป็นสิ่งจำเป็นเพื่อตรวจสอบการใช้งานที่เหมาะสมของเหล่านี้อาจเป็นประโยชน์ชั้นเรียนของ cardiovascular โรค นอกจากนี้ ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วย ESRD โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่ โปรแกรมนี้ได้บ้างงานต่างกันในการตอบสนองต่อยาที่ใช้กันทั่วไปในประชากรทั่วไป ตามหนึ่งไม่ควรเพียงแค่สันนิษฐานว่าสิ่งที่ได้รับการตรวจสอบการตอบสนองต่อยาในประชากรทั่วไปสามารถอย่างปลอดภัยคาดเพื่อผู้ป่วย ESRD สุดท้ายข้อมูลอีกครั้งเน้นความสำคัญของสิ่งที่เรียกว่า พิธีกรรม และปัจจัยเสี่ยงในผู้ป่วย ESRD ในขณะที่การศึกษาครั้งนี้มุ่งเน้นไปที่สารยับยั้งการ arbs และ ,อื่น ๆส่งเสริมการหนึ่งหรือมากกว่าของ derangements การเผาผลาญอาหารเหล่านี้ควรรีบศึกษาในผู้ป่วย ESRD .
จุดแข็งของการศึกษาการออกแบบ ข้ามไปจนถึงการศึกษาในวิชาชีววิทยาและความเกี่ยวข้องของผล ข้อจำกัดของการศึกษารวมถึงระยะเวลาสั้น ๆของการรักษา ( 1 สัปดาห์ ) และขนาดตัวอย่างเล็ก .มันเป็นเรื่องน่าทึ่งที่เรายังคงมีอำนาจเพียงพอที่จะแสดงความแตกต่างทางสถิติ . ในที่สุด ระดับของ methylarginines จะค่อนข้างแตกต่างจากอื่น ๆที่เผยแพร่การศึกษา ถึงแม้ว่าจะมีความกว้างในแง่ของเลือดและความเข้มข้นของ adma sdma ในประชากรผู้ป่วย ESRD ในการศึกษาครั้งนี้ได้ใช้ dialyzers ฟลักซ์สูงซึ่งอาจมีผลต่อการ methylarginines . แม้ว่าการศึกษาก่อนหน้านี้พบว่า ชนิดของและไม่มีผลต่อการกำจัด adma พลาสม่า [ 46 ] ทางเลือกและสามารถอธิบายความแตกต่างก่อนฟอกเลือดในระดับ methylarginines เมื่อเทียบกับอื่น ๆที่เผยแพร่การศึกษา [ 9 ] , [ 10 ] [ 47 ] อย่างไรก็ตามใช้วิชาเดียวกับการควบคุมตนเองในการศึกษานี้ควรชดเชยความแตกต่างใด ๆบนพื้นฐานของ methylarginines ) และจากการเปรียบเทียบและทดสอบเอซีอีอินฮิบิเตอร์ ARB ตลอดการศึกษา .