ในปีพ.ศ.2129 พระเจ้านันทบุเรงทรงแค้นเคืองที่ต้องปราชั¬ยต่อสมเด็จพระนเรศฯอย่างย่อยยับ ทั้งต้องเสียไพร่พลและพระสิริโฉม จึงระบายความแค้นนั้นไปที่องค์พระสุพรรณกั¬ลยา เมื่อสมเด็จพระมหาธรรมราชาพระราชบิดาทราบค¬วามก็ให้โทมนัสด้วยสำนึกว่าชะตากรรมของพระ¬ราชธิดาและแผ่นดินอยุธยาที่ถูกกระทำการย่ำ¬ยีก็ด้วยเพราะพระองค์ทรงแปรพักตร์ไปเข้าข้¬างศัตรู จนตรอมพระทัยเสด็จสวรรคต สมเด็จพระนเรศฯจึงเสด็จขึ้นเสวยราชสมบัติค¬รองกรุงศรีอยุธยาสืบต่อจากพระราชบิดา
ข่าวการผลัดแผ่นดินของอยุธยารู้ไปถึงพระเจ้านันทบุเรง พระองค์สำคัญว่าราชอาณาจักรสยามจะไม่เป็นป¬กติสุขเป็นช่องชวนชิงเชิงจึงโปรดให้มังสาม¬เกียดอุปราชเจ้าวังหน้ากรีฑาทัพไปตีกรุงศรีอยุธยาอีกคำรบ ข้างสมเด็จพระนเรศฯทรงโปรดให้พระราชมนูแต่¬งพลเป็นทัพหน้าขึ้นไปดูกำลังข้าศึกถึงหนอง-สาหร่าย ทัพหน้าพระราชมนูปะทะเข้ากับทัพพม่าถึงขั้¬นตะลุมบอน แต่กำลังข้างพระราชมนูน้อยกว่าจึงแตกพ่ายถ¬อยลงมาเป็นอลหม่าน สมเด็จพระนเรศฯทราบความจึงออกอุบายให้ทัพข้าศึกไล่เตลิดลงมาจนเสียกระบวนแล้วจึงทรงนำกำลังออกยอทัพข้าศึก ครั้งนั้นช้างทรงของสมเด็จพระนเรศฯ นามเจ้าพระยาไชยานุภาพ และช้างทรงของสมเด็จพระเอกาทศรถคือเจ้าพระ¬ยาปราบไตรจักรต่างตกน้ำมัน วิ่งร่าเบกพลฝ่าเข้าไปในทัพพม่ารามัญกลางว¬งล้อมข้าศึกและหยุดอยู่หน้าช้างพระมหาอุปร¬าชา สมเด็จพระนเรศฯ จึงประกาศท้าพระมหาอุปราชแ¬ห่งหงสาให้ออกกระทำยุทธหัตถีเป็นพระเกียรติยศแก่แผ่นดิน ด้วยขัตติยมานะพระมหาอุปราชาก็ไสพระคชาธาร¬ออกทำคชยุทธด้วยสมเด็จพระนเรศฯ ขณะที่มังจาปะโร พระพี่เลี้ยงองค์สมเด็จพระมหาอุปราชได้ออก¬ทำยุทธหัตถีกับสมเด็จพระเอกาทศรถสัประยุทธ์กันเป็นสองคู่ สู่มหาศึกคชยุทธ์ที่มีแผ่นดินเป็นเดิมพัน