An effective treatment for sporadic

An effective treatment for sporadic Alzheimer’s
disease rests on the translation of the disease
pathways we have discussed, as well as additional
molecular mechanisms or new risk genes (e.g.,
apolipoprotein J) defined by gene-expression profiling
and whole-genome association studies,181,182
into specific pharmacologic targets. Examples of
recently discovered proteins encoded by these
risk genes and mechanisms include apolipoprotein
J (clusterin), another Aβ chaperone,183
TOMM40, a transporter of proteins across the mitochondrial
membrane, and Sortillin-related receptor,
which functions to partition amyloid precursor
protein away from β-secretase and
γ-secretase; this is consistent with observations
that levels are reduced in the brains of patients
with Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment.184,185
Another potential risk factor for
sporadic Alzheimer’s disease, general anesthesia,
promotes tau insolubility and Aβ oligomerization,186,187
deficiency of estrogen in the brains
of postmenopausal women,188 and chronic activation
of the glucocorticoid axis.189 However,
their underlying mechanisms are diverse, and
whether any of these factors lead to amyloid deposition
and tauopathy in humans is unknown.
Prospective studies also show that cognitive leisure
activity and training can lower the risk of
dementia190; findings from these studies provide
support for the concept of building a “cognitive
reserve.” The figure in the Supplementary Appendix
(available with the full text of this article
at NEJM.org) summarizes the heterogeneity of
pathways that could initiate and drive Alzheimer’s
disease. There is no single linear chain of
events. Complicating matters, some changes are
not pathologic but reactionary or protective.
Thus, the development of a multitargeted approach
to prevent or symptomatically treat Alzheimer’s
disease, as used in current practice for
other multigenic disorders, is needed.191 Recent
studies point to brain atrophy and other pathologic
conditions, not severe amyloid or tangle
load, in accounting for dementia in the oldest old
(persons 80 years of age or older).192 It remains
possible that many of these mechanisms, including
the amyloid hypothesis, are minor or wrong
and that some critical aging-related process is
the disease trigger.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

การรักษามีประสิทธิภาพมีเสื่อมโรคที่อยู่บนการแปลของโรคมนต์ที่เราได้กล่าวถึง รวมทั้งเพิ่มเติมกลไกระดับโมเลกุลหรือยีนเสี่ยงใหม่ (เช่นเจ apolipoprotein) กำหนด โดยยีนสร้างโพรไฟล์และการ ศึกษาจีโนมรวมสมาคม 181, 182เป็นเป้าหมาย pharmacologic เฉพาะ ตัวอย่างของล่าสุดพบโปรตีนเหล่านี้โดยการเข้ารหัสยีนที่เสี่ยงและกลไกรวม apolipoproteinเจ (clusterin), อื่น chaperone Aβ, 183TOMM40 ขนส่งของโปรตีนระหว่างการ mitochondrialเมมเบรน และ Sortillin ที่เกี่ยวข้องกับตัวรับซึ่งฟังก์ชันการพาร์ติชันแอมีลอยด์สารตั้งต้นโปรตีนจากβ-secretase และΓ-secretase โดยสอดคล้องกับข้อสังเกตที่ระดับจะลดลงในสมองของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์และ impairment.184,185 อ่อนรับรู้ปัจจัยความเสี่ยงอาจเกิดขึ้นอีกสำหรับมีโรคอัลไซเมอร์ สลบinsolubility เต่าและ oligomerization Aβ, 186, 187ร่างกายขาดฮอร์โมนหญิงในสมองเปิดใช้ postmenopausal ผู้หญิง 188 และเรื้อรังของ glucocorticoid axis.189 อย่างไรก็ตามกลไกพื้นฐานของพวกเขาหลากหลาย และว่ามีปัจจัยเหล่านี้ทำให้แอมีลอยด์สะสมและ tauopathy ในมนุษย์ไม่รู้จักผู้สนใจศึกษาแสดงต้อนรับรู้ว่ากิจกรรมและการฝึกอบรมสามารถลดความเสี่ยงของdementia190 ผลการวิจัยจากการศึกษาเหล่านี้ให้สนับสนุนแนวคิดของอาคารได้ "รับรู้จองไว้" รูปในภาคผนวกเสริม(มีข้อความเต็มของบทความนี้ที่ NEJM.org) สรุป heterogeneity ของมนต์ที่สามารถเริ่มต้น และไดรฟ์ของเสื่อมโรค มีไม่มีโซ่เส้นเดียวของเหตุการณ์ Complicating เรื่อง เปลี่ยนแปลงบางอย่างคือไม่ pathologic แต่ในเชิง หรือป้องกันดังนั้น การพัฒนาวิธีการ multitargetedการป้องกัน หรือรักษาของอัลไซ symptomaticallyโรค ใช้ในทางปฏิบัติปัจจุบันสำหรับอื่น ๆ multigenic โรค เป็น needed.191 Recentศึกษาจุดสมองฝ่อและอื่น ๆ pathologicเงื่อนไข แอมีลอยด์ไม่รุนแรง หรือขนาดโหลด บัญชีสำหรับสมองเสื่อมในอายุเก่าที่สุด(ท่าน 80 ปีอายุ) จะยังคง.192เป็นไปได้หลายที่กลไกเหล่านี้ รวมทั้งแอมีลอยด์สมมติฐาน มีเล็กน้อย หรือไม่ถูกต้องและที่สำคัญที่เกี่ยวข้องอายุกระบวนโรคทริกเกอร์

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับการเป็นระยะ ๆ
เสื่อมโรคที่วางอยู่บนการแปลของโรคทางเดินที่เราได้กล่าวเช่นเดียวกับการเพิ่มเติมกลไกระดับโมเลกุลหรือยีนที่มีความเสี่ยงใหม่(เช่นapolipoprotein J) กำหนดโดยโปรไฟล์ยีนแสดงออกและจีโนมทั้งหมดศึกษาสมาคม181182 เข้า เป้าหมายยาที่เฉพาะเจาะจง ตัวอย่างของโปรตีนที่เพิ่งค้นพบเข้ารหัสโดยเหล่ายีนที่มีความเสี่ยงและกลไกรวมapolipoprotein J (clusterin) อีกพี่เลี้ยงAβ 183 TOMM40, ขนส่งของโปรตีนทั่วยลเมมเบรนและรับSortillin ที่เกี่ยวข้องกับการที่ฟังก์ชั่นพาร์ทิชันสารตั้งต้นamyloid โปรตีนออกจาก β-ซีและγ-ซี; นี้มีความสอดคล้องกับข้อสังเกตว่าระดับจะลดลงในสมองของผู้ป่วยที่เป็นโรคอัลไซเมและimpairment.184,185 ทางปัญญาอ่อนอีกหนึ่งปัจจัยเสี่ยงที่มีศักยภาพสำหรับโรคประปรายอัลไซเมดมยาสลบส่งเสริมแก้ไม่ตกเอกภาพและAβ oligomerization, 186,187 บกพร่องของสโตรเจนในสมองของสตรีวัยหมดประจำเดือน, 188 และการกระตุ้นเรื้อรังของaxis.189 glucocorticoid อย่างไรก็ตามกลไกพื้นฐานของพวกเขามีความหลากหลายและว่าส่วนใดของปัจจัยเหล่านี้นำไปสู่การสะสมamyloid และ tauopathy ในมนุษย์เป็นที่รู้จัก. การศึกษาในอนาคตนอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าการพักผ่อนองค์ความรู้กิจกรรมและการฝึกอบรมสามารถลดความเสี่ยงของdementia190; ผลการวิจัยจากการศึกษาเหล่านี้ให้การสนับสนุนแนวความคิดของการสร้างเป็น"องค์ความรู้สำรอง." ตัวเลขในภาคผนวกเสริม(สามารถใช้ได้กับข้อความเต็มของบทความนี้ที่ NEJM.org) สรุปความแตกต่างของทางเดินที่จะเริ่มต้นและไดรฟ์เสื่อมโรค ไม่มีห่วงโซ่เชิงเส้นเดียวคือเหตุการณ์ที่เกิดขึ้น เรื่องแทรกซ้อนการเปลี่ยนแปลงบางอย่างที่ไม่พยาธิ แต่การตอบสนองหรือป้องกัน. ดังนั้นการพัฒนาวิธีการ multitargeted เพื่อป้องกันหรือรักษาอาการเสื่อมโรคที่ใช้ในการปฏิบัติในปัจจุบันสำหรับความผิดปกติmultigenic อื่น ๆ ที่เป็น needed.191 ล่าสุดชี้การศึกษาเพื่อการฝ่อของสมองและพยาธิอื่น ๆเงื่อนไขไม่ amyloid รุนแรงหรือยุ่งเหยิงภาระในการบัญชีสำหรับภาวะสมองเสื่อมในที่เก่าแก่ที่สุดเก่า(คนที่มีอายุมากกว่า 80 ปีหรืออายุ) 0.192 มันยังคงเป็นไปได้ว่ากลไกเหล่านี้จำนวนมากรวมทั้งสมมติฐานamyloid ที่เป็นผู้เยาว์หรือผิดและบางขั้นตอนที่เกี่ยวข้องกับริ้วรอยที่สำคัญคือโรคไก

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับอาการโรคประปราย
อยู่บนแปลโรค
เส้นทางเราได้กล่าวถึง ตลอดจนกลไกระดับโมเลกุลเพิ่มเติม
หรือยีนเสี่ยงใหม่ ( เช่น ฮอร์โมนเพศหญิง
J ) ที่กำหนดโดยสมาคมการศึกษาการแสดงออกของยีนและพันธุกรรมทั้งหมดโปรไฟล์
,
181182 เฉพาะยาเข้าสู่เป้าหมาย ตัวอย่างของโปรตีนเหล่านี้ถูกค้นพบเมื่อเร็ว ๆ นี้

โดยยีนความเสี่ยงและกลไก ได้แก่ ฮอร์โมนเพศหญิง
J ( คลัสเตริน ) อีกบีตาคนคุม 183
tomm40 , ขนย้ายของโปรตีนในเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย

sortillin ที่เกี่ยวข้องและตัวรับ ซึ่งฟังก์ชันพาร์ทิชันโปรตีนตั้งต้นแอมีลอยด์บีตา -
ห่างจากซีครีเทสและ
γ - ซีครีเทส นี้สอดคล้องกับข้อสังเกต
ที่ระดับ จะลดลงในสมองของผู้ป่วย
กับโรค และอาการสมองเสื่อมอย่างอ่อนได้ 184185

เป็นระยะ ๆอาจเกิดขึ้นอีกปัจจัยเสี่ยงสำหรับโรคอัลไซเม , ยาชาทั่วไป
ส่งเสริมและกรดเมตาเตาบีตาเซชัน 186187
ขาดเอสโตรเจนในหญิงวัยทองสมอง

188 การกระตุ้นของกลูโคคอร์ติคอยด์ axis.189 อย่างไรก็ตาม และเรื้อรัง
ของกลไก มีความหลากหลาย และ