The thermodynamic signature of thes

The thermodynamic signature of these ligands is an entropically dominated binding affinity often accompanied by an unfavorable binding enthalpy. Conformationally constrained ligands cannot easily adapt to changes in the geometry of the binding site, being therefore highly susceptible to drug resistance mutations or naturally occurring genetic polymorphisms. The design of ligands with the capability to adapt to a changing target requires the introduction of certain elements of flexibility or the relaxation of some conformational constraints. Since these compounds pay a larger conformational entropy penalty upon binding, the optimization of their binding affinity requires the presence of a favorable binding enthalpy. In this paper, experimental and computational strategies aimed at identifying and optimizing enthalpic ligands will be discussed and applied to the case of HIV-1 protease inhibitors. It is shown that a thermodynamic guide to drug design permits the identification of drug candidates with a lower susceptibility to target mutations causing drug resistance.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ลายเซ็นอุณหพลศาสตร์ของแกนด์เหล่านี้จะครอบงำ entropically สัมพันธ์ที่ใกล้ชิดผูกพันมักจะมาพร้อมกับเอนทัลที่มีผลผูกพันที่ไม่เอื้ออำนวย Conformationally แกนด์ จำกัด ไม่สามารถปรับตัวเข้ากับการเปลี่ยนแปลงในรูปทรงเรขาคณิตของเว็บไซต์ที่มีผลผูกพันที่ถูกจึงสูงไวต่อการกลายพันธุ์ดื้อยาหรือเกิดขึ้นตามธรรมชาติหลากหลายทางพันธุกรรม การออกแบบของแกนด์ที่มีความสามารถในการปรับตัวเข้ากับการเปลี่ยนแปลงเป้าหมายต้องมีการแนะนำขององค์ประกอบหนึ่งของความยืดหยุ่นหรือการผ่อนคลายข้อ จำกัด ของโครงสร้างบางอย่างที่ เนื่องจากสารเหล่านี้จ่ายค่าปรับเอนโทรปีของโครงสร้างขนาดใหญ่เมื่อมีผลผูกพันการเพิ่มประสิทธิภาพของความสัมพันธ์ที่มีผลผูกพันของพวกเขาต้องมีการปรากฏตัวของเอนทัลที่มีผลผูกพันที่ดี ในงานวิจัยนี้ ทดลองและกลยุทธ์การคำนวณมุ่งเป้าไปที่การระบุและการเพิ่มประสิทธิภาพแกนด์ enthalpic จะมีการหารือและนำไปใช้กับกรณีของ HIV-1 สารยับยั้งน้ำย่อย มันแสดงให้เห็นว่าเป็นคำแนะนำทางอุณหพลศาสตร์ในการออกแบบยาเสพติดอนุญาตให้บัตรประจำตัวของผู้สมัครยาเสพติดที่มีความไวต่อการกลายพันธุ์ที่ต่ำกว่าเป้าหมายที่ก่อให้เกิดการดื้อยา

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ลายเซ็นอุณหพลศาสตร์ของแกนด์เหล่านี้เป็นที่เกี่ยวข้องผูกที่โดดเด่นมักจะมาพร้อมกับการผูกที่ไม่เอื้ออำนวย Conformationally ที่จำกัดควบไม่สามารถปรับให้เข้ากับการเปลี่ยนแปลงในรูปทรงเรขาคณิตของเว็บไซต์ผูกได้อย่างง่ายดายดังนั้นจึงมีความไวต่อการต้านทานยาหรือการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติทางพันธุกรรม polymorphisms การออกแบบควบกับความสามารถในการปรับตัวให้เข้ากับเป้าหมายที่เปลี่ยนแปลงต้องมีการแนะนำองค์ประกอบบางอย่างของความยืดหยุ่นหรือผ่อนคลายของข้อจำกัด conformational บางอย่าง เนื่องจากสารเหล่านี้จ่ายที่มีขนาดใหญ่ conformational เอนโทรปีลงโทษเมื่อมีผลผูกพัน, การเพิ่มประสิทธิภาพของความสัมพันธ์ผูกพันของพวกเขาต้องมีการปรากฏตัวของการผูกพันที่เป็นไปได้. ในเอกสารนี้กลยุทธ์การทดลองและการคำนวณที่มีเป้าหมายในการระบุและการเพิ่มประสิทธิภาพของการใช้ยาที่จะได้รับการกล่าวถึงและนำไปบังคับกับกรณีของสารยับยั้งเชื้อเอชไอวี1 มันแสดงให้เราแนะนำการออกแบบที่มีอุณหพลศาสตร์เพื่อให้การระบุตัวตนของผู้สมัครยาที่มีความไวต่ำลงเพื่อเป้าหมายการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดการต้านทานยาเสพติด

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ลิแกนด์เหล่านี้มีความสัมพันธ์ทางอุณหพลศาสตร์กับเอนโทรปีซึ่งมักจะมาพร้อมกับเอนทัลปีผูกพันที่ไม่พึงประสงค์ ลิแกนด์จำกัดไม่สามารถปรับตัวให้เข้ากับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างทางเรขาคณิตของเว็บไซต์ผูกพันและดังนั้นจึงมีแนวโน้มที่จะได้รับอิทธิพลจากการกลายพันธุ์ที่ดื้อยาหรือความ ลิแกนด์ที่มีความสามารถในการปรับให้เข้ากับการเปลี่ยนแปลงเป้าหมายต้องแนะนำองค์ประกอบที่ยืดหยุ่นหรือผ่อนคลายข้อจำกัดของโครงสร้างบางอย่าง เนื่องจากสารประกอบเหล่านี้จะต้องมีการลงโทษที่ดีสำหรับโครงสร้างเอนโทรปีในการรวมกันมันเป็นสิ่งจำเป็นเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพของความสัมพันธ์ของพวกเขา การทดลองและการคำนวณกลยุทธ์ของการระบุและเพิ่มประสิทธิภาพของเอนทัลปีลิแกนด์จะกล่าวถึงในบทความนี้ ผลการศึกษาพบว่าแนวทางการออกแบบทางอุณหพลศาสตร์ของยาช่วยให้ผู้สมัครที่มีความไวต่อการกลายพันธุ์ในเป้าหมายที่นำไปสู่การดื้อยาต่ำ