Many factors contribute to remodeli

Many factors contribute to remodeling. A prominent feature of remodeling is subepithelial fibrosis, which consists of subepithelial lamina reticularis thickening underneath the true basement membrane and is referred to as reticular basement membrane thickening. RBM thickening is a characteristic feature of airway remodeling (Fig 1). It is important to note that the true basement membrane (ie, basal lamina of the bronchial epithelium) is not affected in asthma; rather, when the phrase basement membrane thickening is used, it most often refers to a thickening of the RBM and involves the replacement of a typically loose network of collagen fibrils with a dense network of collagen (type I and III), laminin, tenascin, fibronectin, and proteoglycans.18 and 19 RBM thickening is one of the most commonly studied components of remodeling, in part because of the relative ease of access to airway tissue with bronchoscopy, with samples retrieved predominantly from the large airways.

The primary cellular and molecular mechanisms of RBM thickening/subepithelial fibrosis are thought to arise from an imbalance between synthesis and degradation of matrix components by key effector cells (eg, fibroblasts, myofibroblasts, and eosinophils).20 Under normal conditions, matrix metalloproteinases (MMPs), which regulate the deposition of collagen, and tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs), which prevent this process, are in equilibrium. In asthmatic subjects increased levels, activity, or both of MMPs are common and can occur after allergen challenge,21 during asthma exacerbations, and in subjects with severe asthma.20 Interestingly, increased levels of TIMPs are also found in asthmatic subjects with increased airway fibrosis, which suggests that remodeling might also be the consequence of excessive repair.20

TGF-β is considered a key mediator in remodeling and is synthesized by airway cells, epithelial cells, fibroblasts, and eosinophils.22 TGF-β induces TIMP-1 to stimulate fibroblasts to produce extracellular matrix (ECM) proteins and promotes myofibroblasts to produce collagen.22 Furthermore, TGF-β expression correlates with the degree of subepithelial fibrosis and is significantly increased in subjects with severe asthma with associated eosinophilia.22 and 23

RBM thickening is associated with many pathophysiologic features of asthma, can be found in subjects with all degrees of asthma severity,24 and 25 and correlates directly with airflow obstruction24 and 26 and AHR.27 Changes in RBM, in contrast, are negatively correlated with airway distensibility.12 and 28 Furthermore, RBM thickening has not been demonstrated in symptomatic infants with reversible airway obstruction,9 whereas it is found in older children with more severe asthma.8 These findings suggest that RBM thickening occurs once the asthma process is started. The resulting subepithelial fibrosis increases airway narrowing by reducing airway elastance and generating a greater force of contraction as the bulk of ASM increases.29

The clinical implications of attenuating or preventing subepithelial fibrosis are significant, but the effects associated with corticosteroid treatment are poorly understood and, at times, conflicting (Table I).30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 and 43 On the positive side, for example, Sont et al30 reported important and perhaps unique outcomes when they evaluated the effects of ICSs on airway remodeling. In a randomized, prospective, parallel trial of 75 adults with mild-to-moderate asthma, these investigators30 designed a study to determine whether a treatment strategy that was directed to reduce AHR versus guideline-based treatment alone (reference strategy; ie, symptom based) would lead to improved asthma control and reduced chronic airway inflammation. To assess the latter aspect and as an index of remodeling, the investigators also assessed RBM thickness at baseline and after 2 years of treatment. At baseline, both the AHR and reference strategy groups had similarly increased thickness of the subepithelial reticular layer. After 2 years of treatment, the AHR strategy group had 1.8-fold reduction in mild exacerbations, had significantly increased FEV1, and, relevant to our discussion, demonstrated a greater reduction in RBM thickness (Fig 2, A) compared with the reference group. This latter finding suggests that a more aggressive dose of ICS (approximately 400 μg/d greater in the AHR strategy group) could reverse components of airway remodeling. 30 In addition, bronchial biopsy specimens showed a significant decrease in airway eosinophil numbers, suggesting that AHR might serve as a surrogate marker of airway inflammation and remodeling in asthmatic subjects and that eosinophils might be a component of these airway changes ( Fig 2, B). The findings of Sont et al 30 suggest that remodeling or some of its components respond to ICSs, but to achieve these effects, a larger dose and long-term administration are necessary to achieve this outcome.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

หลายปัจจัยที่นำไปปรับปรุง คุณลักษณะเด่นของการปรับปรุงมี fibrosis subepithelial ซึ่งประกอบด้วยของ subepithelial lamina reticularis หนาใต้เยื่อใต้ดินจริง และเรียกว่า reticular ดินเยื่อหนา RBM หนามีคุณสมบัติลักษณะของสินค้าที่เปลี่ยนแปลง (ฟิก 1) สิ่งสำคัญคือต้องทราบว่า เยื่อใต้ดินจริง (ie โรค lamina ของ bronchial epithelium) ไม่เกิดในโรคหอบหืด ค่อนข้าง เมื่อใช้หนาดินเยื่อวลี มักหมายถึงความหนาของ RBM การ และเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนเครือข่ายมักจะหลวมของคอลลาเจน fibrils มีเครือข่ายหนาแน่นของคอลลาเจน (ชนิดฉันและ III), laminin, tenascin, fibronectin และ proteoglycans.18 และหนา RBM 19 เป็นหนึ่งในส่วนประกอบ studied บ่อยที่สุดของการปรับปรุง ส่วนหนึ่งเนื่องจากญาติสะดวกในการเข้าถึงเนื้อเยื่อทำกับเจาะ มีตัวอย่างการดึงข้อมูลส่วนใหญ่จากสายการบินขนาดใหญ่กลไกที่เซลล์ และโมเลกุลที่หลักของ RBM fibrosis หนา/subepithelial มีความคิดที่เกิดขึ้นจากความไม่สมดุลระหว่างการสังเคราะห์และการสลายตัวของคอมโพเนนต์ของเมทริกซ์โดย effector คีย์เซลล์ (เช่น fibroblasts, myofibroblasts และ eosinophils) .20 ภายใต้เงื่อนไขปกติ metalloproteinases เมตริกซ์ (MMPs), การควบคุมการสะสมของคอลลาเจน และเนื้อเยื่อ inhibitors ของ metalloproteinases (TIMPs), ซึ่งทำให้กระบวนการนี้ อยู่ในสมดุล ในเรื่องหอบหืด เพิ่มขึ้นระดับ กิจกรรม หรือทั้ง MMPs มีทั่วไป และสามารถเกิดขึ้นได้หลังจาก allergen ท้าทาย 21 ระหว่าง exacerbations โรคหอบหืด และในเรื่องมี asthma.20 อย่างรุนแรง เป็นเรื่องน่าสนใจ เพิ่มระดับของ TIMPs จะพบในเรื่องหอบหืดด้วย fibrosis ทำเพิ่มขึ้น การที่ เปลี่ยนแปลงอาจเป็นผลสืบเนื่องของ repair.20 มากเกินไปTGF-βจะถือว่าเป็นสื่อกลางสำคัญในการปรับปรุง และถูกสังเคราะห์ โดยเซลล์จำกัด(มหาชน) เซลล์ epithelial, fibroblasts และ eosinophils.22 TGF-β TIMP-1 เพื่อกระตุ้น fibroblasts ให้ผลิตโปรตีนเคลือบ (ECM) ที่แท้จริง และส่งเสริมการผลิต collagen.22 Furthermore myofibroblasts, TGF-βคู่กับระดับ subepithelial fibrosis และมากขึ้นในเรื่องโรคหอบหืดอย่างรุนแรง eosinophilia.22 เกี่ยวข้องกับ 23RBM หนาสัมพันธ์กับคุณลักษณะมากมาย pathophysiologic ของโรคหอบหืด สามารถพบได้ในเรื่องกับองศาทั้งหมดของความรุนแรงโรคหอบหืด 24 และ 25 และสัมพันธ์กับโดยตรง 26 obstruction24 การไหลของอากาศ และ AHR.27 เปลี่ยนแปลง RBM ใน จะลบ correlated distensibility.12 จำกัด(มหาชน)และ 28 Furthermore หนา RBM ได้ไม่ถูกแสดงในทารกอาการกับอุดตันทำอย่าง , 9 ในขณะที่พบในเด็กมี asthma.8 รุนแรงมากขึ้นผลการวิจัยเหล่านี้แนะนำว่า RBM หนาเกิดขึ้นเมื่อกระบวนการของโรคหอบหืดเริ่มต้น เพิ่ม fibrosis subepithelial ผลจำกัด(มหาชน)จำกัดให้แคบลง โดยการลด elastance จำกัด(มหาชน) และการสร้างแรงหดตัวเป็นจำนวนมาก increases.29 เข้มมากกว่าThe clinical implications of attenuating or preventing subepithelial fibrosis are significant, but the effects associated with corticosteroid treatment are poorly understood and, at times, conflicting (Table I).30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 and 43 On the positive side, for example, Sont et al30 reported important and perhaps unique outcomes when they evaluated the effects of ICSs on airway remodeling. In a randomized, prospective, parallel trial of 75 adults with mild-to-moderate asthma, these investigators30 designed a study to determine whether a treatment strategy that was directed to reduce AHR versus guideline-based treatment alone (reference strategy; ie, symptom based) would lead to improved asthma control and reduced chronic airway inflammation. To assess the latter aspect and as an index of remodeling, the investigators also assessed RBM thickness at baseline and after 2 years of treatment. At baseline, both the AHR and reference strategy groups had similarly increased thickness of the subepithelial reticular layer. After 2 years of treatment, the AHR strategy group had 1.8-fold reduction in mild exacerbations, had significantly increased FEV1, and, relevant to our discussion, demonstrated a greater reduction in RBM thickness (Fig 2, A) compared with the reference group. This latter finding suggests that a more aggressive dose of ICS (approximately 400 μg/d greater in the AHR strategy group) could reverse components of airway remodeling. 30 In addition, bronchial biopsy specimens showed a significant decrease in airway eosinophil numbers, suggesting that AHR might serve as a surrogate marker of airway inflammation and remodeling in asthmatic subjects and that eosinophils might be a component of these airway changes ( Fig 2, B). The findings of Sont et al 30 suggest that remodeling or some of its components respond to ICSs, but to achieve these effects, a larger dose and long-term administration are necessary to achieve this outcome.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ปัจจัยหลายอย่างที่นำไปสู่การเปลี่ยนแปลง คุณลักษณะที่โดดเด่นของการเปลี่ยนแปลงเป็นพังผืด subepithelial ซึ่งประกอบด้วยแผ่นหนา subepithelial reticularis ใต้เยื่อชั้นใต้ดินจริงและจะเรียกว่าชั้นใต้ดินตาข่ายหนาเมมเบรน หนา RBM เป็นคุณลักษณะที่มีลักษณะของการเปลี่ยนแปลงทางเดินหายใจ (รูปที่ 1) มันเป็นสิ่งสำคัญที่จะทราบว่าเมมเบรนชั้นใต้ดินที่แท้จริง (เช่นแผ่นฐานของเยื่อบุผิวหลอดลม) ไม่ได้รับผลกระทบในโรคหอบหืด; แต่เมื่อชั้นใต้ดินวลีหนาเมมเบรนที่ใช้ก็ส่วนใหญ่มักจะหมายถึงความหนาของ RBM และเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนเครือข่ายหลวมมักซ่านคอลลาเจนที่มีเครือข่ายหนาแน่นของคอลลาเจน (ประเภท I และ III), laminin, tenascin, fibronectin และ proteoglycans.18 และ 19 หนา RBM เป็นหนึ่งในองค์ประกอบที่ศึกษากันมากที่สุดของการเปลี่ยนแปลงในส่วนหนึ่งเป็นเพราะความสะดวกในการเข้าถึงเนื้อเยื่อทางเดินหายใจที่มี bronchoscopy กับกลุ่มตัวอย่างส่วนใหญ่ที่ดึงมาจากสายการบินขนาดใหญ่. หลักเซลล์และโมเลกุล กลไกของหนา RBM / พังผืด subepithelial กำลังคิดว่าจะเกิดขึ้นจากความไม่สมดุลระหว่างการสังเคราะห์และการเสื่อมสภาพของชิ้นส่วนเมทริกซ์โดยเซลล์ effector ที่สำคัญ (เช่นเซลล์, myofibroblasts และ eosinophils) 0.20 ภายใต้สภาวะปกติ, เมทริกซ์ metalloproteinases (MMPs) ซึ่งควบคุม การสะสมของคอลลาเจนและสารยับยั้งเนื้อเยื่อของ metalloproteinases (TIMPs) ซึ่งป้องกันไม่ให้กระบวนการนี้อยู่ในภาวะสมดุล ในวิชาโรคหืดระดับที่เพิ่มขึ้นและการจัดกิจกรรมหรือทั้งสองของ MMPs เป็นเรื่องปกติและสามารถเกิดขึ้นหลังจากที่ท้าทายสารก่อภูมิแพ้ที่ 21 ในระหว่างการกำเริบของโรคหอบหืดและในวิชาที่มี asthma.20 รุนแรงที่น่าสนใจเพิ่มขึ้นของระดับ TIMPs ยังพบในวิชาโรคหืดที่มีโรคปอดทางเดินหายใจเพิ่มขึ้น ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงอาจจะเป็นผลมาจาก repair.20 มากเกินไปTGF-βถือเป็นสื่อกลางสำคัญในการเปลี่ยนแปลงและมีการสังเคราะห์โดยเซลล์ทางเดินหายใจ, เซลล์เยื่อบุผิว, รบราและ eosinophils.22 TGF-βก่อให้เกิดการ TIMP-1 เพื่อกระตุ้น รบราการผลิต extracellular เมทริกซ์ (ECM) โปรตีนและส่งเสริมการผลิต myofibroblasts collagen.22 นอกจากนี้การแสดงออกของ TGF-βมีความสัมพันธ์กับระดับของพังผืด subepithelial และมีการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในวิชาที่มีโรคหอบหืดอย่างรุนแรงกับ eosinophilia.22 เกี่ยวข้องและ 23 หนา RBM มีความเกี่ยวข้อง ด้วยคุณสมบัติที่ pathophysiologic หลายโรคหอบหืดสามารถพบได้ในวิชาที่มีทุกองศาของความรุนแรงหอบหืด, 24 และ 25 และมีความสัมพันธ์โดยตรงกับ obstruction24 ไหลเวียนของอากาศและ 26 และการเปลี่ยนแปลงใน AHR.27 RBM ในทางตรงกันข้ามมีความสัมพันธ์เชิงลบกับทางเดินหายใจและ distensibility.12 28 นอกจากนี้หนา RBM ยังไม่ได้รับการพิสูจน์ในทารกที่มีอาการทางเดินหายใจที่มีการอุดตันกลับ 9 ในขณะที่มันถูกพบในเด็กที่มีความรุนแรงมากขึ้น asthma.8 การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าหนา RBM เกิดขึ้นเมื่อกระบวนการโรคหอบหืดจะเริ่มต้น พังผืด subepithelial ส่งผลให้เพิ่มการกวดขันทางเดินหายใจทางเดินหายใจโดยการลด elastance และสร้างแรงของการหดตัวเป็นกลุ่มของ ASM increases.29 ผลกระทบทางคลินิกของการลดทอนหรือป้องกันโรคปอด subepithelial มีความสำคัญ แต่ผลที่เกี่ยวข้องกับการรักษาเตียรอยด์ที่มีความเข้าใจไม่ดีและ ในช่วงเวลาที่ขัดแย้งกัน (ตารางที่ I) 0.30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 และ 43 ด้านบวกตัวอย่างเช่นฉากและ AL30 รายงานที่สำคัญและ ผลที่ไม่ซ้ำกันอาจจะเป็นเมื่อพวกเขาได้รับการประเมินผลกระทบของการเปลี่ยนแปลง ICSS ในทางเดินหายใจ ในการสุ่มอนาคตทดลองขนาน 75 ผู้ใหญ่ที่มีโรคหอบหืดอ่อนถึงปานกลาง investigators30 เหล่านี้ได้รับการออกแบบการศึกษาเพื่อตรวจสอบว่าเป็นกลยุทธ์การรักษาที่ได้รับคำสั่งให้ลด AHR เมื่อเทียบกับการรักษาแนวทางที่ใช้เพียงอย่างเดียว (กลยุทธ์การอ้างอิงเช่นอาการตาม ) จะนำไปสู่การควบคุมโรคหืดที่ดีขึ้นและลดการอักเสบของทางเดินหายใจเรื้อรัง เพื่อประเมินด้านหลังและเป็นดัชนีของการเปลี่ยนแปลงที่นักวิจัยยังประเมินความหนา RBM ที่ baseline และหลังจาก 2 ปีของการรักษา ที่ baseline ทั้ง AHR และกลุ่มกลยุทธ์การอ้างอิงได้ความหนาที่เพิ่มขึ้นในทำนองเดียวกันของชั้นตาข่าย subepithelial หลังจาก 2 ปีของการรักษากลุ่มกลยุทธ์ AHR มีการลดลง 1.8 เท่าในการกำเริบรุนแรงได้เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ FEV1 และเกี่ยวข้องกับการสนทนาของเราแสดงให้เห็นถึงการลดลงมากขึ้นในความหนา RBM (รูปที่ 2 A) เมื่อเทียบกับกลุ่มอ้างอิง การค้นพบนี้แสดงให้เห็นว่าหลังปริมาณเชิงรุกมากขึ้นของ ICS (ประมาณ 400 ไมโครกรัม / วันมากขึ้นในกลุ่มกลยุทธ์ AHR) สามารถย้อนกลับองค์ประกอบของการเปลี่ยนแปลงทางเดินหายใจ 30 นอกจากนี้ตัวอย่างการตรวจชิ้นเนื้อหลอดลมแสดงให้เห็นว่าการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในตัวเลขทางเดินหายใจ eosinophil บอกว่า AHR อาจทำหน้าที่เป็นเครื่องหมายตัวแทนของการอักเสบทางเดินหายใจและการเปลี่ยนแปลงในวิชาโรคหืดและ eosinophils อาจจะเป็นส่วนหนึ่งของการเปลี่ยนแปลงสายการบินเหล่านี้ (รูปที่ 2 B) . ผลการ sont, et al 30 ชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงหรือบางส่วนของมันตอบสนองต่อการ ICSS แต่เพื่อให้บรรลุผลกระทบเหล่านี้มีปริมาณที่มีขนาดใหญ่และการบริหารงานในระยะยาวเป็นสิ่งที่จำเป็นเพื่อให้บรรลุผลนี้

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ปัจจัยหลายอย่างที่นำไปสู่การปรับปรุง จุดเด่นของการเป็น subepithelial fibrosis ซึ่งประกอบด้วย subepithelial reticularis หนาใต้เยื่อแผ่นดินจริง และจะเรียกว่าดินเยื่อร่างแหความหนา RBM หนาเป็นจุดเด่นของการบินเปลี่ยนแปลง ( รูปที่ 1 ) มันเป็นสิ่งสำคัญที่จะทราบว่าเมมเบรนชั้นใต้ดินจริง ( เช่นแบบแรกเริ่มของเยื่อบุหลอดลม ) จะไม่ได้รับผลกระทบในโรคหอบหืด แต่เมื่อวลีห้องใต้ดินเยื่อหนาถูกนำมาใช้ส่วนใหญ่มักจะหมายถึงเป็น thickening ของ RBM และเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนของเครือข่ายโดยทั่วไปของใยคอลลาเจน ด้วยเครือข่ายที่หนาแน่นของคอลลาเจน ( ชนิด I และ III ) ลามินิน tenascin ไฟโบรเนกติน , , และ proteoglycans .18 และ 19 RBM หนาเป็นหนึ่งในส่วนใหญ่มักศึกษาองค์ประกอบของการเปลี่ยนแปลงในส่วนหนึ่งเพราะความสะดวกของญาติเข้าการบินเนื้อเยื่อ ด้วยโอเวอร์เฮด กับตัวอย่างที่ดึงความเด่นจากสายการบินขนาดใหญ่ .