The dual endothelin converting enzy

The dual endothelin converting enzyme/neutral endopeptidase inhibitor SLV-306 (daglutril), inhibits systemic conversion of big endothelin-1 in humans.
Seed A, Kuc RE, Maguire JJ, Hillier C, Johnston F, Essers H, de Voogd HJ, McMurray J, Davenport AP.
Source
British Heart Foundation Research Centre, University of Glasgow, UK.
Abstract
AIMS:
Inhibition of neutral endopeptidases (NEP) results in a beneficial increase in plasma concentrations of natriuretic peptides such as ANP. However NEP inhibitors were ineffective anti-hypertensives, probably because NEP also degrades vasoconstrictor peptides, including endothelin-1 (ET-1). Dual NEP and endothelin converting enzyme (ECE) inhibition may be more useful. The aim of the study was to determine whether SLV-306 (daglutril), a combined ECE/NEP inhibitor, reduced the systemic conversion of big ET-1 to the mature peptide. Secondly, to determine whether plasma ANP levels were increased.
MAIN METHODS:
Following oral administration of three increasing doses of SLV-306 (to reach an average target concentration of 75, 300, 1200 ng ml(-1) of the active metabolite KC-12615), in a randomised, double blinded regime, big ET-1 was infused into thirteen healthy male volunteers. Big ET-1 was administered at a rate of 8 and 12 pmol kg(-1)min(-1) (20 min each). Plasma samples were collected pre, during and post big ET-1 infusion. ET-1, C-terminal fragment (CTF), big ET-1, and atrial natriuretic peptide (ANP) were measured.
KEY FINDINGS:
At the two highest concentrations tested, SLV-306 dose dependently attenuated the rise in blood pressure after big ET-1 infusion. There was a significant increase in circulating big ET-1 levels, compared with placebo, indicating that SLV-306 was inhibiting an increasing proportion of endogenous ECE activity. Plasma ANP concentrations also significantly increased, consistent with systemic NEP inhibition.
SIGNIFICANCE:
SLV-306 leads to inhibition of both NEP and ECE in humans. Simultaneous augmentation of ANP and inhibition of ET-1 production is of potential therapeutic benefit in cardiovascular disease.
Copyright © 2012 Elsevier Inc. All rights reserved.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

endothelin สองแปลงเอนไซม์ยับยั้ง endopeptidase / เป็นกลาง SLV-306 (daglutril) ยับยั้งการแปลงเป็นระบบใหญ่ endothelin-1 ในมนุษย์. เมล็ด
, Kuc อีกแมกไกวร์ jj เท่าไรคจอห์นสตันฉ, essers ชั่วโมง, เดอ voogd hj, .. McMurray เจ Davenport AP แหล่ง

อังกฤษมูลนิธิหัวใจศูนย์วิจัยมหาวิทยาลัยกลาสโกว์, UK
นามธรรมจุดมุ่งหมาย

การหักห้ามใจของ endopeptidases เป็นกลาง (NEP) ผลในการเพิ่มขึ้นของผลประโยชน์ในความเข้มข้นในพลาสมาของเปปไทด์ natriuretic เช่น ANP แต่ยับยั้ง NEP มีผลป้องกัน hypertensives-อาจจะเป็นเพราะ NEP ยัง degrades เปปไทด์ vasoconstrictor รวมทั้ง endothelin-1 (et-1) NEP คู่และการยับยั้งเอนไซม์ endothelin แปลง (ECE) อาจจะมีประโยชน์มากขึ้นจุดมุ่งหมายของการศึกษาคือการตรวจสอบว่า SLV-306 (daglutril) ยับยั้ง ECE / nep รวมลดลงจากการแปลงเป็นระบบใหญ่ et-1 ถึงเปปไทด์เป็นผู้ใหญ่ ประการที่สองเพื่อตรวจสอบว่าระดับพลาสมา ANP เพิ่มขึ้น
วิธีหลัก:.
การบริหารช่องปากต่อไปในสามของปริมาณที่เพิ่มขึ้นของ SLV-306 (จะไปให้ถึงเป้าหมายความเข้มข้นเฉลี่ยของ 75, 300,1,200 นาโนกรัมต่อมิลลิลิตร (-1) ของที่ใช้งาน metabolite KC-12615) ในระบอบการปกครองแบบสุ่มตาบอดสองครั้งใหญ่ et-1 infused เป็นอาสาสมัครชายสิบสามที่มีสุขภาพดี ใหญ่ et-1 เป็นยาในอัตรา 8 และ 12 กิโลกรัม pmol (-1) นาที (-1) (20 นาทีแต่ละครั้ง) ตัวอย่างพลาสมาถูกเก็บไว้ก่อนระหว่างและหลังใหญ่ et-1 แช่ ส่วน et-1, C-ขั้ว (CTF), ใหญ่ et-1, และ atrial natriuretic peptide (ANP) ถูกวัด.
การค้นพบที่สำคัญ:
ที่สองความเข้มข้นสูงสุดทดสอบยา SLV-306 จาง dependently การเพิ่มขึ้นของความดันโลหิตหลังจากที่ใหญ่ et-1 แช่ มีการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการไหลเวียนใหญ่ et-1 ระดับคือเมื่อเทียบกับยาหลอกแสดงให้เห็นว่า SLV-306 ถูกยับยั้งการเพิ่มสัดส่วนของกิจกรรม ece ภายนอก ความเข้มข้นในพลาสมา ANP ยังเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ. สอดคล้องกับการยับยั้ง NEP ระบบความสำคัญ

SLV-306 นำไปสู่​​การหักห้ามใจของ NEP และ ECE ในมนุษย์ เพิ่มขึ้นพร้อมกันของ ANP และยับยั้ง et-1 การผลิตของผลประโยชน์ที่มีศักยภาพในการรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือด.
Copyright © 2012 เอลส์อิงค์ สงวนลิขสิทธิ์

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

Endothelin สองแปลงเอนไซม์/กลาง endopeptidase เตอร์เอสแอลวี-306 (daglutril), ยับยั้งการแปลงระบบของ endothelin 1 ใหญ่ในมนุษย์
เมล็ด A, Kuc RE, JJ แม็กไกวร์ Hillier C จอห์นสตัน F, H Essers, Voogd เดอ HJ, McMurray J, AP. ดาเวนพอร์ท
แหล่ง
ศูนย์วิจัยมูลนิธิหัวใจอังกฤษ วิทยาลัยกลาสโกว์ สหราชอาณาจักร.
นามธรรม
จุดมุ่งหมาย:
ยับยั้งการเพิ่มประโยชน์ในความเข้มข้นของพลาสมาของเปปไทด์ natriuretic เช่น ANP ผลกลาง endopeptidases (NEP) อย่างไรก็ตาม NEP inhibitors ได้ผลป้องกัน hypertensives อาจเนื่องจาก NEP ยังเสื่อม vasoconstrictor เปป รวม endothelin-1 (ET-1) สอง NEP และ endothelin แปลงยับยั้งเอนไซม์ (ECE) อาจมีประโยชน์ จุดมุ่งหมายของการศึกษาคือการ กำหนดว่า เอสแอลวี-306 (daglutril), ECE/NEP ที่รวมผล แปลงระบบใหญ่ ET-1 เพปไทด์เติบโตลดลง ประการที่สอง การตรวจสอบ ว่าระดับ ANP พลาสมาถูกเพิ่มด้วย
วิธีหลัก:
ต่อปริมาณเพิ่มขึ้นสามของเอสแอลวี-306 การบริหารปาก (ถึงเข้มข้นเป้าหมายเฉลี่ยที่ 75, 300 1200 ng ml(-1) ของ metabolite งาน KC 12615), ใน randomised สองระบอบ blinded บิ๊ก ET-1 ถูกผสมผสานลงในอาสาสมัครชายสุขภาพสิบสามลักษณะนั้น บิ๊ก ET-1 ถูกจัดการในอัตรา 8 และ 12 pmol kg(-1)min(-1) (20 นาทีแต่ละ) ตัวอย่างพลาสมาถูกรวบรวมก่อน ระหว่าง และลงใหญ่คอนกรีต ET-1 ET-1, C-เทอร์มินัลส่วน (CTF), บิ๊ก ET-1 และหัวใจเต้น natriuretic เปป (ANP) ถูกวัด
ประเด็น:
ไฟฟ้าเครที่ความเข้มที่สองสูงข้นทดสอบ 306 เอสแอลวียา dependently...เพิ่มขึ้นความดันโลหิตหลังจากคอนกรีต ET-1 ขนาดใหญ่ มีการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในระดับ ET 1 ใหญ่ เมื่อเทียบกับยาหลอก ระบุว่า เอสแอลวี-306 ถูก inhibiting สัดส่วนการเพิ่มขึ้นของ endogenous ECE กิจกรรมหมุนเวียน ความเข้มข้น ANP พลาสมาจะเพิ่มขึ้น สอดคล้องกับระบบ NEP ยับยั้งการ
สำคัญ:
เอสแอลวี-306 นำไปสู่การยับยั้งของ NEP และ ECE ในมนุษย์ ใด ๆ พร้อม ANP และยับยั้งการผลิต ET-1 เป็นประโยชน์อาจรักษาในโรคหัวใจและหลอดเลือด.
ลิขสิทธิ์ © 2012 Elsevier อิงค์ สงวนลิขสิทธิ์ทั้งหมด

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ที่ Dual endothelin การแปลงเอนไซม์/กลาง endopeptidase ยาป้องกัน SLV -306 ( daglutril ), inhibits อย่างเป็นระบบของการแปลงขนาดใหญ่ 1 endothelin ในมนุษย์.
เมล็ดพันธุ์, kuc อีกครั้ง, Gregory Maguire JJ ' s , hillier C ,จอห์นสตันอะทอลล์ F , essers H , de voogd hj , mcmurray J , davenport AP .

อังกฤษใจกลางแหล่งที่มามูลนิธิการวิจัย Center , University of Glasgow , UK .

ซึ่งจะช่วยเป็นนามธรรมตั้งเป้า:
ข้อห้ามของ endopeptidases เป็นกลาง( NEP )ผลลัพธ์ที่จะเป็นประโยชน์ในการเพิ่มความเข้มข้นในจอพลาสม่าของ peptides natriuretic เช่น Framatome ANP แต่ถึงอย่างไรก็ตามผลลัพธ์โรคหลอดเลือดสมองแตก NEP ก็ไม่สามารถป้องกันการ - hypertensives อาจเป็นเพราะ NEP นอกจากนั้นยังจะลดลงตาม peptides vasoconstrictor รวมถึง endothelin 1 (เอ็ด - 1 ) Dual NEP endothelin และการแปลงเอนไซม์(ระบบ ECE )ยับยั้งอาจจะมีประโยชน์มากกว่าเป้าหมายของการศึกษาที่เป็นการกำหนดว่า เงิน -306 ( daglutril ) NEP ระบบ ECE /รวมอยู่ที่ยาป้องกันลดลงการแปลงระบบของขนาดใหญ่เอ็ด 1 ใน peptide อายุ ประการที่สองการกำหนดว่าระดับ Framatome ANP จอพลาสม่ามีเพิ่มขึ้น.
หลักวิธีใดวิธีหนึ่ง:
ต่อไปนี้การบริหารงานด้วยวาจาของทั้งสามแต่ไม่มีหลักฐานเพียงพอในการเพิ่ม เงิน -306 (สำหรับการเข้าถึงการรวมกลุ่มเป้าหมายโดยเฉลี่ยที่ 753001200 ไนจีเรียมล.( - 1 )ซึ่งการใช้งานที่ KC -12615 )ในการปกครองระบอบตาบอด randomised ดับเบิลคลิกที่ขนาดใหญ่เอ็ด - 1 ก็ซึมซับเข้าไปในสิบสามอาสาสมัครตัวผู้มี สุขภาพ ดี ขนาดใหญ่ et 1 เป็นบริหารในอัตราที่ 8 และ 12 กก. pmol ( - 1 )นาที( - 1 )( 20 นาที) ตัวอย่างพลาสมาได้จากการเก็บข้อมูลไว้ล่วงหน้าและในระหว่างที่ทำการไปรษณีย์ขนาดใหญ่ et 1 แพร่ et 1 สักเท่าไหร่ c - อาคารโดยสาร( ctf )ขนาดใหญ่ et - 1 และ atrial natriuretic peptide ( Framatome ANP )เป็นวัด.
ปุ่มการค้นพบ:
ที่สองความเข้มข้นสูงสุดที่ได้รับการทดสอบ แล้ว -306 ขนาดเงินอยู่ที่จางเพิ่มขึ้นในความดันโลหิตหลังจาก 1 แพร่เอ็ดขนาดใหญ่. มีเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญที่หมุนเวียนใน 1 ระดับเอ็ดขนาดใหญ่เมื่อเทียบกับโรเชสเตอร์รัฐระบุว่า เงิน -306 เป็นการระงับโดยมีสัดส่วนการเพิ่มขึ้นของการทำงานของระบบ ECE เองในระยะยาว จอพลาสมา Framatome ANP ความเข้มข้นยังเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญยับยั้งสอดคล้องกับ NEP ระบบ.
ความสำคัญ:
SLV -306 นำไปสู่ข้อห้ามของ NEP และระบบ ECE ทั้งในมนุษย์ แผ่พร้อมกันของยับยั้งและ Framatome ANP ของการผลิต et - 1 เป็นของคุณได้รับประโยชน์เพื่อการบำบัดโรคที่อาจเกิดขึ้นใน elsevier , Inc .,โรค.
ลิขสิทธิ์© 2012 โรคหลอดเลือดหัวใจสงวนลิขสิทธิ์