p27Kip1 (p27) is an inhibitor of cy

p27Kip1 (p27) is an inhibitor of cyclin-dependent kinases. Inhibiting p27 protein degradation is an actively developing cancer therapy strategy. One focus has been to identify small molecule inhibitors to block recruitment of Thr-187-phosphorylated p27 (p27T187p) to SCF(Skp2/Cks1) ubiquitin ligase. Since phosphorylation of Thr-187 is required for this recruitment, p27T187A knockin (KI) mice were generated to determine the effects of systemically blocking interaction between p27 and Skp2/Cks1 on tumor susceptibility and other proliferation related mouse physiology. Rb1(+/-) mice develop pituitary tumors with full penetrance and the tumors are invariably Rb1(-/-), modeling tumorigenesis by two-hit loss of RB1 in humans. Immunization induced humoral immunity depends on rapid B cell proliferation and clonal selection in germinal centers (GCs) and declines with age in mice and humans. Here, we show that p27T187A KI prevented pituitary tumorigenesis in Rb1(+/-) mice and corrected decline in humoral immunity in older mice following immunization with sheep red blood cells (SRBC). These findings reveal physiological contexts that depend on p27 ubiquitination by SCF(Skp2-Cks1) ubiquitin ligase and therefore help forecast clinical potentials of Skp2/Cks1-p27T187p interaction inhibitors. We further show that GC B cells and T cells use different mechanisms to regulate their p27 protein levels, and propose a T helper cell exhaustion model resembling that of stem cell exhaustion to understand decline in T cell-dependent humoral immunity in older age.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

p27Kip1 (p27) คือ การยับยั้งของ kinases cyclin ขึ้น ยับยั้งการย่อยสลายโปรตีน p27 เป็นกลยุทธ์การรักษามะเร็งพัฒนาอย่างแข็งขัน หนึ่งโฟกัสได้รับการ ระบุโมเลกุลเล็กและบล็อกของพฤหัสบดีราคา 187 phosphorylated p27 (p27T187p) การ SCF(Skp2/Cks1) ubiquitin ligase ตั้งแต่ phosphorylation ของพฤหัสบดีราคา 187 ต้องสรรหานี้ หนู knockin (KI) p27T187A สร้างขึ้นเพื่อตรวจสอบผลกระทบของการ systemically บล็อกโต้ตอบระหว่าง p27 และ Skp2/Cks1 บนความอ่อนแอของเนื้องอกและงอกอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับสรีรวิทยาของเมาส์ หนู Rb1(+/-) พัฒนาเนื้องอกต่อมใต้สมอง มีเพเนแทรนซ์เต็ม และเนื้องอกคงเส้นคงวา Rb1(-/-) โมเดล tumorigenesis โดยตีสองของ RB1 ในมนุษย์ สร้างภูมิคุ้มกันภูมิคุ้มกัน humoral เหนี่ยวนำขึ้นอยู่กับเซลล์ B อย่างรวดเร็วและเลือก clonal ใน germinal ศูนย์ (GCs) และปฏิเสธกับอายุในหนูและมนุษย์ ที่นี่ เราแสดงว่า p27T187A KI tumorigenesis ต่อมใต้สมองในหนู Rb1(+/-) ป้องกัน และแก้ไขลดลง humoral ภูมิคุ้มกันในหนูที่เก่าไปฉีดวัคซีนกับเซลล์เม็ดเลือดแดงของแกะ (SRBC) ค้นพบเหล่านี้เผยให้เห็นบริบททางสรีรวิทยาที่พึ่ง p27 ubiquitination โดย SCF(Skp2-Cks1) ubiquitin ligase และช่วยให้การคาดการณ์ทางคลินิกศักยภาพของสารยับยั้งการโต้ Skp2/Cks1-p27T187p เพิ่มเติมแสดงว่า GC B เซลล์และใช้เซลล์ T กลไกต่าง ๆ เพื่อควบคุมระดับโปรตีน p27 และอ่อนเพลียแบบเซลล์ผู้ช่วย T ที่เกษียณสเต็มเซลล์เข้าใจเสนอปฏิเสธใน humoral T เซลล์ขึ้นอยู่กับระบบภูมิคุ้มกันในยุคเก่า

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

p27Kip1 (P27) เป็นสารยับยั้งของไคเนสส์ cyclin ขึ้นอยู่กับ ยับยั้งการย่อยสลายโปรตีน p27 เป็นกลยุทธ์การรักษาโรคมะเร็งแข็งขันพัฒนา โฟกัสใครได้รับการระบุสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กเพื่อป้องกันการรับสมัครของ Thr-187-P27 phosphorylated (p27T187p) เพื่อ SCF (ยับยั้งยีน Skp2 / Cks1) ลิกาเซ ubiquitin ตั้งแต่ phosphorylation ของ Thr-187 เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการรับสมัครนี้ p27T187A Knockin (KI) หนูถูกสร้างขึ้นเพื่อตรวจสอบผลกระทบของการมีระบบการปิดกั้นการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่าง P27 และยับยั้งยีน Skp2 / Cks1 บนความอ่อนแอมะเร็งและที่เกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายสรีรวิทยาเมาส์อื่น ๆ RB1 (+/-) หนูพัฒนาเนื้องอกต่อมใต้สมองกับ penetrance เต็มรูปแบบและเนื้องอกคงเส้นคงวา RB1 (- / -) การสร้างแบบจำลอง tumorigenesis จากการสูญเสียสองตีของ RB1 ในมนุษย์ การสร้างภูมิคุ้มกันเหนี่ยวนำให้เกิดการสร้างภูมิคุ้มกันของร่างกายขึ้นอยู่กับการเพิ่มจำนวนเซลล์ B อย่างรวดเร็วและการคัดเลือกพันธุ์ในศูนย์เชื้อโรค (GCs) และลดลงตามอายุในหนูและมนุษย์ ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่า p27T187A KI ป้องกันไม่ให้ต่อมใต้สมองใน tumorigenesis Rb1 (+/-) หนูและการแก้ไขลดลงในการสร้างภูมิคุ้มกันของร่างกายในหนูที่มีอายุมากกว่าการฉีดวัคซีนต่อไปกับเซลล์เม็ดเลือดแดงแกะ (SRBC) การค้นพบนี้แสดงให้เห็นถึงบริบททางสรีรวิทยาที่ขึ้นอยู่กับ p27 ubiquitination โดย SCF (ยับยั้งยีน Skp2 Cks1) ubiquitin ลิกาเซและดังนั้นจึงช่วยให้การคาดการณ์ศักยภาพทางคลินิกของการยับยั้งยีน Skp2 / Cks1-p27T187p สารยับยั้งการทำงานร่วมกัน เรายังแสดงให้เห็นว่าเซลล์ GC B และ T เซลล์ใช้กลไกที่แตกต่างกันในการควบคุมระดับโปรตีน p27 ของพวกเขาและนำเสนอรูปแบบอ่อนเพลียเสื้อผู้ช่วยมือถือที่คล้ายอ่อนเพลียเซลล์ต้นกำเนิดที่จะเข้าใจการลดลงในเซลล์ทีขึ้นอยู่กับภูมิคุ้มกันของร่างกายในยุคเก่า

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

p27kip1 ( p27 ) เป็นยาที่มีสารยับยั้งของตัวแปร . ยับยั้งการเสื่อมสภาพของโปรตีน p27 เป็นอย่างแข็งขันในการพัฒนากลยุทธ์การรักษาโรคมะเร็ง หนึ่งมุ่งเน้นที่ได้รับการระบุโปรตีนโมเลกุลเล็ก เพื่อป้องกันการ thr-187-phosphorylated p27 ( p27t187p ) คอลัมน์ ( skp2 / cks1 ) ข้างนอกไลเกส . ตั้งแต่ ฟอสโฟริเลชันของ thr-187 ที่จําเป็นสําหรับการสรรหานี้ p27t187a ได้ ( กี ) หนูที่ถูกสร้างขึ้นเพื่อศึกษาผลของปฏิสัมพันธ์ระหว่าง p27 มีระบบบล็อค และ skp2 / cks1 ในการเกิดเนื้องอก และสรีรวิทยาที่เกี่ยวข้องอื่น ๆเมาส์ Rb1 ( + / - ) หนูพัฒนาเนื้องอกต่อมใต้สมองมีเพเนแทรนซ์เต็มและเนื้องอกอยู่ทุกเมื่อเชื่อวัน Rb1 ( - / - ) , แบบสองตี tumorigenesis โดยการสูญเสียของ Rb1 ในมนุษย์ การฉีดวัคซีนกระตุ้นภูมิคุ้มกัน humoral ขึ้นอยู่กับการเลือก Clonal อย่างรวดเร็ว B เซลล์และศูนย์เชื้อ ( GCS ) และลดลงเมื่ออายุเพิ่มขึ้นในหนูและมนุษย์ ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่า p27t187a กิให้ต่อมใต้สมอง tumorigenesis ใน Rb1 ( + / - ) หนูและแก้ไขความเสื่อมในภูมิคุ้มกันในหนูแก่ humoral ต่อไปนี้ภูมิคุ้มกันกับเซลล์เม็ดเลือดแดงแกะ ( srbc ) ข้อมูลดังกล่าวเปิดเผยว่า ขึ้นอยู่กับบริบททางสรีรวิทยา p27 ubiquitination โดยคอลัมน์ ( skp2-cks1 ) ข้างนอกไลเกสและดังนั้น ช่วยพยากรณ์ทางศักยภาพของ skp2 / cks1-p27t187p ปฏิสัมพันธ์ตัวยับยั้ง เรายังพบว่า GC B เซลล์และเซลล์ T ใช้กลไกต่าง ๆ เพื่อควบคุมระดับของโปรตีน p27 และเสนอเซลล์ทีเฮลเปอร์ความเหนื่อยแบบคล้ายของอ่อนเพลียจากเซลล์ต้นกำเนิดเพื่อเข้าใจลดลงในกลุ่มเซลล์ภูมิคุ้มกันใน humoral อายุมากขึ้น