Regulation of Hepcidin SynthesisHep

Regulation of Hepcidin Synthesis
Hepatocytes are the main source of hepcidin, with much lower amounts produced by macrophages, adipocytes, and perhaps other cells. Hepcidin synthesis is controlled predominantly at the transcriptional level and is increased by plasma iron-transferrin as well as by iron stored in hepatocytes (the “stores” regulator), is suppressed in response to increased iron requirements of erythroid precursors (the “erythroid” regulator), and is potently stimulated by inflammation (Fig. 2).
Regulation of Hepcidin Synthesis by Iron
Iron regulation of hepcidin is mediated by the canonical bone morphogenetic protein pathway adapted for hepcidin regulation by iron-specific molecular components (Fig. 3). Normal iron regulation in the murine model requires the iron-specific ligand bone morphogenetic protein 6 (BMP6), interacting with the BMP receptor. Another iron-specific component required for normal hepcidin regulation by iron is the membrane protein hemojuvelin, which interacts with BMPs as well as with the BMP receptor. The BMP receptor is a ligand-activated serine/threonine kinase, which phosphorylates the cytoplasmic proteins Smad1, 5, and 8. Together with the common Smad4, the phosphorylated Smads form heterodimers, which reach the nucleus and enhance the transcription of hepcidin. The synthesis of the BMP6 ligand appears to be responsive predominantly to iron stores rather than transferrin saturation, and compared to the large changes in hepcidin expression, BMP6 changes in a relatively narrow range. In contrast, changes in extracellular iron-transferrin concentration affect signal transduction by the BMP receptor even in the absence of changes in BMP6 mRNA concentration, indicating that iron-transferrin modulates the sensitivity of the receptor to its ligands. It is not known with certainty how the concentration of iron-transferrin is sensed but ablation of HFE or TfR2, and especially the combined loss of both molecules, decreases hepcidin expression and interferes with the sensing of transient changes in iron-transferrin while preserving the increase in BMP6 and the chronic hepcidin response to iron loading (Wallace et al. 2009; Ramos et al. 2011; Corradini et al. 2011). A plausible current model postulates that iron-transferrin is sensed by TfR1 and TfR2, with HFE shuttling between the two molecules depending on iron-transferrin concentrations. At higher iron-transferrin concentrations, the association of TfR2 and HFE somehow potentiates BMP receptor complex signaling. Two other proteins, GPI-linked hemojuvelin (Papanikolaou et al. 2004) and the membrane protease matriptase 2 (MT2, also called transmembrane serine proteinase 6, TMPRSS6) (Du et al. 2008) respectively enhance and dampen BMP signaling, with hemojuvelin acting as a BMP pathway coreceptor, and MT2 exerting its effect by an inactivating cleavage of hemojuvelin (Silvestri et al. 2008).

View larger version:
In this page
In a new window
Download as PowerPoint Slide
Figure 3.
Regulation of hepcidin by iron and inflammation. Hepcidin synthesis is transcriptionally regulated by iron through the BMP receptor complex and its Smad pathway (shades of blue) and by inflammation predominantly via the IL-6 receptor and its JAK-STAT3 pathway (green). Extracellular iron is sensed by transferrin receptors (TfR1 and TfR2) aided by HFE, which can associate with either TfR but is displaced from TfR1 when TfR1 binds diferric transferrin (HoloTf). When HoloTf concentrations are high, HFE is associated mostly with TfR2 and stabilizes it. HFE-TfR2 then potentiates BMP receptor signaling through an unknown mechanism. Stored hepatic intracellular iron increases the concentrations of BMP6 mRNA and presumably BMP6 protein in the liver thereby stimulating the BMP receptor, its Smad pathway, and hepcidin transcription.
Regulation of Hepcidin by Erythropoiesis
Hepcidin mRNA is suppressed during anemia or hypoxia (Nicolas et al. 2002) but it now appears that this is an indirect effect dependent on increased erythropoietin production and the resulting expansion of erythroid precursors in the marrow (Pak et al. 2006; Vokurka et al. 2006; Mastrogiannaki et al. 2011) and not a direct effect of hypoxia-regulated pathways on the hepcidin promoter. In normal volunteers, the administration of erythropoietin was sufficient to lower serum hepcidin profoundly within less than 1 day, in the absence of any significant changes in serum iron (Ashby et al. 2010). Apparently, stimulated erythrocyte precursors produce one or more hepcidin-suppressive factors but the molecular nature of this putative physiological erythroid regulator of hepcidin is not yet known. The suppressive effect on hepcidin is even more prominent under pathological conditions of expanded but ineffective erythropoiesis, seen in β-thalassemia and congenital dyserythropoietic anemias (Adamsky et al. 2004; Papanikolaou et al. 2005) where the large number of apoptosing erythrocyte precursors could generate additional suppressive factors. Two members of the BMP family, growth differentiation factor (GDF) 15 and twisted gastrulation (TWSG) 1, have been proposed to play a role in pathological hepcidin suppression during ineffective erythropoiesis (Tanno et al. 2007, 2009; Casanovas et al. 2011) but their specific regulatory role in iron homeostasis or pathology remains to be established.
Regulation of Hepcidin by Inflammation
During infections and inflammation, the synthesis and serum concentrations of hepcidin are greatly increased (Pigeon et al. 2001; Nicolas et al. 2002; Nemeth et al. 2003, 2004; Ganz et al. 2008). This regulatory circuitry is thought to be related to the possible role of hepcidin in host defense whereby hepcidin-mediated iron restriction may limit microbial growth. Multiple cytokines stimulate hepcidin transcription during inflammation, chief among them IL-6 (Nemeth et al. 2003, 2004) and the members of the BMP family (Maes et al. 2010). Interleukin-6 activates the JAK-STAT3 pathway (Fig. 3), with STAT3 binding to canonical binding sites in the hepcidin promoter, leading to transcriptional stimulation of hepcidin synthesis (Wrighting and Andrews 2006; Pietrangelo et al. 2007; Verga Falzacappa et al. 2007). The BMP and IL-6 pathways are synergistic through a mechanism that is not yet fully defined (Verga Falzacappa et al. 2008; Maes et al. 2010). Inflammation may contribute to elevated serum hepcidin levels seen in many adult patients with sickle cell anemia (Kroot et al. 2009; Porter 2009).
Previous SectionNext Section
DISORDERS OF IRON HOMEOSTASIS
Iron Deficiency
Worldwide, iron deficiency is the most common iron disorder (see Miller 2012). Although it is thought of as a predominantly acquired problem caused by blood loss and inadequate iron intake, genetic predisposition may modulate the susceptibility to this condition as illustrated by genome-wide association studies (Benyamin et al. 2009a,b; Chambers et al. 2009; Tanaka et al. 2010). Not surprisingly, associations have been reported between serum iron concentrations and polymorphisms and mutations in transferrin, HFE, and MT2 (TMPRSS6).
Anemia of Inflammation (Anemia of Chronic Disease)
Infections and inflammatory disorders are a common cause of iron maldistribution, mediated by increased plasma hepcidin concentrations that restrict the release of recycled iron from macrophages and hepatocyte stores, and interfere with the absorption of dietary iron. Iron restriction limits hemoglobin synthesis and contributes to anemia although other factors (inadequate erythropoietin production, cytokine effects on the marrow, decreased erythrocyte lifespan) may also participate, depending on the underlying disease. Clinically, this disorder is manifested most often as a normocytic normochromic anemia with hypoferremia, but the anemia can be microcytic, especially in children or very chronic inflammatory disorders.
Iron-Refractory Iron Deficiency Anemia
This relatively rare condition is detected in children who present with an unexplained hypoferremia and microcytic anemia resistant to oral iron administration, and partially resistant even to intravenous iron supplementation. The patients have elevated or high normal hepcidin levels (Finberg et al. 2008) in stark contrast to common iron deficiency in which serum hepcidin is very low or undetectable (Ganz et al. 2008).
Iron Overload from Transfusions
Blood transfusions deliver ∼1 mg of iron for each mL of packed erythrocytes or more than 200 mg per each unit transfused, effectively bypassing the regulatory mechanisms that control iron intake. Excess iron may eventually cause toxicity and organ damage, and can only be removed by phlebotomy (contraindicated if patient is still anemic) or by treatment with chelating agents. Extrapolating from clinical data for iron-related toxicity in hereditary hemochromatosis, chelation therapy is recommended after 10–20 transfusions for those patients who need chronic erythrocyte transfusions (Brittenham 2011).
Hereditary Hemochromatosis and Related Disorders
Hereditary hemochromatosis is a group of genetic disorders that impede either hepcidin production or its regulation by iron (Nicolas et al. 2001; Papanikolaou et al. 2005) or, very rarely, cause the resistance of ferroportin to internalization by hepcidin (Fernandes et al. 2009; Sham et al. 2009). In the order of increasing severity of hepcidin deficiency and iron overload, autosomal recessive forms can result from mutations in genes encoding HFE, TfR2, hemojuvelin, and hepcidin. Ferroportin resistance to hepcidin is attributable to autosomal-dominant mutations in ferroportin that either interfere with hepcidin binding or with ferroportin internalization. Additional genes that caused iron overload in transgenic mouse models but have not yet been implicated in humans include BMP6 (Andriopoulos Jr. et al. 2009; Meynard et al. 2009) and neogenin (Lee et al. 2010). Hepatic iron overload ca

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ระเบียบของการสังเคราะห์ HepcidinHepatocytes มีแหล่งที่มาหลักของ hepcidin มียอดต่ำมากผลิต โดยบังเอิญ adipocytes และทีเซลล์อื่น ๆ การสังเคราะห์ Hepcidin ควบคุมเป็นระดับ transcriptional และเพิ่ม โดยพลาสมาเหล็ก transferrin เป็นเหล็กที่ถูกเก็บไว้ใน hepatocytes ("ร้านค้า" ควบคุม), ระงับในการตอบสนองความต้องการเหล็กเพิ่มขึ้นของ erythroid precursors (ควบคุม "erythroid"), และ potently ได้ถูกกระตุ้นการอักเสบ (Fig. 2) ระเบียบของการสังเคราะห์ Hepcidin โดยเหล็กระเบียบเหล็กของ hepcidin เป็น mediated ตามทางเดินของโปรตีน morphogenetic กระดูกมาตรฐานที่ดัดแปลงสำหรับระเบียบ hepcidin โดยเฉพาะเหล็กประกอบโมเลกุล (Fig. 3) เหล็กปกติระเบียบในแบบ murine ต้องลิแกนด์เหล็กเฉพาะกระดูก morphogenetic โปรตีน 6 (BMP6), กับตัวรับ BMP คอมโพเนนต์เฉพาะเหล็กอื่นที่จำเป็นสำหรับระเบียบ hepcidin ปกติเหล็กเมมเบรนโปรตีน hemojuvelin ซึ่งโต้ตอบ กับ BMPs เป็น กับตัวรับ BMP ได้ ตัวรับ BMP เป็น kinase เรียกลิแกนด์แถ/ทรีโอนีน ที่ phosphorylates โปรตีน cytoplasmic Smad1, 5 และ 8 Phosphorylated Smads แบบฟอร์ม heterodimers ซึ่งถึงนิวเคลียส และเพิ่ม transcription ของ hepcidin กับ Smad4 ทั่วไป สังเคราะห์ของลิแกนด์ BMP6 จะตอบสนองต่อส่วนใหญ่ร้านค้าเหล็กแทนที่เป็นความเข้มของ transferrin และเปรียบเทียบการเปลี่ยนแปลงขนาดใหญ่ในนิพจน์ hepcidin, BMP6 เปลี่ยนแปลงในช่วงค่อนข้างแคบ ในทางตรงกันข้าม ใน extracellular transferrin เหล็กเข้มข้นผล transduction สัญญาณ โดยตัวรับ BMP ในการขาดงานของการเปลี่ยนแปลงในความเข้มข้น BMP6 mRNA, transferrin เหล็กที่ modulates ความไวของตัวรับให้ ligands บ่งชี้ ไม่ทราบ ด้วยความแน่นอนว่าทรงสมาธิของ transferrin เหล็ก แต่จี้ HFE หรือ TfR2 โดยเฉพาะอย่างยิ่งการสูญเสียรวมของทั้งโมเลกุล ลด hepcidin นิพจน์ และรบกวนการตรวจการเปลี่ยนแปลงแบบฉับพลันในเหล็ก transferrin ขณะรักษาเพิ่ม BMP6 และการตอบสนอง hepcidin เรื้อรังเตารีดโหลด (Wallace et al. 2009 Ramos et al. 2011 Corradini et al. 2011) แบบจำลองปัจจุบันรับมือ postulates transferrin เหล็กที่เป็นทรง TfR1 และ TfR2 มี HFE shuttling ระหว่างสองโมเลกุลขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของ transferrin เหล็ก ที่ความเข้มข้นของ transferrin เหล็กสูง สมาคม TfR2 และ HFE อย่างใด potentiates BMP ตัวรับซับซ้อนตามปกติ โปรตีนอื่น ๆ 2, GPI เชื่อมโยง hemojuvelin (Papanikolaou et al. 2004) และเมมเบรน matriptase รติเอส 2 (MT2 เรียกว่าแถ transmembrane proteinase 6, TMPRSS6) (ดู et al. 2008) เพิ่ม และชุ่ม BMP ตามปกติ มี hemojuvelin ทำหน้าที่เป็นแบบ BMP ทางเดิน coreceptor ตามลำดับ และผลของการพยายามความ MT2 โดยมีปริ inactivating ของ hemojuvelin (Silvestri et al. 2008) ดูรูป: ในหน้านี้ ในหน้าต่างใหม่ ดาวน์โหลดเป็นภาพนิ่ง PowerPointรูปที่ 3 ระเบียบของ hepcidin โดยเหล็กและอักเสบ Transcriptionally มีควบคุมการสังเคราะห์ Hepcidin เหล็กซับซ้อนตัวรับ BMP และทางเดินของ Smad (สีน้ำเงิน) และ การอักเสบส่วนใหญ่ผ่านทางตัวรับ IL-6 และทางเดินของจักร STAT3 (สีเขียว) Extracellular เหล็กเป็นเหตุการณ์ โดย transferrin receptors (TfR1 และ TfR2) จาก HFE ซึ่งสามารถเชื่อมโยงกับ TfR ใด แต่พลัดถิ่นจาก TfR1 เมื่อ TfR1 binds transferrin diferric (HoloTf) เมื่อ HoloTf ความเข้มข้นสูง HFE เกี่ยวข้องส่วนใหญ่กับ TfR2 และแรงนั้น HFE TfR2 แล้ว potentiates ตัวรับ BMP ตามปกติผ่านกลไกที่ไม่รู้จัก เก็บตับ intracellular เหล็กเพิ่มความเข้มข้นของ BMP6 mRNA และสันนิษฐานว่าโปรตีน BMP6 ในตับกระตุ้นตัวรับ BMP ทางเดินของ Smad ความ hepcidin transcription ระเบียบของ Hepcidin โดย ErythropoiesisHepcidin mRNA จะถูกระงับระหว่างโรคโลหิตจางหรือ hypoxia (Nicolas et al. 2002) แต่ขณะนี้ปรากฏว่า เป็นผลทางอ้อมขึ้นอยู่กับการผลิต erythropoietin เพิ่มขึ้นและขยายผลของ erythroid precursors ในไข (ปาก et al. 2006 Vokurka et al. 2006 Mastrogiannaki et al. 2011) และไม่มีโดยตรงผลของมนต์ควบคุม hypoxia โปรโมเตอร์ hepcidin ในอาสาสมัครปกติ บริหาร erythropoietin ก็เพียงพอเพื่อลด hepcidin เซรั่มซึ้งภายในน้อยกว่า 1 วัน ในกรณีเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในซีรั่มเหล็ก (ส่วนหนึ่งของร้อยเอ็ด al. 2010) เห็นได้ชัด precursors ขาวกระตุ้นของเม็ดเลือดแดงผลิตอย่าง น้อยหนึ่งปัจจัย hepcidin suppressive แต่ลักษณะโมเลกุลของนี้ควบคุม erythroid putative สรีรวิทยาของ hepcidin ไม่ได้ทราบ Hepcidin ผล suppressive จะโดดเด่นมากยิ่งขึ้นภายใต้เงื่อนไขทางพยาธิวิทยาของ erythropoiesis ขยาย แต่ไม่มีประสิทธิภาพ เห็นβ-ทาลัสซีเมียและ anemias dyserythropoietic ธา (Adamsky et al. 2004 Papanikolaou et al. 2005) ซึ่งจำนวน precursors apoptosing ของเม็ดเลือดแดงขนาดใหญ่สามารถสร้างปัจจัย suppressive เพิ่มเติมได้ ได้รับการเสนอที่ BMP ครอบครัวเจริญเติบโตสร้างความแตกต่างปัจจัย (GDF) 15 และบิด gastrulation (TWSG) 1 สมาชิกทั้งสองบทบาทในทางพยาธิวิทยา hepcidin ปราบปรามระหว่าง erythropoiesis ผล (Tanno et al. 2007, 2009 Casanovas et al. 2011) แต่บทบาทกำกับดูแลของตนเฉพาะในเหล็กภาวะธำรงดุลหรือพยาธิยังคงจัดตั้ง บังคับ Hepcidin การอักเสบการติดเชื้อและอักเสบ สังเคราะห์และเซรั่มความเข้มข้นของ hepcidin จะเพิ่มขึ้นอย่างมาก (นกพิราบ et al. 2001 Nicolas et al. 2002 Nemeth et al. 2003, 2004 Ganz et al. 2008) วงจรนี้บังคับเป็นความคิดเกี่ยวข้องกับบทบาทของ hepcidin ในโฮสต์ป้องกันโดยจำกัด hepcidin mediated เหล็กอาจจำกัดการเจริญเติบโตของจุลินทรีย์ได้ Cytokines หลายกระตุ้น transcription hepcidin ระหว่างการอักเสบ หัวหน้าฝ่าย IL-6 (Nemeth et al. 2003, 2004) และสมาชิกของครอบครัว BMP (Maes et al. 2010) Interleukin 6 เรียกทางเดิน STAT3 ดิ้ง (Fig. 3), กับ STAT3 รวมไซต์รวมมาตรฐานในโปรโมเตอร์ hepcidin นำไปกระตุ้น transcriptional ของการสังเคราะห์ hepcidin (Wrighting และแอนดรูวส์ 2006 Pietrangelo et al. 2007 Verga Falzacappa et al. 2007) มนต์ BMP และ IL-6 มีพลังผ่านกลไกที่ไม่ได้กำหนดทั้งหมด (Verga Falzacappa et al. 2008 Maes et al. 2010) การอักเสบอาจนำไปสู่ระดับ hepcidin ซีรั่มสูงขึ้นในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มีโรคโลหิตจางเซลล์เคียว (Kroot et al. 2009 กระเป๋า 2009) ส่วน SectionNext ก่อนหน้านี้ความผิดปกติของภาวะธำรงดุลเหล็กขาดเหล็กทั่วโลก เหล็กขาดเป็นโรคเหล็กพบมากที่สุด (ดู 2012 มิลเลอร์) ถึงแม้ว่ามันจะคิดว่า เป็นปัญหาส่วนใหญ่ที่ได้รับเกิดจากการสูญเสียเลือดและการบริโภคเหล็กไม่เพียงพอ predisposition พันธุกรรมอาจ modulate ไก่กับเงื่อนไขนี้ ตามศึกษาสมาคมทั้งจีโนม (Benyamin et al. 2009a, b หอ et al. 2009 ทานากะ et al. 2010) ไม่น่าแปลกใจ การรายงานความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นของเหล็กซีรั่ม และกลายพันธุ์ ใน transferrin, HFE, MT2 polymorphisms (TMPRSS6) โรคโลหิตจาง (โรคโลหิตจางโรคเรื้อรัง) ของการติดเชื้อและโรคอักเสบมีสาเหตุทั่วไปของเหล็ก maldistribution, mediated โดยพลาสมาเพิ่มความเข้มข้น hepcidin ที่จำกัดของเหล็กรีไซเคิลจากบังเอิญและร้าน hepatocyte และรบกวนการดูดซึมอาหารเหล็ก เหล็กจำกัดจำกัดการสังเคราะห์ฮีโมโกลบิน และโรคโลหิตจางรวมถึงแม้ว่าปัจจัยอื่น ๆ (erythropoietin ไม่เพียงพอผลิต ไข ผลกระทบอย่างไร cytokine ลดอายุของเม็ดเลือดแดง) อาจยังมีส่วนร่วม ขึ้นอยู่กับโรคที่อยู่ภายใต้ ทางคลินิก โรคนี้จะประจักษ์มักเป็นโรคโลหิตจาง normocytic normochromic กับ hypoferremia แต่ในโรคโลหิตจางสามารถ microcytic โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเด็กหรือโรคอักเสบเรื้อรังมาก โรคโลหิตจางขาดเหล็กเหล็กทนไฟเงื่อนไขนี้ค่อนข้างหายากจะพบในเด็กที่นำเสนอ กับ hypoferremia ไม่คาดหมาย และ microcytic ทนต่อโรคโลหิตจางการดูแลช่องปากเหล็ก และบางส่วนทนแม้จะแห้งเสริมเหล็กทางหลอดเลือดดำ ผู้ป่วยมีการยกระดับ หรือระดับสูงปกติ hepcidin (Finberg et al. 2008) ในทางตรงข้ามสิ้นเชิงการขาดเหล็กพบในซีรั่มซึ่ง hepcidin จะต่ำ หรือสามค (Ganz et al. 2008) โอเวอร์โหลดเหล็กจากถ่ายถ่ายเลือดส่ง ∼1 มิลลิกรัมเหล็กสำหรับแต่ละมล erythrocytes บรรจุหรือมากกว่า 200 มิลลิกรัมต่อหน่วยแต่ละ transfused เลี่ยงกลไกกำกับดูแลอย่างมีประสิทธิภาพปริมาณเหล็กที่ควบคุม เหล็กส่วนเกินในที่สุดอาจเกิดความเป็นพิษและความเสียหายของอวัยวะ กเท่านั้นสามารถเอาออก โดยการเจาะเลือด (contraindicated ถ้าผู้ป่วยเป็นโรคโลหิตจางยัง) หรือรักษาด้วย chelating ตัวแทน Extrapolating จากข้อมูลทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับเหล็ก toxicity ในรัชทายาทแห่ง hemochromatosis บำบัด chelation งานหลังจากถ่าย 10-20 ในผู้ป่วยเหล่านั้นที่ต้องถ่ายของเม็ดเลือดแดงเรื้อรัง (Brittenham 2011) รัชทายาทแห่ง Hemochromatosis และโรคที่เกี่ยวข้องรัชทายาทแห่ง hemochromatosis คือ กลุ่มของโรคทางพันธุกรรมที่เป็นอุปสรรคขัดขวางผลิต hepcidin หรือระเบียบของ โดยเหล็ก (Nicolas et al. 2001 Papanikolaou et al. 2005) หรือ ไม่ค่อยมาก ทำให้เกิดความต้านทานของ ferroportin การ internalization โดย hepcidin (Fernandes et al. 2009 ซัมซุยโป et al. 2009) กับเพิ่มความรุนแรงของการขาด hepcidin และโอเวอร์โหลดเหล็ก ฟอร์ม autosomal recessive สามารถเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัส HFE, TfR2, hemojuvelin และ hepcidin Ferroportin ความต้านทานต่อ hepcidin เป็น autosomal หลักการกลายพันธุ์ใน ferroportin ที่ทั้งยุ่ง กับผูก hepcidin หรือ ferroportin internalization รวม เพิ่มเติมยีนที่ทำให้เกิดเหล็กโอเวอร์โหลดในรูปแบบเมาส์ถั่วเหลือง แต่มี ยังไม่ได้เกี่ยวข้องในมนุษย์รวม BMP6 (Andriopoulos จูเนียร์ et al. 2009 Meynard et al. 2009) และ neogenin (Lee et al. 2010) ตับเหล็กเกินพิกัด ca

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

กฎระเบียบของการสังเคราะห์สาร Hepcidin
Hepatocytes เป็นแหล่งที่มาหลักของ hepcidin มีจำนวนที่ต่ำกว่ามากที่ผลิตโดยขนาดใหญ่, adipocytes และอาจเซลล์อื่น ๆ การสังเคราะห์ Hepcidin ถูกควบคุมส่วนใหญ่อยู่ในระดับการถอดรหัสและเพิ่มขึ้นจากเหล็ก transferrin พลาสม่าเช่นเดียวกับเหล็กที่เก็บไว้ในเซลล์ตับ (ที่ "ร้านค้า" ควบคุม) ถูกระงับในการตอบสนองความต้องการเหล็กที่เพิ่มขึ้นของเม็ดเลือด (ที่ "เม็ดเลือดแดง" ควบคุม ) และจะถูกกระตุ้น potently จากการอักเสบ (รูปที่. 2).
กฎระเบียบของการสังเคราะห์สาร Hepcidin
เหล็กระเบียบเหล็กhepcidin เป็นผู้ไกล่เกลี่ยโดยทางเดินโปรตีน morphogenetic กระดูกยอมรับเหมาะสำหรับการควบคุม hepcidin โดยส่วนประกอบโมเลกุลเหล็กที่เฉพาะเจาะจง (รูปที่. 3) ปกติการควบคุมธาตุเหล็กในรูปแบบหมาต้องใช้กระดูกเหล็กแกนด์เฉพาะ morphogenetic โปรตีน 6 (BMP6) มีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับ BMP อีกองค์ประกอบเหล็กเฉพาะที่จำเป็นสำหรับการควบคุม hepcidin โดยปกติเหล็กเป็น hemojuvelin โปรตีนเมมเบรนที่มีปฏิสัมพันธ์กับ BMPs เช่นเดียวกับรับ BMP ตัวรับ BMP เป็นเปิดใช้งานแกนด์ซีรีน / ไคเนส ธ รีโอนีซึ่ง phosphorylates โปรตีนนิวเคลียส Smad1, 5, และ 8 ร่วมกับ Smad4 ร่วมกันที่ Smads phosphorylated ฟอร์ม heterodimers ซึ่งถึงนิวเคลียสและเพิ่มถอดความจาก hepcidin การสังเคราะห์แกนด์ BMP6 จะปรากฏที่จะตอบสนองไปยังร้านค้าส่วนใหญ่เป็นเหล็กมากกว่าความอิ่มตัวของ transferrin และเมื่อเทียบกับการเปลี่ยนแปลงขนาดใหญ่ในการแสดงออก hepcidin เปลี่ยนแปลง BMP6 ในช่วงแคบ ๆ ในทางตรงกันข้ามการเปลี่ยนแปลงในความเข้มข้นของธาตุเหล็ก transferrin extracellular ส่งผลกระทบต่อสัญญาณโดยรับ BMP แม้กระทั่งในกรณีที่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงในความเข้มข้น BMP6 mRNA แสดงให้เห็นว่าเหล็ก transferrin modulates ความไวของตัวรับเพื่อแกนด์ของตน มันไม่ได้เป็นที่รู้จักกันด้วยความมั่นใจว่าความเข้มข้นของธาตุเหล็ก transferrin จะรู้สึก แต่การระเหยของ HFE หรือ TfR2 และโดยเฉพาะอย่างยิ่งการสูญเสียรวมของโมเลกุลทั้งลดการแสดงออก hepcidin และรบกวนการตรวจจับการเปลี่ยนแปลงชั่วคราวในเหล็ก transferrin ในขณะที่การรักษาเพิ่มขึ้น ใน BMP6 และการตอบสนอง hepcidin เรื้อรังกับการโหลดเหล็ก (วอลเลซ et al, 2009;. รามอส et al, 2011;.. Corradini et al, 2011) รูปแบบที่เป็นไปได้ในปัจจุบันสมมุติฐานว่าเหล็ก transferrin จะรู้สึกโดย TfR1 และ TfR2 กับ HFE กลับไปกลับมาระหว่างสองโมเลกุลขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของธาตุเหล็ก transferrin ที่ความเข้มข้นสูงกว่าเหล็ก transferrin สมาคม TfR2 และ HFE อย่างใด potentiates BMP รับการส่งสัญญาณที่ซับซ้อน สองโปรตีนอื่น ๆ hemojuvelin GPI เชื่อมโยง (Papanikolaou et al. 2004) และโปรติเอสเมมเบรน matriptase 2 (MT2 ที่เรียกว่าเบรนซีรีนโปร 6 TMPRSS6) (Du et al. 2008) ตามลำดับเพิ่มประสิทธิภาพและรองรับการส่งสัญญาณ BMP, มีการแสดง hemojuvelin เป็นทางเดิน BMP coreceptor และ MT2 พยายามผลกระทบโดยยับยั้งความแตกแยกของ hemojuvelin (ตริ et al, 2008).. ดูรุ่นใหญ่: ในหน้านี้ในหน้าต่างใหม่ดาวน์โหลดเป็นภาพนิ่งPowerPoint รูปที่ 3 กฎระเบียบของ hepcidin เหล็กและการอักเสบ . การสังเคราะห์ Hepcidin ถูกควบคุมโดย transcriptionally เหล็กผ่านรับ BMP ซับซ้อนและทางเดินของ Smad (สีฟ้า) และจากการอักเสบส่วนใหญ่ผ่านทางรับ IL-6 และทางเดิน JAK-STAT3 ของ (สีเขียว) เหล็กนอกจะรู้สึกโดย transferrin ผู้รับ (TfR1 และ TfR2) รับความช่วยเหลือจาก HFE ซึ่งสามารถเชื่อมโยงกับทั้ง TFR แต่ย้ายออกจาก TfR1 เมื่อ TfR1 ผูก diferric transferrin (HoloTf) เมื่อความเข้มข้น HoloTf สูง HFE มีความเกี่ยวข้องส่วนใหญ่กับ TfR2 และรักษามัน HFE-TfR2 แล้ว potentiates รับสัญญาณ BMP ผ่านกลไกที่ไม่รู้จัก เก็บไว้เหล็กภายในเซลล์ตับเพิ่มความเข้มข้นของ BMP6 mRNA และสันนิษฐานว่าโปรตีน BMP6 ในตับจึงช่วยกระตุ้นตัวรับ BMP, ทางเดิน Smad และถอดความ hepcidin. กฎระเบียบของ Hepcidin โดยการสร้างเม็ดเลือดแดงHepcidin mRNA ถูกระงับในช่วงภาวะโลหิตจางหรือขาดออกซิเจน (นิโคลัส et al. 2002 ) แต่ตอนนี้ดูเหมือนว่านี่เป็นผลกระทบทางอ้อมขึ้นอยู่กับการผลิต erythropoietin ที่เพิ่มขึ้นและการขยายตัวที่เกิดจากสารตั้งต้นของเม็ดเลือดแดงในไขกระดูก (ปาก et al, 2006. Vokurka et al, 2006. Mastrogiannaki et al, 2011) และไม่ได้เป็นผลโดยตรง. ทางเดินของการขาดออกซิเจนในการควบคุมผู้ก่อการ hepcidin ในอาสาสมัครปกติการบริหารงานของ erythropoietin ก็เพียงพอที่จะลดลงเซรั่ม hepcidin ลึกซึ้งภายในน้อยกว่า 1 วันในกรณีที่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญใด ๆ ในเหล็กซีรั่ม (แอชบี et al. 2010) เห็นได้ชัดว่าการกระตุ้นสารตั้งต้นในการผลิตเม็ดเลือดแดงหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งปัจจัย hepcidin-ปราบ แต่ลักษณะโมเลกุลของสารควบคุม erythroid สรีรวิทยาสมมุตินี้ hepcidin ยังไม่เป็นที่รู้จัก ผลปราบใน hepcidin แม้จะโดดเด่นมากขึ้นภายใต้เงื่อนไขพยาธิสภาพของการขยายตัว แต่ไม่ได้ผลการสร้างเม็ดเลือดแดงเห็นβ-thalassemia และ anemias dyserythropoietic พิการ แต่กำเนิด (Adamsky et al, 2004;. Papanikolaou et al, 2005). ที่มีจำนวนมากของ apoptosing สารตั้งต้นของเม็ดเลือดแดงสามารถสร้าง ปัจจัยปราบเพิ่มเติม สองสมาชิกของครอบครัว BMP, ปัจจัยความแตกต่างของการเจริญเติบโต (GDF) 15 gastrulation บิด (TWSG) 1, ได้รับการเสนอที่จะมีบทบาทในการปราบปราม hepcidin พยาธิสภาพในระหว่างการสร้างเม็ดเลือดแดงไม่ได้ผล (Tanno et al, 2007, 2009;.. Casanovas et al, 2011 ) แต่บทบาทการกำกับดูแลของพวกเขาโดยเฉพาะในสภาวะสมดุลเหล็กหรือพยาธิวิทยายังคงที่จะจัดตั้งขึ้น. กฎระเบียบของ Hepcidin จากการอักเสบในระหว่างการติดเชื้อและการอักเสบ, ความเข้มข้นของการสังเคราะห์และซีรั่มของ hepcidin มีการเพิ่มขึ้นอย่างมาก (พิ et al, 2001;. นิโคลัส et al, 2002;. Nemeth et al, 2003, 2004. Ganz et al, 2008). วงจรนี้กฎระเบียบที่เป็นความคิดที่จะเกี่ยวข้องกับบทบาทที่เป็นไปได้ของ hepcidin ในการป้องกันโฮสต์โดยข้อ จำกัด เหล็ก hepcidin หนูอาจจะ จำกัด การเจริญเติบโตของจุลินทรีย์ cytokines หลายกระตุ้นการถอดความ hepcidin ระหว่างการอักเสบหัวหน้าของพวกเขา IL-6 (Nemeth et al. 2003, 2004) และสมาชิกของครอบครัว BMP (การ Maes et al. 2010) interleukin-6 เปิดใช้งานเส้นทาง JAK-STAT3 กับ STAT3 มีผลผูกพันไปยังเว็บไซต์ที่มีผลผูกพันที่ยอมรับในผู้ก่อการ hepcidin ที่นำไปสู่การกระตุ้นการถอดรหัสของการสังเคราะห์ hepcidin (wrighting และแอนดรู 2006 (รูปที่ 3.); Pietrangelo et al, 2007;. Verga Falzacappa et al, . 2007) BMP และ IL-6 ทางเดินที่มีการทำงานร่วมกันผ่านกลไกที่ยังไม่ได้กำหนดไว้อย่างเต็มที่ (Verga Falzacappa et al, 2008;. Maes et al, 2010). การอักเสบอาจนำไปสู่ระดับซีรั่ม hepcidin สูงมองเห็นได้ในผู้ป่วยผู้ใหญ่จำนวนมากที่มีโรคโลหิตจางเซลล์เคียว (Kroot et al, 2009;. พอร์เตอร์ 2009). ก่อนหน้ามาตรามาตราความผิดปกติของเหล็ก Homeostasis การขาดธาตุเหล็กทั่วโลกขาดธาตุเหล็กเป็นความผิดปกติของเหล็กที่พบบ่อยที่สุด (ดูมิลเลอร์ 2012) ถึงแม้มันจะคิดว่าเป็นปัญหาที่ได้มาส่วนใหญ่เกิดจากการสูญเสียเลือดและการบริโภคเหล็กไม่เพียงพอความบกพร่องทางพันธุกรรมอาจปรับความไวต่อสภาพนี้เป็นที่แสดงโดยการศึกษาความสัมพันธ์ของจีโนมทั้ง (Benyamin et al, 2009a, ข.. Chambers et al, 2009 ; ทานากะ et al, 2010). ไม่น่าแปลกใจสมาคมได้รับรายงานระหว่างความเข้มข้นของธาตุเหล็กในซีรั่มและความหลากหลายและการกลายพันธุ์ใน transferrin, HFE และ MT2 (TMPRSS6). โรคโลหิตจางจากการอักเสบ (โรคโลหิตจางจากโรคเรื้อรัง) การติดเชื้อและการอักเสบเป็นสาเหตุของ maldistribution เหล็กไกล่เกลี่ยโดยเพิ่มขึ้น ความเข้มข้นในพลาสมา hepcidin ที่ จำกัด การเปิดตัวของเหล็กรีไซเคิลจากขนาดใหญ่และร้านค้าตับและรบกวนการดูดซึมของธาตุเหล็กอาหาร ข้อ จำกัด เหล็ก จำกัด การสังเคราะห์ฮีโมโกลและก่อให้เกิดโรคโลหิตจางแม้ว่าปัจจัยอื่น ๆ (การผลิตไม่เพียงพอ erythropoietin ผลไซโตไคน์ในไขกระดูกลดลงอายุการใช้งานของเม็ดเลือดแดง) นอกจากนี้ยังอาจมีส่วนร่วมขึ้นอยู่กับโรค คลินิกโรคนี้เป็นที่ประจักษ์ส่วนใหญ่มักจะเป็นโรคโลหิตจาง normochromic Normocytic กับ hypoferremia แต่โรคโลหิตจางสามารถ microcytic โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเด็กหรือความผิดปกติของการอักเสบเรื้อรังมาก. เหล็กทนไฟการขาดธาตุเหล็กโรคโลหิตจางนี้สภาพค่อนข้างหายากมีการตรวจพบในเด็กที่นำเสนอด้วยhypoferremia ไม่ได้อธิบายและโรคโลหิตจาง microcytic ทนต่อการบริหารงานของเหล็กในช่องปากและบางส่วนทนแม้กระทั่งการเสริมธาตุเหล็กทางหลอดเลือดดำ ผู้ป่วยที่ได้รับการยกระดับหรือระดับ hepcidin ปกติสูง (Finberg et al. 2008) ในทางตรงกันข้ามกับการขาดธาตุเหล็กที่พบบ่อยในที่ hepcidin ซีรั่มเป็นอย่างต่ำหรือตรวจสอบไม่พบ (Ganz et al. 2008). เหล็กเกินจากการถ่ายถ่ายเลือดส่ง ~1 มิลลิกรัม เหล็กสำหรับแต่ละมิลลิลิตรของเม็ดเลือดแดงอัดแน่นหรือมากกว่า 200 มิลลิกรัมต่อแต่ละหน่วยถ่ายได้อย่างมีประสิทธิภาพผ่านกลไกการกำกับดูแลที่มีการควบคุมการบริโภคเหล็ก เหล็กเกินในที่สุดอาจก่อให้เกิดความเป็นพิษและความเสียหายของอวัยวะและสามารถลบออกได้โดยการให้โลหิตออก (ห้ามถ้าผู้ป่วยยังคงเป็นโรคโลหิตจาง) หรือการรักษาด้วยคีเลติ้งตัวแทน คะเนจากข้อมูลทางคลินิกที่เป็นพิษเหล็กที่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรม hemochromatosis, chelation บำบัดจะแนะนำหลังจากที่ 10-20 ถ่ายสำหรับผู้ป่วยผู้ที่ต้องการถ่ายเม็ดเลือดแดงเรื้อรัง (Brittenham 2011). กรรมพันธุ์ Hemochromatosis และความผิดปกติที่เกี่ยวข้องทางพันธุกรรมhemochromatosis เป็นกลุ่มของโรคทางพันธุกรรมที่เป็นอุปสรรคต่อ ทั้งการผลิต hepcidin หรือระเบียบของตนโดยเหล็ก (นิโคลัสอัลเอต 2001.. Papanikolaou et al, 2005) หรือน้อยมากทำให้เกิดความต้านทานของ ferroportin เพื่อ internalization โดย hepcidin (เฟอร์นันเด et al, 2009;.. แชม et al, 2009) ในคำสั่งของความรุนแรงที่เพิ่มขึ้นของการขาด hepcidin และธาตุเหล็กเกินรูปแบบ autosomal ถอยเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ในยีน HFE, TfR2, hemojuvelin และ hepcidin ต้านทาน Ferroportin hepcidin จะเป็นส่วนที่เป็น autosomal การกลายพันธุ์ที่โดดเด่นใน ferroportin ที่อาจรบกวนการทำงานของ hepcidin ผูกพันหรือ internalization ferroportin ยีนเพิ่มเติมที่ก่อให้เกิดธาตุเหล็กเกินในรูปแบบเมาส์พันธุ์ แต่ยังไม่ได้รับการที่เกี่ยวข้องในมนุษย์รวมถึง BMP6 (Andriopoulos จูเนียร์ et al, 2009;.. Meynard et al, 2009) และ neogenin (. ลี et al, 2010) ธาตุเหล็กเกินตับแคลิฟอร์เนีย