Iron in Infection and ImmunityJames

Iron in Infection and Immunity
James E. Cassat, M.D., Ph.D.1 and Eric P. Skaar, Ph.D., M.P.H.2,*
Author information ► Copyright and License information ►
The publisher's final edited version of this article is available at Cell Host Microbe
See other articles in PMC that cite the published article.
Go to:
Abstract
Iron is an essential nutrient for both humans and pathogenic microbes. Because of its ability to exist in one of two oxidation states, iron is an ideal redox catalyst for diverse cellular processes including respiration and DNA replication. However, the redox potential of iron also contributes to its toxicity, thus iron concentration and distribution must be carefully controlled. Given the absolute requirement for iron by virtually all human pathogens, an important facet of the innate immune system is to limit iron availability to invading microbes in a process termed nutritional immunity. Successful human pathogens must therefore possess mechanisms to circumvent nutritional immunity in order to cause disease. In this review, we discuss regulation of iron metabolism in the setting of infection and delineate strategies used by human pathogens to overcome iron-withholding defenses.
Go to:
I. Mechanisms of iron homeostasis in human health and disease
Ia. Human iron homeostasis
Iron is an essential nutrient for humans, with critical functions in many cellular processes. The biologic utility of iron resides in its ability to cycle between two oxidation states: ferrous (Fe2+) or ferric (Fe3+). Iron can thus serve as a redox catalyst, accepting or donating electrons. However, the redox potential of iron also generates cellular toxicity under conditions of iron overload. Reactive oxygen intermediates are generated during the course of normal cellular homeostasis. In the presence of such reactive oxygen species, iron can catalyze the Fenton reaction to generate hydroxyl radicals that damage lipids, DNA, and protein. It is therefore critical to regulate both the quantity and subcellular location of iron.
Iron absorption occurs in the proximal duodenum, with the amount of iron absorbed being dependent on the sufficiency of iron stores. Human iron metabolism is remarkably efficient, as only 0.5 – 1 mg of the approximately 4 – 5 g of total body iron in adults is lost daily (Nathan et al., 2003). Upon arrival in the duodenum, ferric iron is reduced by ferric reductases present in the apical brush border of enterocytes (Figure 1A). Ferrous iron is then transported into the enterocyte by the divalent metal ion transporter DMT1 (also known as Nramp2). After transport into the enterocyte, ferrous iron can be stored, used for cellular processes, or exit the cell through the basolateral membrane transporter ferroportin (FPN1) (Abboud and Haile, 2000; Donovan et al., 2000; McKie et al., 2000). In healthy individuals, nearly all iron released into plasma is bound to transferrin, limiting iron-catalyzed free radical production and facilitating transport to target cells. Delivery of iron-loaded transferrin into target cells is accomplished by receptor-mediated endocytosis (Figure 1B). Endosomal acidification facilitates release of iron, and the apotransferrin – transferrin receptor complex is recycled to the cell surface. Ferric iron released from transferrin is reduced in the endosome by the ferrireductase STEAP3, and subsequently transported into the cytoplasm by DMT1 (Nathan et al., 2003). From this point, the fate of iron depends on cellular needs. Iron can be used in the biosynthesis of heme, a tetrapyrrole molecule serving both as a prosthetic group for metalloenzymes and as the oxygen-binding moiety of hemoglobin. Alternatively, iron can be incorporated into iron-sulfur clusters, redox cofactors used in metalloenzymes. Finally, iron can be stored intracellularly as ferritin, a spherical heteropolymer capable of storing greater than 4000 iron atoms.

Figure 1
Human iron homeostasis
The majority of human iron is found in erythrocytes, complexed to heme moieties in hemoglobin. Four molecules of heme are bound to each hemoglobin tetramer. Each erythrocyte can contain as many as 280 million molecules of hemoglobin, resulting in an iron capacity of over 1 billion atoms per cell (Nathan et al., 2003). Primary functions of hemoglobin include delivery of oxygen to tissues, removal of carbon dioxide and carbon monoxide from the body, and regulation of vascular tone through nitric oxide binding. Hemoglobin in senescent erythrocytes is meticulously recycled by macrophages in the reticuloendothelial system (Figure 1C). Heme oxygenase (HO-1) releases iron and carbon monoxide from the protoporphyrin ring, resulting in the production of biliverdin and shuttling of iron back to the transferrin or ferritin pools.
Iron metabolism is tightly regulated to avoid both cellular damage associated with iron overload, and anemia associated with iron deficiency. Iron levels are controlled by iron regulatory proteins (IRP1 and IRP2), which bind to iron response elements (IRE) in the mRNA encoding factors associated with iron metabolism. In addition to IRP-mediated regulation of cellular iron levels, iron metabolism is regulated systemically. Hepcidin, a peptide hormone produced in the liver, post-translationally regulates ferroportin and thus controls entry of iron into the plasma after enterocyte absorption. Increases in total body iron stores trigger the production of hepcidin, which subsequently induces the internalization and degradation of ferroportin (Nemeth et al., 2004). As ferroportin is present on the surface of macrophages, hepcidin also decreases iron export after recycling by the reticuloendothelial system.
Ib. Iron limitation as an innate immune defense
In addition to mitigating toxicity associated with hypo- or hyperferremia, regulation of iron distribution serves as an innate immune mechanism against invading pathogens. Even in the absence of infection, several facets of human iron metabolism ensure that iron is scarcely accessible to pathogenic microorganisms. First, the majority of iron in humans is sequestered intracellularly, complexed within hemoglobin inside erythrocytes. Some pathogens have therefore evolved mechanisms to liberate hemoglobin by lysing erythrocytes to ultimately extract iron from heme. However, hemolytic pathogens must subsequently compete with haptoglobin and hemopexin, host glycoproteins that scavenge liberated hemoglobin and heme, respectively (Figure 1D). A second factor limiting the availability of iron to invading pathogens is the paucity of free extracellular iron. Extracellular iron is bound with high affinity by transferrin, which in healthy individuals is typically less than 50% saturated with iron. When transferrin binding capacity is exceeded, iron can also be chelated with lower affinity by a number of molecules in plasma including albumin, citrate, and amino acids (Nathan et al., 2003).
During infection, additional fortification of iron-withholding defense occurs (F igure). The hypoferremia of infection was documented in seminal studies by2 Cartwright et al. in the 1940s, who noted a precipitous drop in plasma iron levels upon intramuscular inoculation of canines with Staphylococcus aureus. A similar hypoferremic response was noted upon intravenous injection with sterile turpentine, suggesting that inflammation, rather than a specific microbial product was responsible for declining plasma iron levels (Cartwright et al., 1946). Since these initial observations, much has been learned regarding the importance of iron withholding to the outcome of the host-pathogen interactions.
Hepcidin is a major orchestrator of the hypoferremic response to infection. In fact, hepcidin was initially characterized as an antimicrobial peptide in human urine and blood ultrafiltrate (Krause et al., 2000; Park et al., 2001). Hepcidin release from the liver is stimulated by pro-inflammatory cytokines, TLR activation, and induction of the endoplasmic reticulum unfolded protein response (Figure 2A) (Drakesmith and Prentice, 2012). In addition to hepcidin production in the liver, neutrophils and macrophages synthesize hepcidin in response to infectious agents, allowing for modulation of iron availability at the infectious focus (Peyssonnaux et al., 2006).

Figure 2
Iron limitation as an innate immune defense
The hypoferremic response to infection is also mediated by hepcidin-independent mechanisms. Cytokines such as interferon-gamma, tumor necrosis factor-alpha, IL-1, and IL-6 modulate iron metabolism to further strengthen iron-withholding defenses (Figure 2B – C) (Nairz et al., 2010; Weiss, 2005).
In addition to systemic induction of hypoferremia through hepcidin-dependent and independent mechanisms, innate immune effectors further sequester iron locally at infectious foci (Figure 2C–D). Lactoferrin is a host glycoprotein that, like transferrin, binds free iron with high affinity. Mucosal secretions contain high concentrations of lactoferrin, comprising a constitutive mechanism for iron limitation at mucosal surfaces. Additionally, the specific (“secondary”) granules of neutrophils contain lactoferrin, which is released at infectious sites in response to cytokines (Masson et al., 1969). Moreover, unlike transferrin, lactoferrin maintains iron-binding capacity at low pH and therefore may be a more effective scavenger in acidotic infectious foci (Baker and Baker, 2012). Activation of phagocytes at the site of infection also limits iron availability to intracellular pathogens (Figure 2C). Pattern recognition receptor binding and pro-inflammatory cytokines decrease the expression of transferrin receptors on the surface of phagocytes, while enhancing expression of the intracellular iron transporter, Nramp1. Nramp1 (natural resistance associated macrophage protein-1) is a divalent metal ion transporter that has been proposed to reduce iron content in early endosomes, thereby limiting availability to intracellular

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

เหล็กในการติดเชื้อและภูมิคุ้มกันJames E. Cassat นพ. Ph.D.1 และ Eric P. Skaar, Ph.D., M.P.H.2,*ผู้เขียนข้อมูล►ลิขสิทธิ์และสิทธิ์การใช้งานข้อมูล►ผู้เผยแพร่การแก้ไขรุ่นสุดท้ายของบทความนี้จะพร้อมใช้งานในเซลล์โฮสต์ Microbeดูบทความอื่น ๆ ในเอ็มที่อ้างอิงบทความเผยแพร่ลุยเลย:บทคัดย่อธาตุเหล็กเป็นสารอาหารจำเป็นสำหรับมนุษย์และจุลินทรีย์ pathogenic เนื่องจากความสามารถในการมีอยู่ในหนึ่งในสองสถานะออกซิเดชัน เหล็กเป็น catalyst การ redox เหมาะสำหรับกระบวนการโทรศัพท์มือถือหลากหลายรวมทั้งการหายใจและการจำลองดีเอ็นเอ อย่างไรก็ตาม ศักยภาพ redox ของเหล็กยังสนับสนุนความเป็นพิษของมัน ดังนั้น เหล็กเข้มข้นและการกระจายต้องระมัดระวังควบคุม กำหนดความต้องการที่แน่นอนสำหรับเหล็กแทบทั้งหมดมนุษย์โรค พได้สำคัญของระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติได้อย่างจำกัดพร้อมเหล็กเพื่อบุกรุกจุลินทรีย์ในกระบวนการเรียกว่าโภชนาการภูมิคุ้มกัน โรคมนุษย์ประสบความสำเร็จจึงต้องมีกลไกเพื่อหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันทางโภชนาการเพื่อทำให้เกิดโรค ในบทความนี้ เราหารือเกี่ยวกับระเบียบของเหล็กในติดเชื้อ และกลยุทธ์ที่ใช้ โดยโรคมนุษย์เพื่อเอาชนะการป้องกันเหล็กหักณที่จ่ายไปลุยเลย:I. กลไกของภาวะธำรงดุลเหล็กในโรคและสุขภาพของมนุษย์ภาวะธำรงดุลเหล็กมนุษย์ Ia.ธาตุเหล็กเป็นสารอาหารจำเป็นสำหรับมนุษย์ มีหน้าที่สำคัญในกระบวนการโทรศัพท์มือถือมาก อรรถประโยชน์การอุบัติของเหล็กอยู่ในความสามารถในการวนรอบระหว่างสองสถานะออกซิเดชัน: เหล็ก (Fe2 +) หรือเฟอร์ (Fe3 +) เหล็กจึงสามารถทำหน้าที่เป็น catalyst redox ยอมรับ หรือบริจาคอิเล็กตรอน อย่างไรก็ตาม ศักยภาพ redox ของเหล็กยังสร้างเซลล์ความเป็นพิษภายใต้เงื่อนไขของเหล็กเกินพิกัด สร้างออกซิเจนปฏิกิริยาตัวกลางระหว่างภาวะธำรงดุลเซลปกติ ในต่อหน้าของสปีชีส์เช่นออกซิเจนปฏิกิริยา เหล็กสามารถสถาบันปฏิกิริยา Fenton สร้างอนุมูลไฮดรอกซิลที่ต่อโครงการ ดีเอ็นเอ และโปรตีน จึงมีความสำคัญต่อการควบคุมทั้งปริมาณและตำแหน่ง subcellular ของเหล็กIron absorption occurs in the proximal duodenum, with the amount of iron absorbed being dependent on the sufficiency of iron stores. Human iron metabolism is remarkably efficient, as only 0.5 – 1 mg of the approximately 4 – 5 g of total body iron in adults is lost daily (Nathan et al., 2003). Upon arrival in the duodenum, ferric iron is reduced by ferric reductases present in the apical brush border of enterocytes (Figure 1A). Ferrous iron is then transported into the enterocyte by the divalent metal ion transporter DMT1 (also known as Nramp2). After transport into the enterocyte, ferrous iron can be stored, used for cellular processes, or exit the cell through the basolateral membrane transporter ferroportin (FPN1) (Abboud and Haile, 2000; Donovan et al., 2000; McKie et al., 2000). In healthy individuals, nearly all iron released into plasma is bound to transferrin, limiting iron-catalyzed free radical production and facilitating transport to target cells. Delivery of iron-loaded transferrin into target cells is accomplished by receptor-mediated endocytosis (Figure 1B). Endosomal acidification facilitates release of iron, and the apotransferrin – transferrin receptor complex is recycled to the cell surface. Ferric iron released from transferrin is reduced in the endosome by the ferrireductase STEAP3, and subsequently transported into the cytoplasm by DMT1 (Nathan et al., 2003). From this point, the fate of iron depends on cellular needs. Iron can be used in the biosynthesis of heme, a tetrapyrrole molecule serving both as a prosthetic group for metalloenzymes and as the oxygen-binding moiety of hemoglobin. Alternatively, iron can be incorporated into iron-sulfur clusters, redox cofactors used in metalloenzymes. Finally, iron can be stored intracellularly as ferritin, a spherical heteropolymer capable of storing greater than 4000 iron atoms. รูปที่ 1ภาวะธำรงดุลมนุษย์เหล็กส่วนใหญ่มนุษย์เหล็กพบใน erythrocytes, complexed กับ heme moieties ในฮีโมโกลบิน 4 โมเลกุลของ heme ถูกผูกไว้กับ tetramer ฮีโมโกลบินแต่ละ ของเม็ดเลือดแดงแต่ละอาจเป็นมากถึง 280 ล้านโมเลกุลของฮีโมโกลบิน ในการผลิตเหล็กของมากกว่า 1 พันล้านอะตอมต่อเซลล์ (นาธานและ al., 2003) หน้าที่หลักของฮีโมโกลบินรวมส่งออกซิเจนให้เนื้อเยื่อ การกำจัดก๊าซคาร์บอนไดออกไซด์และคาร์บอนมอนอกไซด์จากร่างกาย และระเบียบของเสียงของหลอดเลือด โดยรวมไนตริกออกไซด์ ฮีโมโกลบินใน senescent erythrocytes มีความปราณีรีไซเคิล โดยบังเอิญในระบบ reticuloendothelial (รูปที่ 1C) Heme oxygenase (โฮจิมินห์-1) รุ่นเหล็กและคาร์บอนมอนอกไซด์จากแหวน protoporphyrin ในการผลิตของ biliverdin และ shuttling เหล็กกลับไปสระ transferrin หรือ ferritinเผาผลาญเหล็กได้รับการควบคุมอย่างเข้มงวดเพื่อหลีกเลี่ยงความเสียหายโทรศัพท์มือถือที่เกี่ยวข้องกับเหล็กโอเวอร์โหลด และโรคโลหิตจางที่เกี่ยวข้องกับเหล็กขาด ควบคุมระดับเหล็ก โดยเหล็กบังคับโปรตีน (IRP1 และ IRP2), ซึ่งผูกกับเหล็กตอบองค์ประกอบ (IRE) ใน mRNA เข้าปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึมของเหล็ก นอกจาก IRP mediated ระเบียบระดับเตารีดโทรศัพท์มือถือ เตาเผาผลาญกำหนด systemically Hepcidin ฮอร์โมนเพปไทด์ที่ผลิตในตับ post-translationally กำหนด ferroportin และควบคุมรายการของเหล็กจึง เป็นสม่าหลังจากดูดซึม enterocyte เพิ่มร้านค้าเหล็กรวมตัวกระตุ้นการผลิตของ hepcidin ซึ่งต่อมาก่อให้เกิด internalization และของ ferroportin (Nemeth et al., 2004) เป็น ferroportin อยู่บนพื้นผิวของบังเอิญ hepcidin ลดส่งออกเหล็กหลังจากการรีไซเคิลโดยระบบ reticuloendothelial ยังเหล็ก ib. จำกัดเป็นการป้องกันภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาตินอกจากการบรรเทาความเป็นพิษที่สัมพันธ์กับ hypo ภูมิหรือ hyperferremia ระเบียบแจกเหล็กทำหน้าที่เป็นตัวกลไกภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติกับโรค แม้ในกรณีติดเชื้อ หลายแง่มุมของมนุษย์เหล็กให้แน่ใจว่าเหล็กแทบถึงจุลินทรีย์ ครั้งแรก ส่วนใหญ่ของเหล็กในมนุษย์เป็นนั้นถูกแยก intracellularly, complexed ภายในฮีโมโกลบินภายใน erythrocytes โรคบางอย่างได้จึงพัฒนากลไกเพื่อปลดปล่อยฮีโมโกลบิน โดย lysing erythrocytes สุด แยกเหล็กจาก heme อย่างไรก็ตาม โรค hemolytic ต้องมาแข่งขันกับ haptoglobin และ hemopexin, glycoproteins โฮสต์ที่ scavenge liberated การฮีโมโกลบินและ heme ตามลำดับ (รูปที่ 1D) ตัวที่สองพร้อมใช้งานของเหล็กบุกรุกโรคจำกัดคือ paucity เหล็กฟรี extracellular Extracellular เหล็กถูกผูกไว้กับยุ่ง โดย transferrin ซึ่งในแต่ละบุคคลเพื่อสุขภาพโดยทั่วไปคือน้อยกว่า 50% อิ่มตัวกับเหล็ก เมื่อเกินกำลังการผลิตรวม transferrin เหล็กสามารถยังสามารถ chelated มีความเกี่ยวข้องด้านล่างตามจำนวนโมเลกุลในพลาสมา albumin ซิเตรต และกรดอะมิโน (นาธานและ al., 2003)ในระหว่างการติดเชื้อ เพิ่มเติมระบบป้อมปราการของการหักณที่จ่ายเหล็กป้องกันเกิดขึ้น (F igure) Hypoferremia ติดเชื้อมีเอกสารในการศึกษาบรรลุถึง by2 คาร์ตไรต์และ al. ในทศวรรษ 1940 โดย ผู้สังเกตวาง precipitous ในพลาสมาเตาระดับเมื่อ inoculation บาดทะยักจากของพบปะกับ Staphylococcus หมอเทศข้างลาย การตอบสนองที่คล้ายกัน hypoferremic ถูกตั้งข้อสังเกตเมื่อฉีดทางหลอดเลือดดำด้วยน้ำมันสนกอซ แนะนำที่อักเสบ การแทนที่ผลิตภัณฑ์จุลินทรีย์เฉพาะรับผิดชอบลดลงระดับเหล็กพลาสม่า (คาร์ตไรต์ et al., 1946) ตั้งแต่สังเกตเหล่านี้เริ่มต้น มากได้รับรู้เกี่ยวกับความสำคัญของเหล็กหักณที่จ่ายเพื่อผลลัพธ์ของการโต้ตอบที่โฮสต์การศึกษาHepcidin เป็นตัวบงการสำคัญของการตอบสนอง hypoferremic การติดเชื้อ ในความเป็นจริง hepcidin ที่เริ่มมีลักษณะเป็นเพปไทด์จุลินทรีย์ในปัสสาวะมนุษย์และเลือด ultrafiltrate (Krause และ al., 2000 พาร์คและ al., 2001) รุ่น Hepcidin จากตับจะถูกกระตุ้น โดย pro-อักเสบ cytokines เรียกใช้ TLR และการเหนี่ยวนำของลัม endoplasmic กางออกตอบรับโปรตีน (รูป 2A) (Drakesmith และ Prentice, 2012) นอกจาก hepcidin ผลิตในตับ neutrophils และบังเอิญสังเคราะห์ hepcidin ตอบแทนโรคติดเชื้อ การอนุญาตให้เอ็มพร้อมเหล็กที่โฟกัสติดเชื้อ (Peyssonnaux et al., 2006) รูปที่ 2ข้อจำกัดของเหล็กเป็นตัวป้องกันภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติยังมี mediated hypoferremic ตอบสนองการติดเชื้อ โดยกลไกอิสระ hepcidin Cytokines เช่นอินเตอร์เฟียรอนแกมมา อัตราการตายเฉพาะส่วนเนื้องอกอัลฟา IL-1 และ IL-6 modulate เผาผลาญเหล็กเพื่อเพิ่มเติม เสริมสร้างป้องกันเหล็กหักณที่จ่าย (รูปที่ 2B-C) (Nairz et al., 2010 มีร์ 2005)นอกจากระบบการเหนี่ยวนำของ hypoferremia ผ่านกลไกขึ้นอยู่ กับ hepcidin และอิสระ เบสการภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติเพิ่มเติม sequester เหล็กในเครื่องที่ติดเชื้อ foci (รูปที่ 2 C – D) Lactoferrin เป็นไกลโคโปรตีนของโฮสต์ที่ เช่น transferrin, binds เหล็กฟรีกับยุ่ง Mucosal หลั่งประกอบด้วยความเข้มข้นสูงของ lactoferrin ประกอบด้วยกลไกขึ้นเพื่อจำกัดเหล็กที่พื้นผิว mucosal นอกจากนี้ เม็ด ("รอง") เฉพาะของ neutrophils ประกอบด้วย lactoferrin ที่ออกที่อเมริกาติดเชื้อตอบ cytokines (Masson et al., 1969) นอกจากนี้ ซึ่งแตกต่างจาก transferrin, lactoferrin รักษากำลังการผลิตเหล็กผูกที่ pH ต่ำ และอาจดังนั้น สัตว์กินของเน่าที่มีประสิทธิภาพใน foci ติดเชื้อ acidotic (เบเกอร์และเบเกอร์ 2012) เปิดใช้งาน phagocytes ที่ไซต์ของเชื้อยังจำกัดถามเหล็ก intracellular โรค (รูปที่ 2C) รูปแบบการรับรู้ตัวรับผูกและ cytokines pro-อักเสบลดค่าของ transferrin receptors บนพื้นผิวของ phagocytes ในขณะที่เพิ่มประสิทธิภาพของขนส่งเหล็ก intracellular, Nramp1 Nramp1 (ความต้านทานตามธรรมชาติเชื่อมโยง macrophage โปรตีน-1) เป็นการขนส่งไอออนโลหะ divalent ที่ได้รับการเสนอชื่อเพื่อลดเนื้อหาเหล็กในช่วง endosomes จึงจำกัดถาม intracellular

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

เหล็กในการติดเชื้อและภูมิคุ้มกันเจมส์อี Cassat, MD, Ph.D.1 และเอริคพี Skaar, Ph.D. , MPH2 * ข้อมูลผู้เขียน►ลิขสิทธิ์และใบอนุญาตข้อมูล►ฉบับแก้ไขครั้งสุดท้ายของสำนักพิมพ์ของบทความนี้สามารถดูได้ที่เซลล์โฮสต์จุลินทรีย์. ดูบทความอื่น ๆ ในพีเอ็มซีที่กล่าวถึงบทความที่ตีพิมพ์ไปที่: บทคัดย่อเหล็กเป็นสารอาหารที่จำเป็นสำหรับทั้งมนุษย์และเชื้อจุลินทรีย์ที่ทำให้เกิดโรค เพราะความสามารถในการอยู่ในหนึ่งในสองรัฐออกซิเดชันเหล็กเป็นตัวเร่งปฏิกิริยารีดอกซ์ที่เหมาะสำหรับเซลล์กระบวนการที่หลากหลายรวมทั้งการหายใจและการจำลองดีเอ็นเอ อย่างไรก็ตามการที่มีศักยภาพรีดอกซ์ของธาตุเหล็กยังก่อให้เกิดความเป็นพิษดังนั้นความเข้มข้นของธาตุเหล็กและการจัดจำหน่ายจะต้องมีการควบคุมอย่างระมัดระวัง ให้ความต้องการแน่นอนเหล็กโดยแทบทุกเชื้อโรคของมนุษย์ซึ่งเป็นด้านที่สำคัญของระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติคือการ จำกัด ความพร้อมเหล็กบุกรุกจุลินทรีย์ในกระบวนการที่เรียกว่าการสร้างภูมิคุ้มกันทางโภชนาการ ที่ประสบความสำเร็จเชื้อโรคมนุษย์จึงต้องมีกลไกที่จะหลีกเลี่ยงการสร้างภูมิคุ้มกันทางโภชนาการเพื่อที่จะก่อให้เกิดโรค ในการทบทวนนี้เราหารือเกี่ยวกับการควบคุมการเผาผลาญอาหารเหล็กในการตั้งค่าของการติดเชื้อและการวิเคราะห์กลยุทธ์การใช้โดยเชื้อโรคของมนุษย์ที่จะเอาชนะการป้องกันเหล็กหัก ณ ที่จ่าย. ไปที่: I. กลไกของสภาวะสมดุลธาตุเหล็กในสุขภาพของมนุษย์และโรคเอีย สภาวะสมดุลของมนุษย์เหล็กเหล็กเป็นสารอาหารที่จำเป็นสำหรับมนุษย์ที่มีฟังก์ชั่นที่สำคัญในกระบวนการผลิตโทรศัพท์มือถือจำนวนมาก ยูทิลิตี้ทางชีววิทยาของธาตุเหล็กที่อยู่ในความสามารถในการวงจรระหว่างสองออกซิเดชันฯ : เหล็ก (Fe2 +) หรือเฟอริก (Fe3 +) เหล็กจึงสามารถทำหน้าที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยารีดอกซ์, ยอมรับหรือบริจาคอิเล็กตรอน อย่างไรก็ตามการที่มีศักยภาพรีดอกซ์ของธาตุเหล็กนอกจากนี้ยังสร้างความเป็นพิษของโทรศัพท์มือถือภายใต้เงื่อนไขของธาตุเหล็กเกิน ตัวกลางออกซิเจนจะถูกสร้างขึ้นในช่วงสภาวะสมดุลโทรศัพท์มือถือปกติ ในการปรากฏตัวของเช่นออกซิเจนเหล็กสามารถกระตุ้นปฏิกิริยาเฟนตันในการสร้างอนุมูลไฮดรอกซิว่าไขมันความเสียหายดีเอ็นเอและโปรตีน มันเป็นสิ่งสำคัญดังนั้นในการควบคุมทั้งปริมาณและตำแหน่ง subcellular เหล็ก. การดูดซึมธาตุเหล็กที่เกิดขึ้นในลำไส้เล็กส่วนต้นใกล้เคียงกับปริมาณของการดูดซึมธาตุเหล็กต้องขึ้นอยู่กับความเพียงพอของร้านค้าเหล็ก การเผาผลาญอาหารของมนุษย์เป็นเหล็กที่มีประสิทธิภาพอย่างน่าทึ่งเป็นเพียง 0.5-1 มิลลิกรัมประมาณ 4-5 กรัมเหล็กร่างกายรวมในผู้ใหญ่จะหายไปในชีวิตประจำวัน (. นาธาน, et al, 2003) เมื่อมาถึงในต้นเหล็กธาตุเหล็กจะลดลงดักธาตุเหล็กอยู่ในชายแดนแปรงปลายของ enterocytes (รูปที่ 1A) เหล็กเหล็กจะถูกส่งเข้าไปใน enterocyte โดยโลหะ divalent ไอออนขนส่ง DMT1 (หรือที่รู้จักกันในนาม Nramp2) หลังจากที่การขนส่งเข้า enterocyte เหล็กเหล็กสามารถเก็บไว้ใช้สำหรับเซลล์กระบวนการหรือออกจากเซลล์ผ่านขนส่งเยื่อ basolateral ferroportin นี้ (FPN1) (แอบบาวด์และเซ, 2000. โดโนแวน, et al, 2000;. McKie et al, 2000 ) ในบุคคลที่มีสุขภาพเกือบเหล็กทั้งหมดได้รับการปล่อยตัวในพลาสมาถูกผูกไว้กับ transferrin จำกัด เหล็กเร่งการผลิตอนุมูลอิสระและอำนวยความสะดวกการขนส่งไปยังเซลล์เป้าหมาย การจัดส่งสินค้าของ transferrin โหลดเหล็กเข้าสู่เซลล์เป้าหมายคือความสำเร็จโดย endocytosis รับพึ่ง (รูปที่ 1B) กรด Endosomal อำนวยความสะดวกในการเปิดตัวของเหล็กและ apotransferrin - รับ transferrin ซับซ้อนรีไซเคิลให้กับเซลล์ผิว เหล็กเฟอร์ริกปล่อยออกมาจาก transferrin จะลดลงใน endosome โดย STEAP3 ferrireductase และเคลื่อนย้ายไปในพลาสซึมโดย DMT1 (นาธาน et al., 2003) จากจุดนี้ชะตากรรมของเหล็กจะขึ้นอยู่กับความต้องการของโทรศัพท์มือถือ เหล็กสามารถนำมาใช้ในการสังเคราะห์ฮีมซึ่งเป็นโมเลกุล tetrapyrrole ให้บริการทั้งเป็นกลุ่มเทียมสำหรับเมทัลโลและครึ่งออกซิเจนผูกพันของฮีโมโกล อีกวิธีหนึ่งคือเหล็กสามารถรวมอยู่ในกลุ่มเหล็กกำมะถันปัจจัยที่ใช้ในการรีดอกซ์เมทัลโล สุดท้ายเหล็กจะถูกเก็บไว้ภายในเซลล์เป็น ferritin เป็น heteropolymer ทรงกลมสามารถจัดเก็บมากกว่า 4000 อะตอมเหล็ก. รูปที่ 1 สมดุลเหล็กมนุษย์ส่วนใหญ่ของเหล็กของมนุษย์ที่พบในเม็ดเลือดแดง complexed จะ moieties heme ในฮีโมโกล สี่โมเลกุลของฮีมถูกผูกไว้กับแต่ละ tetramer ฮีโมโกล เม็ดเลือดแดงแต่ละคนสามารถมีเป็นจำนวนมากถึง 280 ล้านโมเลกุลของฮีโมโกลส่งผลให้ในฐานะเหล็กกว่า 1 พันล้านอะตอมต่อเซลล์ (นาธาน et al., 2003) ฟังก์ชั่นหลักของฮีโมโกลรวมถึงการส่งมอบของออกซิเจนไปยังเนื้อเยื่อกำจัดก๊าซคาร์บอนไดออกไซด์และก๊าซคาร์บอนมอนอกไซด์จากร่างกายและกฎระเบียบของเสียงผ่านหลอดเลือดไนตริกออกไซด์ที่มีผลผูกพัน เฮโมโกลบินในเม็ดเลือดแดง senescent รีไซเคิลอย่างพิถีพิถันโดยขนาดใหญ่ในระบบ reticuloendothelial (รูปที่ 1C) heme oxygenase (HO-1) ออกเหล็กและคาร์บอนมอนอกไซด์จากแหวน protoporphyrin ส่งผลให้การผลิตของ biliverdin และกลับไปกลับมาเหล็กกลับไปที่สระว่ายน้ำ transferrin หรือ ferritin. การเผาผลาญเหล็กเป็นแน่นควบคุมเพื่อหลีกเลี่ยงทั้งความเสียหายของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการเกินเหล็ก และโรคโลหิตจางที่เกี่ยวข้องกับการขาดธาตุเหล็ก ระดับของธาตุเหล็กจะถูกควบคุมโดยโปรตีนเหล็ก (IRP1 และ IRP2) ซึ่งผูกกับองค์ประกอบการตอบสนองของเหล็ก (IRE) ในการเข้ารหัส mRNA ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญอาหารเหล็ก นอกเหนือไปจากการควบคุมของ IRP สื่อกลางของระดับของธาตุเหล็กมือถือ, การเผาผลาญอาหารเหล็กจะถูกควบคุมอย่างมีระบบ Hepcidin ฮอร์โมนเปปไทด์ที่ผลิตในตับโพสต์ translationally ควบคุม ferroportin และทำให้การควบคุมการเข้ามาของเหล็กในพลาสมาหลังจากการดูดซึม enterocyte เพิ่มในร้านค้าเหล็กร่างกายรวมเรียกการผลิตของ hepcidin ซึ่งภายหลังก่อให้เกิดการ internalization และการย่อยสลายของ ferroportin (Nemeth et al., 2004) ในฐานะที่เป็น ferroportin อยู่บนพื้นผิวของขนาดใหญ่ที่ hepcidin ยังลดการส่งออกเหล็กหลังจากการรีไซเคิลโดยระบบ reticuloendothelial. Ib ข้อ จำกัด ในฐานะที่เป็นเหล็กป้องกันภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาตินอกจากพิษบรรเทาเกี่ยวข้องกับhypo- hyperferremia หรือกฎระเบียบของการกระจายเหล็กทำหน้าที่เป็นกลไกภูมิคุ้มกันต่อเชื้อโรคที่บุกรุก แม้ในกรณีที่ไม่มีการติดเชื้อหลายแง่มุมของการเผาผลาญให้แน่ใจว่ามนุษย์เหล็กเหล็กที่แทบจะไม่สามารถเข้าถึงจุลินทรีย์ที่ทำให้เกิดโรค ครั้งแรกส่วนใหญ่ของเหล็กในมนุษย์เป็นทรัพย์ภายในเซลล์, complexed ภายในฮีโมโกลภายในเม็ดเลือดแดง เชื้อโรคบางคนมีกลไกการพัฒนาจึงจะปลดปล่อยฮีโมโกลโดย lysing เม็ดเลือดแดงในที่สุดดึงเหล็กจาก heme แต่เชื้อโรค hemolytic ต่อมาจะต้องแข่งขันกับ haptoglobin และ hemopexin, ไกลโคโปรตีนโฮสต์ที่ไล่ฮีโมโกลอิสรเสรีและ heme ตามลำดับ (รูปที่ 1 วัน) ปัจจัยที่สอง จำกัด พร้อมของเหล็กเชื้อโรคที่บุกรุกคือความยากจนของเหล็ก extracellular ฟรี เหล็กนอกที่ถูกผูกไว้กับความสัมพันธ์กันสูงโดย transferrin ซึ่งบุคคลที่มีสุขภาพเป็นปกติน้อยกว่า 50% อิ่มตัวที่มีธาตุเหล็ก เมื่อ transferrin กำลังการผลิตที่มีผลผูกพันเกินเหล็กนอกจากนี้ยังสามารถคีที่มีความสัมพันธ์ที่ต่ำกว่าโดยจำนวนของโมเลกุลในพลาสมารวมทั้งอัลบูมิ, ซิเตรตและกรดอะมิโน (นาธาน et al., 2003). ในระหว่างการติดเชื้อการป้องกันที่เพิ่มขึ้นของการป้องกันเหล็กหัก ณ ที่จ่ายที่เกิดขึ้น (F igure) hypoferremia ของการติดเชื้อได้รับการบันทึกไว้ในการศึกษาน้ำเชื้อ by2 เกวียน et al, ในปี 1940 ที่ตั้งข้อสังเกตการลดลงสูงชันในระดับของธาตุเหล็กพลาสม่าเมื่อฉีดวัคซีนเข้ากล้ามเนื้อของสุนัขที่มีเชื้อ Staphylococcus aureus การตอบสนอง hypoferremic ที่คล้ายกันก็สังเกตเห็นว่าเมื่อฉีดเข้าเส้นเลือดดำด้วยน้ำมันสนหมันบอกอักเสบที่มากกว่าผลิตภัณฑ์จุลินทรีย์ที่เฉพาะเจาะจงเป็นผู้รับผิดชอบในการลดระดับของธาตุเหล็กพลาสม่า (เกวียน et al., 1946) ตั้งแต่เริ่มต้นการสังเกตเหล่านี้มากได้รับการเรียนรู้เกี่ยวกับความสำคัญของการหัก ณ ที่จ่ายเหล็กเพื่อผลของการปฏิสัมพันธ์โฮสต์เชื้อโรค. Hepcidin เป็นผู้ประพันธ์ที่สำคัญของการตอบสนองต่อการติดเชื้อ hypoferremic ในความเป็นจริงก็มีลักษณะ hepcidin ครั้งแรกเป็นเปปไทด์ต้านจุลชีพในปัสสาวะของมนุษย์และ ultrafiltrate เลือด (กรอ et al, 2000;.. พาร์ค, et al, 2001) ปล่อย Hepcidin จากตับจะถูกกระตุ้นโดย cytokines โปรอักเสบการเปิดใช้งาน TLR และการเหนี่ยวนำของร่างแหเอนโดพลาซึมโปรตีนกางออกการตอบสนอง (รูปที่ 2A) (Drakesmith และศิษย์ 2012) นอกจากนี้ในการ hepcidin ผลิตในตับนิวโทรฟิและขนาดใหญ่สังเคราะห์ hepcidin เพื่อตอบสนองต่อการติดเชื้อเพื่อให้สามารถปรับธาตุเหล็กที่มุ่งเน้นการติดเชื้อ (Peyssonnaux et al., 2006). รูปที่ 2 ข้อ จำกัด เหล็กเป็นป้องกันภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติhypoferremic การตอบสนองต่อการติดเชื้อเป็นผู้ไกล่เกลี่ยโดยกลไก hepcidin อิสระ cytokines เช่น interferon-แกมมาเนื้องอกเนื้อร้ายปัจจัยอัลฟา, IL-1 และ IL-6 ปรับการเผาผลาญเหล็กเพื่อเสริมสร้างการป้องกันเหล็กหัก ณ ที่จ่าย (รูปที่ 2B - C) (Nairz et al, 2010;. ไวส์, 2005) นอกเหนือไปจากการเหนี่ยวนำระบบของ hypoferremia ผ่านกลไก hepcidin ขึ้นอยู่และเป็นอิสระ effectors ภูมิคุ้มกันต่อยึดทรัพย์เหล็กในประเทศที่ติดเชื้อ foci (รูปที่ 2C-D) Lactoferrin เป็นไกลโคโปรตีนโฮสต์ที่เหมือน transferrin ผูกเหล็กฟรีกับความสัมพันธ์กันสูง หลั่งเยื่อเมือกมีความเข้มข้นสูงของ lactoferrin ประกอบไปด้วยกลไกที่เป็นส่วนประกอบสำหรับข้อ จำกัด เหล็กพื้นผิวเยื่อเมือก นอกจากนี้เฉพาะ ("รอง") แกรนูลของนิวโทรฟิมี lactoferrin ซึ่งถูกปล่อยออกมาในสถานที่ติดเชื้อในการตอบสนอง cytokines (ซซ็อง et al., 1969) นอกจากนี้ยังแตกต่างจาก transferrin, lactoferrin รักษากำลังการผลิตเหล็กที่มีผลผูกพันที่ pH ต่ำและดังนั้นจึงอาจจะเป็นคนเก็บขยะที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นในการติดเชื้อ foci acidotic (เบเกอร์และเบเกอร์ 2012) กระตุ้นการทำงานของ phagocytes ที่เว็บไซต์ของการติดเชื้อยัง จำกัด ความพร้อมเหล็กเชื้อโรคเซลล์ (รูปที่ 2C) รับการจดจำรูปแบบผูกพันและ cytokines โปรอักเสบลดการแสดงออกของ transferrin ผู้รับบนพื้นผิวของ phagocytes ในขณะที่การเสริมสร้างการแสดงออกของขนย้ายเหล็กเซลล์ Nramp1 Nramp1 (ความต้านทานตามธรรมชาติที่เกี่ยวข้อง macrophage โปรตีน-1) เป็นโลหะ divalent ลำเลียงไอออนที่ได้รับการเสนอให้ลดปริมาณเหล็กใน endosomes ต้นจึง จำกัด เพื่อความพร้อมในเซลล์