Taking all our results into account

Taking all our results into account, we can infer
that melatonin induces a toxic effect in P19 embryonal
carcinoma cells via the inhibition of mitochondrial
metabolism as described in other types of tumor cells
[62]. Thus, P19 Glu-CSCs present a strong resistant
phenotype, which seems to be linked to their glycolytic
metabolism. In fact, we previously observed that only
the P19 cells with an active mitochondrial metabolism
are susceptible to the anticancer agent dichloroacetate
[23]. Surprisingly, when we combined 1 mM melatonin
and 10 mM dichloroacetate, cytotoxicity in the highly
resistant Glu-CSCs was observed. These results are of
great importance considering that to our knowledge,
this is the only treatment showing an efficient and
viable effect against P19 Glu-CSCs. Furthermore, the
synergistic capability of this treatment combination was
observed in P19 cells with the most active mitochondrial
metabolism. The mechanism of action of dichloroacetate
ultimately concerns the activity of PDH that, according
to our previous results, seems to be deregulated and
overexpressed in P19 CSCs [23]. However, upon
melatonin treatment, no significant changes in the content
of PDH on its active (dephosphorylated) form were
found, which would allow us to explain its synergistic
effect with dichloroacetate. The absence of correlation
between the phosphorylation status of PDH and the
observed synergistic effect reinforce the hypothesis about
a deregulation in the PDK-PDH axis, at least in the more
undifferentiated P19 cells. Thus, this deregulation might
be related with the preference of primitive cells for a
more glycolytic metabolism. In agreement, the group
composed of more differentiated and oxidative cells (GaldCCs)
showed significant changes in phospho(Ser293)-
PDH when treated with melatonin and dichloroacetate.
Since other mechanisms of PDH regulation may involve
other phosphorylation sites [63], our results suggest the
contribution of alternative mechanisms which might
also be independent of the phosphorylation status of
PDH, thus explaining part of the synergistic effect of
the combination. For example, it was recently described
that dichloroacetate is able to suppress mTOR activity
specifically through pyruvate dehydrogenase kinase 4
(PDK4) and independently of PDH [64]. Curiously, it was
also described that Pdk4 gene expression can be increased
by melatonin in mice [65].

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

คำนึงถึงผลของเรา เราสามารถเข้าใจเมลาโทนินที่ก่อให้เกิดผลพิษใน P19 embryonalcarcinoma เซลล์ผ่านการยับยั้งของ mitochondrialเมแทบอลิซึมในเซลล์เนื้องอกชนิดอื่น ๆ[62] . ดังนั้น P19 Glu CSCs แสดงแรงทนphenotype ซึ่งดูเหมือนจะเชื่อมโยงกับการ glycolyticเผาผลาญ ในความเป็นจริง เราเคยสังเกตที่เท่านั้นเซลล์ P19 กับเมแทบอลิซึม mitochondrial ที่ใช้งานอยู่มีความไวต่อ dichloroacetate anticancer แทน[23] . จู่ ๆ เมื่อเรารวมเมลาโทนิน 1 มม.และ 10 มม. dichloroacetate, cytotoxicity ในสูงGlu CSCs ทนถูกตรวจสอบ มีผลลัพธ์เหล่านี้ความสำคัญพิจารณาที่ความรู้ของเราเป็นการรักษาเฉพาะที่แสดงความมีประสิทธิภาพ และได้ผลกับ P19 Glu CSCs นอกจากนี้ การพลังความสามารถของชุดนี้รักษาได้สังเกตในเซลล์ P19 กับงานสุด mitochondrialเผาผลาญ กลไกของการดำเนินการของ dichloroacetateในที่สุด เกี่ยวข้องกับกิจกรรมของ PDH ที่ ตามเพื่อผลของเราก่อนหน้านี้ ดูเหมือนว่าจะเป็น deregulated และoverexpressed ใน P19 CSCs [23] อย่างไรก็ตาม เมื่อรักษาเมลาโทนิน ไม่เปลี่ยนแปลงที่สำคัญในเนื้อหาของ PDH ในรูปแบบ (dephosphorylated) ใช้งานได้พบ ซึ่งจะช่วยให้เราอธิบายของพลังลักษณะพิเศษกับ dichloroacetate การขาดงานของความสัมพันธ์ระหว่างสถานะ phosphorylation ของ PDH และสังเกตผลพลังเสริมสร้างทฤษฏีเกี่ยวกับเสรีในแกน PDK PDH น้อยในเพิ่มเติมเซลล์ P19 undifferentiated ดังนั้น เสรีนี้อาจเกี่ยวข้องกับการกำหนดลักษณะของเซลล์ดั้งเดิมสำหรับการเผาผลาญ glycolytic มากขึ้น ในข้อตกลง กลุ่มประกอบด้วยเซลล์ต่าง ๆ มากขึ้น และ oxidative (GaldCCs)แสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงสำคัญใน phospho(Ser293)-PDH เมื่อรับเมลาโทนินและ dichloroacetateเนื่องจากอาจเกี่ยวข้องกับกลไกอื่น ๆ ของระเบียบ PDHไซต์อื่น ๆ phosphorylation [63], ผลของเราแนะนำส่วนกลไกอื่น ๆ ที่อาจจะขึ้นอยู่กับสถานะ phosphorylation ของPDH ดัง กล่าวเป็นส่วนหนึ่งของผลพลังของรวมกัน ตัวอย่าง มันถูกเพิ่งอธิบายdichloroacetate ที่จะสามารถระงับกิจกรรม mTORโดยเฉพาะผ่าน pyruvate dehydrogenase kinase 4(PDK4) และเป็นอิสระ จาก PDH [64] Curiously มันนอกจากนี้ยัง อธิบายว่า สามารถเพิ่ม Pdk4 ยีนโดยนในหนู [65]

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การผลของเราทั้งหมดเข้าบัญชีเราสามารถอนุมาน
เมลาโทนิที่ก่อให้เกิดผลกระทบที่เป็นพิษใน P19 embryonal
เซลล์มะเร็งยับยั้งการผ่านยล
เผาผลาญอาหารตามที่อธิบายไว้ในรูปแบบอื่น ๆ ของเซลล์มะเร็ง
[62] ดังนั้น P19 Glu-CSCS นำเสนอทนแข็งแกร่ง
ฟีโนไทป์ซึ่งดูเหมือนว่าจะเชื่อมโยงกับ glycolytic ของพวกเขา
การเผาผลาญอาหาร ในความเป็นจริงที่เราตั้งข้อสังเกตว่าก่อนหน้านี้เพียง
เซลล์ P19 กับการเผาผลาญอาหารยลที่ใช้งาน
มีความอ่อนไหวต่อตัวแทนต้านมะเร็ง dichloroacetate
[23] น่าแปลกที่เมื่อเรารวมเมลาโทนิมิลลิ 1
และ 10 มิลลิ dichloroacetate, พิษในสูง
ทน Glu-CSCS เป็นที่สังเกต ผลการเหล่านี้มี
ความสำคัญอย่างยิ่งที่จะพิจารณาว่าความรู้ของเรา
นี้เป็นเพียงการแสดงการรักษาที่มีประสิทธิภาพและ
ทำงานได้ผลกับ P19 Glu-CSCS นอกจากนี้
ความสามารถในการทำงานร่วมกันของการรวมกันการรักษานี้ถูก
พบในเซลล์ที่มี P19 ยลใช้งานมากที่สุด
การเผาผลาญอาหาร กลไกของการกระทำของ dichloroacetate
ท้ายที่สุดเกี่ยวข้องกับกิจกรรมของ PDH ว่าตาม
ไปสู่ผลลัพธ์ที่ก่อนหน้านี้ดูเหมือนว่าจะ deregulated และ
overexpressed ใน P19 CSCS [23] แต่เมื่อ
การรักษาเมลาโทนิไม่มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในเนื้อหา
ของ PDH ในตัวใช้งาน (dephosphorylated) รูปแบบที่ถูก
พบซึ่งจะช่วยให้เราสามารถอธิบายการทำงานร่วมกันของ
ผลกระทบกับ dichloroacetate กรณีที่ไม่มีความสัมพันธ์
ระหว่างสถานะ phosphorylation ของ PDH และ
ผลเสริมฤทธิ์กันสังเกตเสริมสร้างสมมติฐานเกี่ยวกับ
กฎระเบียบในแกน PDK-PDH อย่างน้อยในมากขึ้น
เซลล์ P19 แตกต่าง ดังนั้นกฎระเบียบนี้อาจ
จะเกี่ยวข้องกับการตั้งค่าของเซลล์ดั้งเดิมสำหรับ
การเผาผลาญมากขึ้น glycolytic ข้อตกลงในกลุ่มที่
ประกอบด้วยเซลล์ที่แตกต่างกันมากขึ้นและออกซิเดชัน (GaldCCs)
แสดงให้เห็นถึงการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญใน phospho (Ser293) -
PDH เมื่อได้รับการรักษาที่มีเมลาโทนิและ dichloroacetate.
ตั้งแต่กลไกอื่น ๆ ของการควบคุม PDH อาจเกี่ยวข้องกับ
เว็บไซต์ phosphorylation อื่น ๆ [63], ผลของเราแนะนำ
ผลงานของกลไกทางเลือกที่อาจ
ยังเป็นอิสระจากสถานะ phosphorylation ของ
PDH จึงอธิบายส่วนหนึ่งของผลเสริมฤทธิ์ของ
การรวมกัน ยกตัวอย่างเช่นมันเพิ่งอธิบาย
ว่า dichloroacetate สามารถที่จะระงับกิจกรรม mTOR
เฉพาะผ่านไคเนส dehydrogenase ไพรู 4
(PDK4) และเป็นอิสระของ PDH [64] อยากรู้อยากเห็นมันก็
อธิบายว่าการแสดงออกของยีน Pdk4 สามารถเพิ่มขึ้น
โดยเมลาโทนิในหนู [65]

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

รับผลทั้งหมดของเราใน บัญชี เราสามารถอนุมานได้ว่า เมลาโทนินก่อให้เกิดผลเป็นพิษ

p19 embryonal ในการยับยั้งเซลล์มะเร็งผ่านยล
) ตามที่อธิบายไว้ในประเภทอื่น ๆของเซลล์มะเร็ง
[ 62 ] ดังนั้น p19 GLU cscs ปัจจุบันแข็งแรงทน
+ ซึ่งดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญอาหารของพวกเขา glycolytic

ในความเป็นจริง เราเคยสังเกตว่ามีเพียง
การ p19 เซลล์ที่มีการใช้งานการเมแทบอลิซึม
จะเสี่ยงต่อการต้านเจ้าหน้าที่ dichloroacetate
[ 23 ] จู่ ๆ เมื่อเรารวม 1 มม. และ 10 มม. dichloroacetate เมลาโทนิน

ทนพิษ , ในระดับสูงซึ่ง cscs ถูกสังเกต ผลลัพธ์เหล่านี้ของ
สําคัญมากพิจารณาว่า ความรู้ของเรา นี้เป็นเพียงการรักษา

แสดงที่มีประสิทธิภาพและได้ผลต่อ p19 GLU cscs . นอกจากนี้ ความสามารถในที่การรักษานี้

) p19 รวมกันเป็นเซลล์ที่มีการใช้งานมากที่สุด ยล
การเผาผลาญอาหาร กลไกของการกระทำของ dichloroacetate
ในที่สุดเกี่ยวกับกิจกรรมของ PDH ที่ตาม
ผลของเราก่อนหน้านี้ ดูเหมือนจะเป็นปริมาณและ
p19 กับ cscs [ 23 ] อย่างไรก็ตาม เมื่อ
เมลาโทนินรักษาไม่มีการเปลี่ยนแปลงในเนื้อหาของในงานของตน ( PDH

เจอ dephosphorylated ) รูปแบบซึ่งจะช่วยให้เราเพื่ออธิบายผลที่
กับ dichloroacetate . ไม่มีความสัมพันธ์ระหว่างสถานภาพของ PDH กรุงเทพมหานคร

) และประกาศผลเสริมสมมติฐานเกี่ยวกับการขยายตัวใน pdk-pdh แกน , อย่างน้อยในอีก
undifferentiated p19 เซลล์ ดังนั้นกฎระเบียบนี้อาจ
เกี่ยวข้องกับความชอบของเซลล์ดั้งเดิมสำหรับ
glycolytic เพิ่มการเผาผลาญ ในข้อตกลง , กลุ่ม
ประกอบด้วยเพิ่มเติมที่แตกต่างและออกซิเดชันในเซลล์ ( galdccs ) พบการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญใน phospho
-
( ser293 ) PDH เมื่อรักษาด้วยเมลาโทนินและ dichloroacetate .
เนื่องจากกลไกอื่น ๆของการควบคุม PDH อาจเกี่ยวข้องกับอื่น ๆเว็บไซต์ [ 63 ]
ฟอสโฟริเลชัน ,จากผลการศึกษาอิทธิพลของกลไกทางเลือก

ซึ่งอาจจะยังเป็นอิสระของฟอสโฟริเลชันสถานะ
PDH จึงอธิบายบางส่วนของผลกระทบที่
รหัส ตัวอย่างเช่น , มันเพิ่งอธิบาย
ที่ dichloroacetate สามารถปราบปราม mtor กิจกรรมไคเนสไพรู dehydrogenase
โดยเฉพาะ 4
( pdk4 ) และอิสระของ PDH [ 64 ] ซอกแซก ,มันยังอธิบายได้ว่า การแสดงออกของยีน pdk4

โดยเมลาโทนินสามารถเพิ่มขึ้นในหนู [ 65 ]