Topical cyclosporin A (CsA, 1) is n

Topical cyclosporin A (CsA, 1) is not effective in the treatment of skin diseases, due to its low skin penetration. Following a prodrug strategy, a series of novel derivatives of 1 and of 2-[O-(2-hydroxyethyl)-d-Ser(8)]-CsA (SDZ IMM 125, 5) with potentially enhanced skin penetration properties were synthesized, in order to achieve higher levels of the active parent drugs in the skin. Permeation through skin and prodrug/drug levels in the skin were measured in vitro using rat and human skin. Introduction of a polar side chain, either in the form of a positively charged quaternary amine, a negatively charged phosphate or sulfate, or an amphiphilic phosphocholine moiety, generally increased permeability. Maximal increase in permeability through skin relative to CsA was up to 300-fold with rat skin, and up to 16-fold with human skin. Penetration into skin, as evaluated by measurement of prodrug/drug concentrations in the skin after 48 h, could be enhanced up to 14-fold (rat and human skin). Increases of permeation rates and skin concentrations showed no strict correlation. Using the phosphate 10 as prodrug, a 2.5-fold higher concentration of the active parent compound (5) could be achieved in rat skin as when administering 5 itself. The results demonstrate that in contrast with the '500 Dalton rule', which postulates poor skin penetration of molecules larger than 500 Da, high skin permeation can be achieved also with compounds of a molecular weight in the range between 1200 and 1600 Da. Results also indicate that in principle higher skin levels of active drug can be attained with a prodrug strategy in this class of compounds.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

cyclosporin เฉพาะ (CSA, 1) ไม่ได้มีประสิทธิภาพในการรักษาโรคผิวหนังที่เกิดจากการเจาะผิวต่ำ ต่อไปนี้กลยุทธ์ prodrug ชุดของสัญญาซื้อขายล่วงหน้านวนิยาย 1 และ 2 - [o-(2-hydroxyethyl)-D-Ser (8)] CSA (SDZ อิม 125, 5) ที่มีคุณสมบัติที่เพิ่มขึ้นอาจเจาะผิวถูกสังเคราะห์ เพื่อให้บรรลุระดับที่สูงขึ้นของยาเสพติดผู้ปกครองที่ใช้งานอยู่ในผิวหนังการซึมผ่านทางผิวหนังและระดับ prodrug / ยาเสพติดในผิวถูกวัดในหลอดทดลองโดยใช้หนูและผิวหนังของมนุษย์ การแนะนำของห่วงโซ่ด้านขั้วโลกทั้งในรูปแบบของเอมีนประจุบวกสี่, ฟอสเฟตประจุลบหรือซัลเฟตหรือครึ่ง phosphocholine amphiphilic เพิ่มขึ้นโดยทั่วไปการซึมผ่านเพิ่มขึ้นสูงสุดในการซึมผ่านทางผิวหนังเทียบกับ CSA เป็นได้ถึง 300 เท่าที่มีผิวหนูและได้ถึง 16 เท่าด้วยผิวหนังของมนุษย์ การเจาะเข้าสู่ผิวในขณะที่การประเมินโดยการวัดความเข้มข้นของ prodrug / ยาเสพติดในผิวหลัง 48 ชั่วโมงอาจจะเพิ่มได้ถึง 14 เท่า (หนูและผิวหนังของมนุษย์) การเพิ่มขึ้นของอัตราการซึมผ่านและความเข้มข้นของผิวแสดงให้เห็นว่าไม่มีความสัมพันธ์ที่เข้มงวดโดยใช้ฟอสเฟต 10 เป็น prodrug, ความเข้มข้น 2.5 เท่าสูงกว่าของสารประกอบหลักที่ใช้งาน (5) การจะประสบความสำเร็จในผิวของหนูเมื่อ 5 การบริหารตัวเอง ผลลัพธ์ที่ได้แสดงให้เห็นว่าในทางตรงกันข้ามกับกฎ dalton '500 'ซึ่งสมมุติฐานการเจาะผิวยากจนของโมเลกุลขนาดใหญ่กว่า 500 ดาการซึมผ่านผิวสูงสามารถทำได้ยังมีสารประกอบของน้ำหนักโมเลกุลอยู่ในช่วงระหว่าง 1200 และ 1600 ดา ผลยังแสดงให้เห็นว่าในหลักการที่ระดับผิวสูงขึ้นของยาเสพติดที่ใช้งานสามารถบรรลุกลยุทธ์ prodrug ระดับของสารนี้

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

Cyclosporin เฉพาะ (CsA, 1) จะไม่มีประสิทธิภาพในการรักษาโรคผิวหนัง เนื่องจากการเจาะผิวหนังต่ำ ต่อกลยุทธ์โปรดรัก ชุดของนวนิยายอนุพันธ์ ของ 1 และ 2-[O-(2-hydroxyethyl)-d-Ser(8)]-CsA (SDZ อิ่ม 125, 5) กับ อาจคุณสมบัติเจาะผิวพิเศษถูกสังเคราะห์ เพื่อให้บรรลุระดับที่สูงขึ้นของยาเสพติดหลักที่ใช้งานอยู่ในผิวหนัง ซึมผ่านผิวและโปรดรัก/ยาเสพติดระดับผิวถูกวัดในหลอดโดยใช้หนูและผิวหนังมนุษย์ แนะนำโซ่ด้านขั้วโลก ทั้งในรูปแบบของ amine quaternary คิดค่าธรรมเนียมบวก ฟอสเฟตคิดค่าธรรมเนียมส่งซัลเฟต หรือการ amphiphilic phosphocholine moiety เพิ่ม permeability โดยทั่วไป Permeability ผ่านผิวเทียบกับ CsA เพิ่มสูงสุดได้ถึง 300-fold ผิวหนู และ 16-fold ถึงกับผิวมนุษย์ เจาะเข้าไปในผิวหนัง เป็นประเมิน โดยวัดความเข้มข้นของโปรดรัก/ยาผิวหลัง 48 h อาจจะเพิ่มถึง 14-fold (หนูและมนุษย์ผิว) เพิ่มอัตราการซึมผ่านและผิวความเข้มข้นพบว่าความสัมพันธ์ไม่เข้มงวด ใช้ฟอสเฟต 10 เป็นโปรดรัก ความเข้มข้นสูง 2.5-fold ของสารประกอบหลักที่ใช้งานอยู่ (5) สามารถบรรลุในผิวหนูเป็นเมื่อจัดการตัวเอง 5 ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่า ในทางตรงกันข้ามกับ '500 ดาลตันกฎ' ซึ่ง postulates เจาะจนผิวของโมเลกุลใหญ่กว่าดา 500 การซึมผ่านผิวสูงสามารถทำได้กับสารประกอบของน้ำหนักโมเลกุลในช่วงระหว่าง 1200 และ 1600 Da. ผลลัพธ์ยังระบุว่า ในหลักสูงผิว ระดับของยาที่ใช้งานอยู่สามารถจะบรรลุ ด้วยกลยุทธ์โปรดรักในระดับนี้ของสารได้

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ที่ cyclosporin ขณะนั้น( CSA 1 )ไม่มีผลในการรักษาโรคผิวเนื่องจากมีการเจาะผิวต่ำของพื้นที่ ต่อไปนี้:กลยุทธ์ที่ prodrug , A Series ของนวนิยายเรื่องสัญญาซื้อขายล่วงหน้าของ 1 และของ 2 - [ o - ( 2 - hydroxyethyl ) - D - SER ( 8 )] - CSA ( sdz IMM 125 , 5 )ซึ่งอาจทำให้ดียิ่งขึ้นด้วยคุณสมบัติการเจาะผิวเป็นสังเคราะห์ความถี่ในการที่จะบรรลุสูงกว่าระดับของที่ใช้งานอยู่ของพ่อแม่สิ่งเสพติดในที่ผิว.ซึมผ่านชั้นผิวหนังและ prodrug /ยาในผิวที่มีวัดในเองโดยใช้หนูและผิวหนังของคน การแนะนำของห่วงโซ่ด้านแผน ภาพ รูปแบบทิศทางสัญญาณเสียงทั้งในรูปแบบของ amine ยุคที่สี่ในเชิงบวกชาร์จไฟเต็มที่จุนสีหรือฟอสเฟตชาร์จไฟเต็มที่หรือในทางลบกับเจ้าหญิงคงไม่มาร่วมชม phosphocholine amphiphilic ที่เพิ่มขึ้น(น้ำ)ซึมเข้าไปได้โดยทั่วไปเพิ่มขึ้นสูงสุดใน(น้ำ)ซึมเข้าไปได้ผ่านผิวหนังเมื่อเทียบกับมาตรฐาน CSA เพิ่มขึ้นเป็น 300 ผิวเท่ากับหนูและเพิ่มขึ้นถึง 16 เท่ากับผิวของมนุษย์ การเจาะเข้าไปในผิวหนังเป็นการประเมินจากการวัดความเข้มข้น prodrug /ยาในผิวที่หลังจากผ่านไป 48 ชั่วโมงจะเพิ่มขึ้นถึง 14 เท่า(หนูและผิวหนังของคน) การเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นผิวและมีอัตราค่าบริการซึมแสดงให้เห็นไม่มีความสัมพันธ์กันอย่างเคร่งครัดการใช้ฟอสเฟต 10 ที่เป็นการรวมศูนย์ prodrug 2.5 เท่าที่สูงขึ้นของเหตุการณ์ผสมแม่ใช้งานอยู่( 5 )สามารถทำได้อยู่ในหนังหนูเมื่อการบริหาร 5 ตัวของมันเอง ผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่าในความเข้มตัดกับ' 500 กฎข้อที่ FORTY DALTON ที่'ซึ่ง postulates การเจาะผิวผู้น่าสงสารของโมเลกุลขนาดใหญ่กว่า 500 daซึมผิวสูงสามารถทำได้และยังมีสารประกอบของน้ำหนักโมเลกุลในช่วงระหว่าง 1200 และ 1600 da ผลการค้นหายังระบุว่าในหลักการระดับสูงของการให้ยาผิวใช้งานสามารถจะใช้กลยุทธ์ prodrug ในระดับนี้ของคนไทย