DiscussionThe present study was des

Discussion

The present study was designed to investigate whether testosterone deficiency occurs in SCD, and what pathophysiology is associated with it, using a transgenic mouse model of human SCD. We demonstrated that Sickle mice exhibited decreased serum and intratesticular testosterone levels, indicating that testosterone deficiency occurs in these mice as is also observed in patients with SCD [6–12]. We further established that the type of “hypogonadism” is primary in Sickle mice (based on elevated LH levels) and identified a possible basis for the testicular defect resulting in impaired steroidogenesis (involving reduced StAR protein expression and impaired Leydig cell function). Our further discovery that oxidative stress occurs in the Sickle testis and is related to NADPH oxidase activation offers a possible mechanism for decreased testosterone production in Sickle mice.

With the goal of determining whether reduced serum and intratesticular testosterone levels in the Sickle mice result from central changes in the hypothalamic-pituitary axis, LH levels were measured in the serum of these mice. Increased serum LH levels were seen in Sickle mice, the likely explanation for which is reduced serum testosterone and therefore reduced negative feedback on the hypothalamic-pituitary axis [28]. Reduced testosterone and elevated LH are features of classical primary hypogonadism [28]. Further studies are needed to evaluate whether age-related changes in LH levels occur in Sickle mice.

It seemed likely that the observed primary hypogonadism in Sickle mice results from defects in the Leydig cell steroidogenic pathway. To address this, we compared major components of the steroidogenic pathway in Sickle mice. Leydig cell testosterone production is principally regulated by LH. Acutely, LH regulates the rate-limiting step in testosterone production, the transfer of cholesterol, the precursor of steroids, into the inner mitochondrial membrane where the P450scc enzyme (also known as CYP11A1) converts it to pregnenolone [29]. Trophically, LH maintains the activities of multiple steroidogenic enzymes, including P450scc enzyme and those involved in converting pregnenolone to testosterone in the endoplasmic reticulum. The movement of cholesterol across the outer to the inner mitochondrial membrane requires the involvement of the transduceosome, an ensemble of mitochondrial and cytosolic proteins, including translocator protein (TSPO) and StAR, respectively [29, 30]. TSPO functions in the cholesterol trail from intracellular stores to the inner mitochondrial membrane [31]. Upon hormonal stimulation, STAR is activated and plays a role in increasing the flow of cholesterol to mitochondria, functioning at the outer mitochondrial membrane [32]. Our finding of decreased StAR protein expression in the Sickle mouse testis is thus consistent with an impaired steroidogenic function in Sickle mice.

We next localized the defect in steroidogenesis in the Sickle mouse testis. Incubation of Leydig cells isolated from Sickle mice with each of LH, dbcAMP, 22-hydroxycholesterol and pregnenolone resulted in increased testosterone formation. However, the increases in response to LH, dbcAMP and pregnenolone were less substantial in cells of the Sickle mice compared to that of WT mice, and there was no difference in testosterone production when the cells were incubated with 22-hydroxycholesterol, which by-passes cholesterol transport into the mitochondria. These observations are consistent with reduced protein expression of StAR, but not P450scc, in the Sickle mouse testis, indicating that the capacity of P450scc enzyme to support testosterone production may be limited by reduced supply of cholesterol to the mitochondria. In sum, impaired cholesterol transport in Leydig cells of Sickle mice serves as a mechanism for reduced testosterone production by these cells. Interestingly, when Leydig cells from Sickle mouse testes were stimulated with pregnenolone, which by-passes the regulatory processes in mitochondria, testosterone production also was decreased. This indicates that there also are post-mitochondrial steps in steroidogenesis that are affected in Leydig cells of Sickle mice. We propose, however, that it is the rate-determining step of steroidogenesis, cholesterol transport into the mitochondria, that is the key deficit in Leydig cells of Sickle mice that accounts for primary hypogonadism in this mouse model.

We hypothesized that the defects in the steroidogenic pathway may involve oxidative stress in the testis. Oxidative stress is known to play a significant role in SCD pathophysiology. Increased reactive oxygen species production in SCD has been attributed to activation of NADPH oxidase and xanthine oxidase, eNOS uncoupling, autooxidation of HbS, heme iron release, and increased asymmetric dimethylarginine [3]. The NADPH oxidases are a family of enzymes that catalyze electron transfer from cytosolic NADPH or NADH to molecular oxygen to generate superoxide. The prototype Nox2 (gp91phox)-containing NADPH oxidase possesses cytosolic subunits (p47phox, p67phox, or homologues) and membrane-bound subunits (gp91phox and p22phox), which form a functional enzyme complex upon activation [23]. NADPH oxidases are activated by diverse stimuli such as hypoxia, angiotensin II, proinflammatory cytokines, vasoconstrictors, growth factors, metabolic factors, and superoxide itself [23].

We found upregulated NADPH oxidase subunit gp91phox in the testis of Sickle mice, implying activated NADPH oxidase as a source of oxidative stress. While the mechanism for upregulation of NADPH oxidase in the Sickle mouse testis is not known, it is plausible that the testicular hypoxic state is involved. In SCD, vasoocclusive events (due to abnormal polymerization of HbS), and hemolytic anemia (due to the fragility of red blood cells), contribute to hypoxia in peripheral tissues [33, 34]. Intermittent hypoxia has been shown to induce upregulation of NADPH oxidase catalytic subunit gp91phox and regulatory subunits p22phox and p47phox in the testis; the effect of oxidative stress decreases mRNA and protein expressions of StAR and 3β-HSD and results in hypogonadism [35]. It is plausible that NADPH oxidase-derived oxidative stress in the Sickle mouse testis inhibits steroidogenesis by interfering with cholesterol transport into mitochondria. As further evidence of increased oxidative stress in the testis of Sickle mice, protein expression of 4-HNE, a major end product of lipid peroxidation [36], was increased. 4-HNE is a relatively stable end product of lipid peroxidation used as a biomarker for oxidative damage. It is membrane diffusible and highly reactive, and by covalently binding to histidine, lysine, and cysteine residues of proteins it forms adducts that alter protein function and structure [25, 36]. GPx-1 is an antioxidant enzyme abundant in Leydig cells [37] that reduces hydrogen peroxide to water and lipid peroxides to their corresponding alcohols. Eight different isoforms of GPx have been discovered. GPx1 is the ubiquitous isoform expressed in the cytosol and mitochondria in most cells [24]. In these ways, GPx-1 counteracts oxidative stress. Surprisingly, GPx-1 was comparable in expression in Leydig cells of Sickle and WT mice. These results indicate an altered redox environment in Leydig cells of Sickle mice, with increased production of pro-oxidants and a decreased ability to counter their effects.

Hypoxia may also affect testicular microvasculature blood flow, which delivers oxygen, nutrients and hormones into testicular interstitial fluid [38, 39]. Endothelial dysfunction is central to vascular pathophysiology in SCD, resulting in reduced blood flow, vasoconstriction, activation of platelets and coagulation, and increased adhesion receptor expression on vascular endothelium [2]. The lack of adequate blood flow in the testis is reported to result in cell necrosis [40]. Erythrocyte sickling, obstructed blood flow, and hypoxia promote testicular infarction. Testicular infarction has been reported in patients with SCD, and has been proposed to contribute to testicular failure in this patient group [41–43].

Hemi mice exhibited some of the defects in the testicular steroidogenic pathway, oxidative stress, and elevated LH levels as did Sickle mice although, in contrast to the Sickle mice, they did not exhibit testosterone deficiency. The condition of normal testosterone and high LH levels, as we have shown here in Hemi mice, parallels observations in man. Studies of aging men have revealed a condition referred to as putative “compensated hypogonadism” [44, 45]. In these men, as in the Hemi mice, serum testosterone is in the normal range but LH levels are quite high. In man, it has been speculated that this condition represents subclinical hypogonadism that may eventually develop into overt primary hypogonadism. The condition is described to be analogous to subclinical hypothyroidism in which there is high thyroid stimulating hormone (TSH) produced by the pituitary, amid normal thyroid hormone levels [46]. Other studies also reported that pathologic abnormalities in Hemi mice are generally intermediate between those of control and Sickle mice, or may even be severe [47]. For example, oxidative stress was shown to be increased in the cremaster muscle of both Sickle and heterozygous mice compared with WT controls [48]. Similar to Hemi mice, humans with sickle cell trait (carrying one copy of HbS), while usually healthy, may manifest symptoms of SCD such as pain crises, hematuria, increased frequency of urinary tract infections, leg ulcers, kidney disease, and renal dysfunction to a varying degree [49, 50]. More studies are needed to elucidate mechanisms underlying phenomena observed in Hemi mice.

In conclusion, this study provides the first evidence that testosterone deficiency occurs in Sickle mice, mimicking the human condition. Testosterone deficiency in S

Discussion

The present study was designed to investigate whether testosterone deficiency occurs in SCD, and what pathophysiology is associated with it, using a transgenic mouse model of human SCD. We demonstrated that Sickle mice exhibited decreased serum and intratesticular testosterone levels, indicating that testosterone deficiency occurs in these mice as is also observed in patients with SCD [6–12]. We further established that the type of “hypogonadism” is primary in Sickle mice (based on elevated LH levels) and identified a possible basis for the testicular defect resulting in impaired steroidogenesis (involving reduced StAR protein expression and impaired Leydig cell function). Our further discovery that oxidative stress occurs in the Sickle testis and is related to NADPH oxidase activation offers a possible mechanism for decreased testosterone production in Sickle mice.

With the goal of determining whether reduced serum and intratesticular testosterone levels in the Sickle mice result from central changes in the hypothalamic-pituitary axis, LH levels were measured in the serum of these mice. Increased serum LH levels were seen in Sickle mice, the likely explanation for which is reduced serum testosterone and therefore reduced negative feedback on the hypothalamic-pituitary axis [28]. Reduced testosterone and elevated LH are features of classical primary hypogonadism [28]. Further studies are needed to evaluate whether age-related changes in LH levels occur in Sickle mice.

It seemed likely that the observed primary hypogonadism in Sickle mice results from defects in the Leydig cell steroidogenic pathway. To address this, we compared major components of the steroidogenic pathway in Sickle mice. Leydig cell testosterone production is principally regulated by LH. Acutely, LH regulates the rate-limiting step in testosterone production, the transfer of cholesterol, the precursor of steroids, into the inner mitochondrial membrane where the P450scc enzyme (also known as CYP11A1) converts it to pregnenolone [29]. Trophically, LH maintains the activities of multiple steroidogenic enzymes, including P450scc enzyme and those involved in converting pregnenolone to testosterone in the endoplasmic reticulum. The movement of cholesterol across the outer to the inner mitochondrial membrane requires the involvement of the transduceosome, an ensemble of mitochondrial and cytosolic proteins, including translocator protein (TSPO) and StAR, respectively [29, 30]. TSPO functions in the cholesterol trail from intracellular stores to the inner mitochondrial membrane [31]. Upon hormonal stimulation, STAR is activated and plays a role in increasing the flow of cholesterol to mitochondria, functioning at the outer mitochondrial membrane [32]. Our finding of decreased StAR protein expression in the Sickle mouse testis is thus consistent with an impaired steroidogenic function in Sickle mice.

We next localized the defect in steroidogenesis in the Sickle mouse testis. Incubation of Leydig cells isolated from Sickle mice with each of LH, dbcAMP, 22-hydroxycholesterol and pregnenolone resulted in increased testosterone formation. However, the increases in response to LH, dbcAMP and pregnenolone were less substantial in cells of the Sickle mice compared to that of WT mice, and there was no difference in testosterone production when the cells were incubated with 22-hydroxycholesterol, which by-passes cholesterol transport into the mitochondria. These observations are consistent with reduced protein expression of StAR, but not P450scc, in the Sickle mouse testis, indicating that the capacity of P450scc enzyme to support testosterone production may be limited by reduced supply of cholesterol to the mitochondria. In sum, impaired cholesterol transport in Leydig cells of Sickle mice serves as a mechanism for reduced testosterone production by these cells. Interestingly, when Leydig cells from Sickle mouse testes were stimulated with pregnenolone, which by-passes the regulatory processes in mitochondria, testosterone production also was decreased. This indicates that there also are post-mitochondrial steps in steroidogenesis that are affected in Leydig cells of Sickle mice. We propose, however, that it is the rate-determining step of steroidogenesis, cholesterol transport into the mitochondria, that is the key deficit in Leydig cells of Sickle mice that accounts for primary hypogonadism in this mouse model.

We hypothesized that the defects in the steroidogenic pathway may involve oxidative stress in the testis. Oxidative stress is known to play a significant role in SCD pathophysiology. Increased reactive oxygen species production in SCD has been attributed to activation of NADPH oxidase and xanthine oxidase, eNOS uncoupling, autooxidation of HbS, heme iron release, and increased asymmetric dimethylarginine [3]. The NADPH oxidases are a family of enzymes that catalyze electron transfer from cytosolic NADPH or NADH to molecular oxygen to generate superoxide. The prototype Nox2 (gp91phox)-containing NADPH oxidase possesses cytosolic subunits (p47phox, p67phox, or homologues) and membrane-bound subunits (gp91phox and p22phox), which form a functional enzyme complex upon activation [23]. NADPH oxidases are activated by diverse stimuli such as hypoxia, angiotensin II, proinflammatory cytokines, vasoconstrictors, growth factors, metabolic factors, and superoxide itself [23].

We found upregulated NADPH oxidase subunit gp91phox in the testis of Sickle mice, implying activated NADPH oxidase as a source of oxidative stress. While the mechanism for upregulation of NADPH oxidase in the Sickle mouse testis is not known, it is plausible that the testicular hypoxic state is involved. In SCD, vasoocclusive events (due to abnormal polymerization of HbS), and hemolytic anemia (due to the fragility of red blood cells), contribute to hypoxia in peripheral tissues [33, 34]. Intermittent hypoxia has been shown to induce upregulation of NADPH oxidase catalytic subunit gp91phox and regulatory subunits p22phox and p47phox in the testis; the effect of oxidative stress decreases mRNA and protein expressions of StAR and 3β-HSD and results in hypogonadism [35]. It is plausible that NADPH oxidase-derived oxidative stress in the Sickle mouse testis inhibits steroidogenesis by interfering with cholesterol transport into mitochondria. As further evidence of increased oxidative stress in the testis of Sickle mice, protein expression of 4-HNE, a major end product of lipid peroxidation [36], was increased. 4-HNE is a relatively stable end product of lipid peroxidation used as a biomarker for oxidative damage. It is membrane diffusible and highly reactive, and by covalently binding to histidine, lysine, and cysteine residues of proteins it forms adducts that alter protein function and structure [25, 36]. GPx-1 is an antioxidant enzyme abundant in Leydig cells [37] that reduces hydrogen peroxide to water and lipid peroxides to their corresponding alcohols. Eight different isoforms of GPx have been discovered. GPx1 is the ubiquitous isoform expressed in the cytosol and mitochondria in most cells [24]. In these ways, GPx-1 counteracts oxidative stress. Surprisingly, GPx-1 was comparable in expression in Leydig cells of Sickle and WT mice. These results indicate an altered redox environment in Leydig cells of Sickle mice, with increased production of pro-oxidants and a decreased ability to counter their effects.

Hypoxia may also affect testicular microvasculature blood flow, which delivers oxygen, nutrients and hormones into testicular interstitial fluid [38, 39]. Endothelial dysfunction is central to vascular pathophysiology in SCD, resulting in reduced blood flow, vasoconstriction, activation of platelets and coagulation, and increased adhesion receptor expression on vascular endothelium [2]. The lack of adequate blood flow in the testis is reported to result in cell necrosis [40]. Erythrocyte sickling, obstructed blood flow, and hypoxia promote testicular infarction. Testicular infarction has been reported in patients with SCD, and has been proposed to contribute to testicular failure in this patient group [41–43].

Hemi mice exhibited some of the defects in the testicular steroidogenic pathway, oxidative stress, and elevated LH levels as did Sickle mice although, in contrast to the Sickle mice, they did not exhibit testosterone deficiency. The condition of normal testosterone and high LH levels, as we have shown here in Hemi mice, parallels observations in man. Studies of aging men have revealed a condition referred to as putative “compensated hypogonadism” [44, 45]. In these men, as in the Hemi mice, serum testosterone is in the normal range but LH levels are quite high. In man, it has been speculated that this condition represents subclinical hypogonadism that may eventually develop into overt primary hypogonadism. The condition is described to be analogous to subclinical hypothyroidism in which there is high thyroid stimulating hormone (TSH) produced by the pituitary, amid normal thyroid hormone levels [46]. Other studies also reported that pathologic abnormalities in Hemi mice are generally intermediate between those of control and Sickle mice, or may even be severe [47]. For example, oxidative stress was shown to be increased in the cremaster muscle of both Sickle and heterozygous mice compared with WT controls [48]. Similar to Hemi mice, humans with sickle cell trait (carrying one copy of HbS), while usually healthy, may manifest symptoms of SCD such as pain crises, hematuria, increased frequency of urinary tract infections, leg ulcers, kidney disease, and renal dysfunction to a varying degree [49, 50]. More studies are needed to elucidate mechanisms underlying phenomena observed in Hemi mice.

In conclusion, this study provides the first evidence that testosterone deficiency occurs in Sickle mice, mimicking the human condition. Testosterone deficiency in S

0/5000

จาก: -

เป็น: -

ผลลัพธ์ (ไทย) 1: [สำเนา]

คัดลอก!

สนทนาการศึกษาปัจจุบันถูกออกแบบมาเพื่อตรวจสอบว่า ขาดฮอร์โมนเพศชายเกิด SCD และ pathophysiology อะไรจะเกี่ยวข้องกับ ใช้เมาส์ถั่วเหลืองรูปแบบของมนุษย์ SCD เราแสดงว่า หนูเคียวจัดแสดงซีรั่มลดลงและระดับฮอร์โมนเพศชาย intratesticular แสดงว่า ขาดฮอร์โมนเพศชายเกิดในเหล่าหนูยังได้พบในผู้ป่วยที่มี SCD [6-12] เราก่อตั้งว่า "hypogonadism" ชนิดที่เป็นหลักในหนูเคียว (ตามระดับ LH สูงขึ้น) เพิ่มเติม และระบุข้อมูลพื้นฐานได้สำหรับข้อบกพร่อง testicular เกิดความ steroidogenesis (เกี่ยวข้องกับนิพจน์ดาวโปรตีนลดลง และความบกพร่องทางด้านฟังก์ชัน Leydig cell) เราค้นพบเพิ่มเติมว่า oxidative ความเครียดเกิดขึ้นใน testis เคียว และเกี่ยวข้องกับการเปิดใช้งาน NADPH oxidase เสนอกลไกที่เป็นไปได้สำหรับการผลิตฮอร์โมนเพศชายลดลงในหนูเคียวมีเป้าหมายกำหนดว่าลดลงเซรั่มและระดับฮอร์โมนเพศชาย intratesticular ในหนูเคียวผลมาจากการเปลี่ยนแปลงแกน hypothalamic ต่อมใต้สมองส่วนกลาง มีวัดระดับ LH ในซีรั่มของหนูเหล่านี้ เซรั่มเพิ่มระดับ LH ที่เห็นในหนูเคียว อธิบายแนวโน้มที่เป็นซีรั่มลดฮอร์โมนเพศชาย และดังนั้น ลดการป้อนกลับเชิงลบบนแกน hypothalamic ต่อมใต้สมอง [28] ฮอร์โมนเพศชายลดลงและยกระดับ LH คือ คุณลักษณะของคลาสสิก hypogonadism หลัก [28] ศึกษาเพิ่มเติมจะต้องประเมินว่าอายุที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงในระดับ LH เกิดขึ้นในหนูเคียวมันดูเหมือนมีแนวโน้มว่า hypogonadism หลักสังเกตในหนูเคียวผลจากข้อบกพร่องในการ Leydig เซลล์ steroidogenic ทางเดิน ที่อยู่นี้ เราเปรียบเทียบส่วนประกอบสำคัญของทางเดิน steroidogenic ในหนูเคียว หลักกำหนด Leydig เซลล์ฮอร์โมนเพศชายผลิต โดย LH ทั้ง LH กำหนดขั้นตอนการจำกัดอัตราในฮอร์โมนเพศชายผลิต ไขมัน สารตั้งต้นของสเตอรอยด์ การโอนเข้าภายใน mitochondrial เมมเบรนที่เอนไซม์ P450scc (เรียก CYP11A1) แปลงให้ pregnenolone [29] Trophically, LH รักษากิจกรรมของเอนไซม์ steroidogenic หลาย รวมทั้งเอนไซม์ P450scc และผู้เกี่ยวข้องในการแปลง pregnenolone ฮอร์โมนเพศชายในลัม endoplasmic การเคลื่อนที่ของไขมันทั่วไปเยื่อ mitochondrial ภายนอกต้องมีส่วนร่วมของ transduceosome เพลิดเพลิน mitochondrial และ cytosolic โปรตีน รวมดาว และโปรตีน translocator (TSPO) ตามลำดับ [29, 30] ฟังก์ชัน TSPO ในทางไขมันจาก intracellular ร้านค้าไปภายในเยื่อ mitochondrial [31] เมื่อฮอร์โมนกระตุ้น ดาวเรียกใช้ และมีบทบาทในการเพิ่มการไหลเวียนของไขมันให้ mitochondria ทำงานที่เมมเบรน mitochondrial นอก [32] เราค้นหานิพจน์โปรตีนดาวลดลงใน testis เมาส์เคียวจึงสอดคล้องกับฟังก์ชัน steroidogenic การพิการในหนูเคียวเราถัดไปภาษาท้องถิ่นข้อบกพร่อง steroidogenesis ใน testis เมาส์เคียว คณะทันตแพทยศาสตร์ของ Leydig เซลล์แยกต่างหากจากเคียวให้หนูละ LH, dbcAMP, 22 hydroxycholesterol และ pregnenolone ก่อตัวเพิ่มฮอร์โมนเพศชาย อย่างไรก็ตาม เพิ่มใน LH, dbcAMP และ pregnenolone ถูกพบน้อยในเซลล์หนูเคียวเปรียบเทียบกับหนู WT และมีไม่แตกต่างในการผลิตฮอร์โมนเพศชายเมื่อเซลล์ถูก incubated กับ 22-hydroxycholesterol ซึ่งโดยผ่านขนส่งไขมันใน mitochondria ข้อสังเกตเหล่านี้จะสอดคล้องกับโปรตีนลดลงค่าของดาว แต่ไม่ P450scc ใน testis เมาส์เคียว บ่งชี้ว่า อาจจำกัดกำลังการผลิตของเอนไซม์ P450scc เพื่อสนับสนุนการผลิตฮอร์โมนเพศชาย โดยจัดหาลดไขมันไปใน mitochondria ในผลรวม การขนส่งผู้ที่มีไขมันในเซลล์หนูเคียว Leydig ทำหน้าที่เป็นกลไกสำหรับการผลิตฮอร์โมนเพศชายลดลงโดยเซลล์เหล่านี้ เป็นเรื่องน่าสนใจ เมื่อเซลล์ Leydig จากเคียวเมาส์ลิ้มได้ถูกกระตุ้น ด้วย pregnenolone ซึ่งโดยผ่านกระบวนการกำกับดูแลใน mitochondria ผลิตฮอร์โมนเพศชายยังไม่ลดลง บ่งชี้ว่า ยังมีขั้นตอนหลัง mitochondrial ใน steroidogenesis ที่ได้รับผลกระทบในเซลล์ Leydig หนูเคียว เราเสนอ อย่างไรก็ตาม ที่ มันเป็นขั้นตอนกำหนดอัตราของ steroidogenesis ขนส่งไขมันใน mitochondria ที่ขาดดุลสำคัญในเซลล์ Leydig หนูเคียวที่บัญชีสำหรับ hypogonadism หลักในเมาส์รุ่นนี้เราตั้งสมมติฐานว่าว่าบกพร่องในทางเดิน steroidogenic อาจเกี่ยวข้องกับความเครียด oxidative ใน testis ความเครียด oxidative มีชื่อเสียงในบทบาทสำคัญใน SCD pathophysiology ออกซิเจนเพิ่มขึ้นปฏิกิริยาชนิดผลิต SCD มีการบันทึกเพื่อเปิดใช้งานของ NADPH oxidase และ xanthine oxidase, eNOS uncoupling, autooxidation HbS, heme เหล็กนำ และ dimethylarginine asymmetric เพิ่มขึ้น [3] NADPH oxidases เป็นครอบครัวของเอนไซม์ที่สถาบันโอนอิเล็กตรอนจาก NADPH cytosolic หรือ NADH ให้โมเลกุลออกซิเจนจะสร้างซูเปอร์ออกไซด์ ต้นแบบ Nox2 (gp91phox) -ประกอบด้วย NADPH oxidase ครบถ้วน subunits cytosolic (p47phox, p67phox หรือ homologues) และ subunits ผูกกับเมมเบรน (gp91phox และ p22phox), ซึ่งรูปแบบการทำงานเอนไซม์ที่ซับซ้อนเมื่อเปิดใช้งาน [23] NADPH oxidases จะเปิดใช้งาน โดยสิ่งเร้าที่มีความหลากหลายเช่น hypoxia พเตอร์ II, proinflammatory cytokines, vasoconstrictors ปัจจัยการเจริญเติบโต ปัจจัยการเผาผลาญ และซูเปอร์ออกไซด์นั้น [23]เราพบ upregulated NADPH oxidase ย่อย gp91phox ใน testis ของหนูเคียว หน้าที่เรียก NADPH oxidase เป็นแหล่งของความเครียด oxidative ในขณะที่กลไกสำหรับ upregulation ของ NADPH oxidase ใน testis เมาส์เคียวไม่ทราบ จะเป็นไปได้ว่า เกี่ยวข้องกับรัฐแปร testicular ใน SCD เหตุการณ์ vasoocclusive (เนื่องจากปกติการ polymerization ของ HbS), และเม็ดเลือดแดงแตกโรคโลหิตจาง (เนื่องจากการความของเซลล์เม็ดเลือดแดง), สนับสนุนการ hypoxia ในเนื้อเยื่อต่อพ่วง [33, 34] Hypoxia ไม่ต่อเนื่องได้รับการแสดงเพื่อก่อให้เกิด upregulation p22phox กำกับดูแล subunits NADPH oxidase ตัวเร่งปฏิกิริยาย่อย gp91phox และ p47phox ใน testis ผลของความเครียด oxidative นิพจน์ mRNA และโปรตีนของดาวและ 3β HSD ลดลง และผลใน hypogonadism [35] จึงเป็นไปได้ว่า NADPH oxidase มา oxidative ความเครียดใน testis เมาส์เคียวยับยั้ง steroidogenesis ด้วยการแทรกแซงด้วยการขนส่งไขมันใน mitochondria เป็นอีก หลักฐานเพิ่มความเครียด oxidative ใน testis ของหนูเคียว มีเพิ่มค่าโปรตีนของ 4-HNE ผลิตภัณฑ์สิ้นสุดหลัก peroxidation ของไขมัน [36], 4 HNE เป็นผลิตภัณฑ์สุดท้ายค่อนข้างมีเสถียรภาพของ peroxidation ของไขมันที่ใช้เป็นแบบไบโอมาร์คเกอร์สำหรับความเสียหาย oxidative มันเป็นเมมเบรน diffusible และปฏิกิริยาสูง และ โดย covalently ผูกกับ histidine แอล-ไลซีน และ cysteine ตกค้างของโปรตีนนั้นฟอร์ม adducts ที่เปลี่ยนแปลงฟังก์ชันของโปรตีนและโครงสร้าง [25, 36] GPx 1 เป็นตัวต้านอนุมูลอิสระเอนไซม์มากมายในเซลล์ Leydig [37] ที่ลดไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์กับน้ำและไขมัน peroxides alcohols ความสอดคล้องกับ Isoforms ต่าง ๆ แปดของ GPx ได้ถูกค้นพบ GPx1 isoform แพร่หลายในไซโตซอลและ mitochondria ในเซลล์ส่วนใหญ่ [24] ได้ วิธีเหล่านี้ GPx-1 counteracts oxidative เครียด จู่ ๆ GPx-1 ได้เปรียบในนิพจน์ในเซลล์ Leydig ของหนูเคียวและ WT ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่า สภาพแวดล้อมเปลี่ยนแปลง redox Leydig เซลล์ของหนูเคียว กับ pro-อนุมูลอิสระและความสามารถที่ลดลงเพื่อผลการผลิตเพิ่มขึ้นHypoxia อาจมีผลกระทบต่อ testicular microvasculature ไหลเวียนของเลือด การให้ออกซิเจน สารอาหาร และฮอร์โมนเป็น testicular หลากน้ำมัน [38, 39] บุผนังหลอดเลือดผิดปกติเป็น pathophysiology ของหลอดเลือดใน SCD ผลลดการไหลเวียนของเลือด vasoconstriction เปิดใช้งานของเกล็ดเลือดและการแข็งตัวของเลือด และเพิ่มการยึดเกาะตัวรับนิพจน์ใน endothelium ของหลอดเลือด [2] ขาดการไหลเวียนของเลือดที่เพียงพอใน testis มีรายงานผลในการตายเฉพาะส่วนเซลล์ [40] Sickling ของเม็ดเลือดแดง ไหลเวียนของเลือดที่กีดขวาง และ hypoxia ส่งเสริม testicular ตาย Testicular ตายมีการรายงานในผู้ป่วยที่มี SCD และได้รับการเสนอชื่อเพื่อนำไปสู่ความล้มเหลวของ testicular ในกลุ่มผู้ป่วยนี้ [41-43]หนูซีกจัดแสดงบางส่วนของข้อบกพร่องในทางเดิน steroidogenic testicular, oxidative เครียด และระดับ LH สูงขึ้นเป็นได้เคียวหนูแม้ว่า ตรงข้ามหนูเคียว จะได้ไม่แสดงการขาดฮอร์โมนเพศชาย สภาพของฮอร์โมนเพศชายปกติและระดับ LH สูง เราได้แสดงที่นี่ในซีกหนู parallels สังเกตใน ศึกษาอายุคนได้เปิดเผยเงื่อนไขอ้างอิงถึงเป็น putative "ชดเชย hypogonadism" [44, 45] ในคนเหล่านี้ ในหนูซีก เซรั่มฮอร์โมนเพศชายอยู่ในช่วงปกติ แต่ระดับ LH จะค่อนข้างสูง ในคน มันได้ถูกคาดการณ์ว่า เงื่อนไขนี้แสดงถึง hypogonadism subclinical ที่ในที่สุดอาจพัฒนาเป็นหลัก hypogonadism แจ่มแจ้ง เงื่อนไขจะอธิบายจะคล้ายคลึงกับ subclinical พร่องที่มีต่อมไทรอยด์สูงกระตุ้นฮอร์โมน (TSH) ที่ผลิต โดยต่อมใต้สมอง ท่ามกลางระดับฮอร์โมนไทรอยด์ปกติ [46] ศึกษาอื่นรายงานว่า ผิดปกติหนูซีก pathologic เป็นกลางโดยทั่วไประหว่างผู้ควบคุมและหนูเคียว หรืออาจจะมีอย่างรุนแรง [47] ตัวอย่าง ความเครียด oxidative ที่แสดงที่จะเพิ่มในกล้ามเนื้อ cremaster ของเคียวและ heterozygous หนูเปรียบเทียบกับตัวควบคุม WT [48] เช่นเดียวกับหนูซีก มนุษย์กับเคียวเซลล์ติด (ถือครองหนึ่งสำเนาของ HbS), ในขณะที่สุขภาพปกติ อาจรายการโรค SCD ปวดวิกฤต hematuria ความถี่ที่เพิ่มขึ้น ของการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ แผลเปื่อยขา โรคไต ไตบกพร่องระดับแตกต่างกัน [49, 50] ศึกษาเพิ่มเติมจะต้อง elucidate กลไกที่อยู่ภายใต้ปรากฏการณ์ที่พบในหนูซีกเบียดเบียน การศึกษานี้แสดงหลักฐานแรกที่ขาดฮอร์โมนเพศชายเกิดขึ้นในหนูเคียว mimicking สภาพมนุษย์ ขาดฮอร์โมนเพศชายใน

การแปล กรุณารอสักครู่..

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:[สำเนา]

คัดลอก!

การแปล กรุณารอสักครู่..

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:[สำเนา]

คัดลอก!

การอภิปราย

ปัจจุบันการศึกษามีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาว่า การขาดฮอร์โมนเพศชายเกิดขึ้นใน SCD และพยาธิสรีรวิทยาที่เกี่ยวข้องกับมัน ใช้เมาส์รุ่น SCD พันธุกรรมของมนุษย์ เราพบว่าหนูมีเคียวลดลงและ intratesticular ระดับฮอร์โมนเพศชาย ,แสดงว่าฮอร์โมนเพศชายบกพร่องเกิดขึ้นในหนูเหล่านี้ยังพบในผู้ป่วย SCD [ 6 – 12 ] เราจัดตั้งขึ้นต่อไปว่า ชนิดของ " hypogonadism " เป็นหลักในเคียวหนู ( ขึ้นอยู่กับระดับ LH สูง ) และระบุพื้นฐานที่สุดสำหรับข้อบกพร่องที่เกิดในอัณฑะ steroidogenesis บกพร่อง ( เกี่ยวข้องกับลดโปรตีนและเซลล์ลัยดิกดาวสีหน้าการทำงานบกพร่อง )การค้นพบเพิ่มเติมว่า ภาวะเครียดออกซิเดชันเกิดขึ้นในเคียวลูกอัณฑะและเกี่ยวข้องกับการกระตุ้น nadph oxidase มีกลไกที่เป็นไปได้สำหรับการผลิตฮอร์โมนเพศชายลดลงในหนูเคียว

กับเป้าหมายของการพิจารณาว่าระดับฮอร์โมนเพศชายลดลงและ intratesticular ในเคียว ผลจากการเปลี่ยนแปลงในหนูของสแกนต่อมใต้สมองส่วนกลาง ,วัด LH ระดับในซีรั่มของหนูเหล่านี้ เซรั่มระดับ LH เพิ่มขึ้นเห็นเคียวหนูอธิบายมีแนวโน้มที่จะลดลงระดับฮอร์โมนเพศชายและดังนั้นจึงลดการป้อนกลับแบบลบบนของสแกนต่อมใต้สมอง [ 28 ] ลดระดับฮอร์โมนเพศชายและยกระดับเป็นคุณสมบัติหลักของคลาสสิก hypogonadism [ 28 ]

การแปล กรุณารอสักครู่..

ภาษาอื่น ๆ

การสนับสนุนเครื่องมือแปลภาษา: กรีก, กันนาดา, กาลิเชียน, คลิงออน, คอร์สิกา, คาซัค, คาตาลัน, คินยารวันดา, คีร์กิซ, คุชราต, จอร์เจีย, จีน, จีนดั้งเดิม, ชวา, ชิเชวา, ซามัว, ซีบัวโน, ซุนดา, ซูลู, ญี่ปุ่น, ดัตช์, ตรวจหาภาษา, ตุรกี, ทมิฬ, ทาจิก, ทาทาร์, นอร์เวย์, บอสเนีย, บัลแกเรีย, บาสก์, ปัญจาป, ฝรั่งเศส, พาชตู, ฟริเชียน, ฟินแลนด์, ฟิลิปปินส์, ภาษาอินโดนีเซี, มองโกเลีย, มัลทีส, มาซีโดเนีย, มาราฐี, มาลากาซี, มาลายาลัม, มาเลย์, ม้ง, ยิดดิช, ยูเครน, รัสเซีย, ละติน, ลักเซมเบิร์ก, ลัตเวีย, ลาว, ลิทัวเนีย, สวาฮิลี, สวีเดน, สิงหล, สินธี, สเปน, สโลวัก, สโลวีเนีย, อังกฤษ, อัมฮาริก, อาร์เซอร์ไบจัน, อาร์เมเนีย, อาหรับ, อิกโบ, อิตาลี, อุยกูร์, อุสเบกิสถาน, อูรดู, ฮังการี, ฮัวซา, ฮาวาย, ฮินดี, ฮีบรู, เกลิกสกอต, เกาหลี, เขมร, เคิร์ด, เช็ก, เซอร์เบียน, เซโซโท, เดนมาร์ก, เตลูกู, เติร์กเมน, เนปาล, เบงกอล, เบลารุส, เปอร์เซีย, เมารี, เมียนมา (พม่า), เยอรมัน, เวลส์, เวียดนาม, เอสเปอแรนโต, เอสโทเนีย, เฮติครีโอล, แอฟริกา, แอลเบเนีย, โคซา, โครเอเชีย, โชนา, โซมาลี, โปรตุเกส, โปแลนด์, โยรูบา, โรมาเนีย, โอเดีย (โอริยา), ไทย, ไอซ์แลนด์, ไอร์แลนด์, การแปลภาษา.