Bcl-2 inhibitorsBcl-2 proteins play

Bcl-2 inhibitors
Bcl-2 proteins play a central role in enhancing cell death
activity and are thought to impact tumor formation, growth
and resistance. They are expressed at high levels in B-cell
NHL, CLL and other B-cell neoplasms. Overexpression of the
prosurvival protein Bcl-2 is a characteristic feature of many
B-lymphoid malignancies and contributes to resistance to
many commonly used chemotherapeutic agents. ABT-199
(GDC-0199, RG7601) is a novel, orally bioavailable, small
molecule with a high-affinity Bcl-2-selective BH3 mimetic,
recently developed by Abbott Laboratories [49]. This agent
specifically causes Bax/Bak-mediated apoptosis triggered
principally by the initiator BH3-only Bim protein. ABT-199
can trigger apoptosis in vitro, even in del(17p) CLL cells.
Leukemic cells isolated from patients with CLL as well as
normal B-cells are also highly sensitive to ABT-199 both
in vitro and in vivo [50]. The results of an early clinical trial
show that ABT-199 has promising potential in the treatment
of CLL [51]. In contrast to the BH3 mimetic ABT-737 and the
related orally available compound ABT-263 (navitoclax),
ABT-199 is effective in prolonging the survival of immuno-
competent tumor-bearing mice and spared human platelets
in vitro and dog platelets in vivo without causing thrombocy-
topenia [52].
The results of a phase I, dose-escalation study of ABT-
199 in high-risk relapsed/refractory CLL was recently presented
[53]. Cohorts received a single dose of ABT-199 on
week 1, day 3 (W1D-3) or day 7 (W1D-7), followed by
continuous once-daily dosing from W1D1, until disease
progression or unacceptable toxicity, at doses from 150 to
1200 mg. Fifty-six patients were enrolled, including 17 (38%)
with del(17p) and 18 (32%) with
fludarabine-refractory disease.
The OR rate was 84%, including 20% CR/CRi. Four
patients had no detectable MRD, including one patient with
fludarabine-refractory disease and del(17p) and two patients
with
fludarabine refractory disease. The response rate was
82% in patients with del(17p), and 78% in patients with
fludarabine-refractory disease. Notably, 3 of the 4 patients
who had no detectable MRD and achieved a CR/CRi were
high-risk disease patients. Twenty-two patients discontinued
treatment: 12 due to progressive disease or other
reasons, and 8 due to AEs including diarrhea (46%), neutropenia
(43%), fatigue (34%) and infection (29%). Grade 3/4 AEs
included neutropenia (41%), TLS (11%) and thrombocytope-
nia (10%).

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

สารยับยั้งโปรตีน bcl-2
bcl-2 มีบทบาทหลักในกิจกรรมส่งเสริมการตาย
เซลล์และมีความคิดที่จะส่งผลกระทบต่อการเติบโตและต้านทานเนื้องอก
. พวกเขาจะแสดงในระดับสูงใน -
NHL , cll เนื้องอกและ - อื่น ๆ overexpression ของ
prosurvival โปรตีน bcl-2 เป็นจุดเด่นของมะเร็ง b-lymphoid มากมาย


และก่อให้เกิดความต้านทานใช้ทั่วไปชนิดหลายตัวแทน abt-199
( gdc-0199 rg7601 , ) เป็นนวนิยายโดยวาจาในโมเลกุลขนาดเล็ก
กับตะบอย bcl-2-selective bh3 ซึ่งล้อเลียน
พัฒนาล่าสุดโดย Abbott Laboratories , [ 49 ] เจ้าหน้าที่
โดยเฉพาะสาเหตุ BAX / บัก )
( เรียกหลักโดย bh3 ริเริ่มเพียง BIM โปรตีน abt-199
สามารถกระตุ้นเซลล์ในหลอดทดลอง ,แม้แต่ในเดล ( 17p ) cll เซลล์ เซลล์ที่แยกได้จากผู้ป่วยและ

cll รวมทั้งบี - ปกติยังไวต่อ
abt-199 ทั้งในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลอง [ 50 ] ผลการทดลองทางคลินิกแสดงให้เห็นก่อนว่า abt-199

มีศักยภาพในการรักษาสัญญาของ cll [ 51 ] ในทางตรงกันข้ามกับ bh3 ซึ่งล้อเลียน abt-737 และ
สัมพันธ์แลกเปลี่ยนของสารประกอบ abt-263 (
navitoclax )abt-199 มีประสิทธิภาพในการยื้อความอยู่รอดของมมูโน -
เชี่ยวชาญเนื้องอกเรืองหนูและไว้ชีวิตมนุษย์เกล็ดเลือด
ในหลอดทดลองและในสัตว์สุนัขเกล็ดเลือด โดยไม่ก่อให้เกิด thrombocy -
topenia [ 52 ] .
ผลลัพธ์ของขั้นตอน ปริมาณการศึกษาของ ABT -
199 ในเสี่ยงอาการกำเริบ / วัสดุทนไฟ cll คือ
[ เมื่อเร็วๆ นี้ 53 ] เพื่อนที่ได้รับยาเดียวของ abt-199 บน
1 สัปดาห์ ,วันที่ 3 ( w1d-3 ) หรือ 7 วัน ( w1d-7 ) รองลงมา คือ เมื่อใช้ต่อเนื่องทุกวัน

จาก w1d1 จนกว่าโรคก้าวหน้าหรือพิษที่ไม่สามารถยอมรับได้ ในขนาด 150 มก.
1200 ห้าสิบหกผู้ป่วยที่ลงทะเบียนเรียน รวม 17 ( 38% )
กับเดล ( 17p ) และ 18 ( 32% ) ด้วย

หรือฟลูดาราบีนทนโรค อัตรา 84% รวม 20 % CR / CRI . 4
) ยังไม่พบ MRD รวมถึงผู้ป่วย
ฟลูดาราบีน และ เดล ทนโรค ( 17p ) และผู้ป่วยสองคน

ฟลูดาราบีนด้วย ทนโรค อัตราการตอบสนองอยู่
82% ในผู้ป่วยเดล ( 17p ) , และ 78 %
ฟลูดาราบีนวัสดุทนไฟในผู้ป่วยโรค โดยเฉพาะ 3 ใน 4 ของผู้ป่วย
ที่มียังไม่พบ MRD และความ CR / CRI ถูก
ผู้ป่วยโรคที่มีความเสี่ยงสูง ยี่สิบสองผู้ป่วยหยุด
รักษา :12 เนื่องจากโรคก้าวหน้า หรือเหตุผลอื่น ๆ
, และ 8 เนื่องจาก AES รวมถึงโรคท้องร่วง ( 46% ) ดังนั้น
( 43% ) ล้า ( 34% ) และการติดเชื้อ ( ร้อยละ 29 ) ปีที่ 3 / 4 AES
รวมดังนั้น ( ร้อยละ 41 ) , TLS ( 11% ) และ thrombocytope เนี้ย -

( 10% )