Similar metabolism and elimination

Similar metabolism and elimination pathways were observed after dosing with either rebaudioside A or stevioside. Pharmacokinetic analysis indicated that both rebaudioside A and stevioside were hydrolyzed to steviol in the gastrointestinal tract prior to absorption. The majority of circulatory steviol was in the form of steviol glucuronide indicating rapid first-pass conjugation prior to urinary excretion (rebaudioside A: 59%; stevioside: 62%). Only a small amount of steviol was detected in urine (rebaudioside A: 0.04%; stevioside: 0.02%). Administration of rebaudioside A resulted in significantly lower Cmax (approximately 22%) and longer tmax values than stevioside for steviol glucuronide (geometric mean of 1472 ng/mL for rebaudioside A compared with 1886 ng/mL for stevioside). Rebaudioside A has one additional glucose moiety that must be removed prior to absorption as steviol in the colon, and therefore, it is not unexpected that the formation of steviol from stevioside would be more rapid than that of rebaudioside A. These observations support the earlier in vitro and in vivo findings of Koyama et al., 2003a and Koyama et al., 2003b, which demonstrated hydrolysis of stevioside and rebaudioside A to the aglycone steviol within 10 and 24 h, respectively following incubation with human microflora. Following 72 h of incubation, steviol remained unchanged, suggesting that human microflora are not capable of hydrolyzing the steviol structure further.

The requirement for a plant-derived dietary constituent to undergo deglycosylation prior to intestinal absorption is not unique to steviol glycosides. For example, this requirement has also been described for soybean isoflavones (Setchell et al., 2002). The glycosides genistin and daidzin found in most soy foods, must undergo hydrolysis to their aglyone forms before they can be absorbed from the gastrointestinal tract. In a human pharmacokinetic study, the plasma appearance of isoflavones was significantly more rapid (tmax = 1 h) following consumption of the aglycone forms as compared to consumption of the glycoside forms (tmax = 6 h) ( Kano et al., 2006). In contrast to steviol glycosides which have been shown to resist hydrolysis in the small intestine, isoflavone glycosides have been shown to undergo deglycosylation in the small intestine ( Walsh et al., 2007). Similar to steviol glycosides, aglycone isoflavones can undergo conjugation with glucuronide, although isoflavone compounds are known to circulate in human plasma in a variety of forms ( Shelnutt et al., 2002).

There were no meaningful differences observed in urinary recovery after administration of either rebaudioside A or stevioside. Koyama et al. (2003b) studied in vitro hepatic metabolism of steviol in both rat and human liver microsomes. These investigators reported similar oxidative metabolites generated by both rat and human microsomes that required an NADPH generating system, suggesting that cytochrome P450 may be involved.

The results of the present study are consistent with observations made in a recent comparative pharmacokinetic and excretion/mass balance study of 14C-rebaudioside A, 14C-stevioside, and 14C-steviol conducted in rats (Roberts and Renwick, 2008). In this investigation, maximum plasma concentration of radioactivity was attained quickly following oral administration of the aglycone steviol, tmax = 0.25 h, as compared to rebaudioside A and stevioside. Similar to the observations made in humans, the pharmacokinetics and excretion of both 14C-rebaudioside A and 14C-stevioside in rats were also comparable. However, in contrast to rats, rebaudioside A and stevioside are excreted mainly as steviol glucuronide in the urine, with lesser amounts of steviol in the feces following oral administration. This difference is the result of the excretion of steviol glucuronide primarily via the bile in rats because they have a lower molecular weight threshold for biliary excretion compared to humans ( Kwon, 2002 and Renwick, 2008).

Only one mild adverse event was reported that quickly resolved and no clinically significant changes or findings were noted from clinical laboratory evaluations, vital sign measurements, physical examinations, or 12-lead ECGs. Overall, the changes in the clinical safety assessments were unremarkable and there was no evidence of any effects on any safety parameter.

In summary, administration of both rebaudioside A and stevioside to healthy human subjects results in substantial formation of steviol glucuronide systemically with very limited amounts of steviol observed. These data are consistent with those from metabolism studies in rats where administration of radiolabeled rebaudioside A and stevioside resulted in metabolism to steviol, followed by extensive glucuronidation to steviol glucuronide. On the basis of the similarity in human metabolism to the primary metabolite steviol glucuronide following administration of rebaudioside A or stevioside through the classical phase II detoxification mechanism, it can be concluded that previous human studies and rodent toxicological studies conducted with stevioside are relevant for assessing the human safety of rebaudioside A.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การเผาผลาญอาหารและทางเดินที่คล้ายกันกำจัดหลังจากที่ถูกตั้งข้อสังเกตยาที่มีทั้ง Rebaudioside หรือสตีวิโอไซ เภสัชจลนศาสตร์วิเคราะห์ชี้ให้เห็นว่าทั้งสอง Rebaudioside และสตีวิโอไซถูกไฮโดรไลซ์สตีวิออไปในทางเดินอาหารก่อนที่จะมีการดูดซึม ส่วนใหญ่ของสตีวิออไหลเวียนอยู่ในรูปแบบของ glucuronide สตีวิออลแสดงให้เห็นการเชื่อมต่อกันเป็นครั้งแรกผ่านอย่างรวดเร็วก่อนที่จะมีการขับถ่ายปัสสาวะ (Rebaudioside: 59%; สตีวิโอไซ: 62%) เพียงจำนวนเล็กน้อยของสตีวิออลถูกตรวจพบในปัสสาวะ (Rebaudioside: 0.04%; สตีวิโอไซ: 0.02%) การบริหารงานของ Rebaudioside ผลในการลดลงอย่างมีนัยสำคัญ Cmax (ประมาณ 22%) และค่า TMAX นานกว่าสตีวิโอไซ glucuronide สำหรับสตีวิออล (หมายถึงทางเรขาคณิตของ 1,472 นาโนกรัม / มิลลิลิตรสำหรับ Rebaudioside เมื่อเทียบกับ 1,886 นาโนกรัม / มิลลิลิตรสำหรับสตีวิโอไซ) Rebaudioside มีครึ่งหนึ่งกลูโคสอีกหนึ่งที่จะต้องออกก่อนที่จะมีการดูดซึมเป็นสตีวิออลในลำไส้ใหญ่และดังนั้นจึงไม่ได้คาดคิดว่าการก่อตัวของสตีวิออจากสตีวิโอไซจะเป็นมากขึ้นอย่างรวดเร็วกว่าที่ Rebaudioside A. ข้อสังเกตเหล่านี้สนับสนุนก่อนหน้านี้ใน หลอดทดลองและในร่างกายของผลการวิจัย Koyama et al., 2003a และ Koyama et al., 2003b ซึ่งแสดงให้เห็นถึงการย่อยสลายของสตีวิโอไซและ Rebaudioside เพื่อ aglycone สตีวิออภายใน 10 และ 24 ชั่วโมงตามลำดับต่อไปนี้การบ่มด้วยจุลินทรีย์มนุษย์ ต่อไปนี้ 72 ชั่วโมงของการบ่ม, สตีวิออลยังคงไม่เปลี่ยนแปลงบอกว่าจุลินทรีย์มนุษย์จะไม่สามารถไฮโดรไลซ์โครงสร้างสตีวิออต่อไป. ข้อกำหนดสำหรับส่วนประกอบอาหารจากพืชที่ได้มาจะได้รับการ deglycosylation ก่อนที่จะมีการดูดซึมในลำไส้จะไม่ซ้ำกับ Steviol glycosides ตัวอย่างเช่นความต้องการนี้ยังได้รับการอธิบายคุณสมบัติคล้ายถั่วเหลือง (Setchell et al., 2002) ไกลโคไซด์และ genistin daidzin พบในอาหารถั่วเหลืองจะต้องผ่านการย่อยในรูปแบบ aglyone ของพวกเขาก่อนที่พวกเขาสามารถดูดซึมจากทางเดินอาหาร ในการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ของมนุษย์ลักษณะของคุณสมบัติคล้ายพลาสม่าอย่างมีนัยสำคัญมากขึ้นอย่างรวดเร็ว (TMAX = 1 ชั่วโมง) ดังต่อไปนี้รูปแบบการบริโภคของ aglycone เมื่อเทียบกับการบริโภคในรูปแบบที่ glycoside (TMAX = 6 ชั่วโมง) (คาโน et al., 2006) ในทางตรงกันข้ามกับ Steviol glycosides ซึ่งได้รับการแสดงที่จะต่อต้านการย่อยสลายในลำไส้เล็ก, glycosides isoflavone ได้รับการแสดงที่จะได้รับ deglycosylation ในลำไส้เล็ก (วอลช์ et al., 2007) คล้ายกับ Steviol glycosides, คุณสมบัติคล้าย aglycone สามารถได้รับการผันกับ glucuronide แม้ว่าสาร isoflavone เป็นที่รู้จักกันที่จะหมุนเวียนในพลาสมาของมนุษย์ในหลากหลายรูปแบบ (Shelnutt et al., 2002). มีความหมายไม่แตกต่างกันตั้งข้อสังเกตในการกู้คืนปัสสาวะหลังจากที่การบริหารงานของทั้งสอง Rebaudioside หรือสตีวิโอไซ และอัลโคยามะ (2003b) การศึกษาในหลอดทดลองการเผาผลาญอาหารของสตีวิออตับทั้งในหนูและไมโครตับของมนุษย์ นักวิจัยเหล่านี้รายงานสารอนุมูลอิสระที่เกิดจากการที่คล้ายกันทั้งหนูและมนุษย์ไมโครที่จำเป็นต้องใช้ระบบการสร้าง NADPH บอก cytochrome P450 ที่อาจจะมีส่วนร่วม. ผลของการศึกษาครั้งนี้มีความสอดคล้องกับข้อสังเกตที่เกิดขึ้นในทางเภสัชจลนศาสตร์เปรียบเทียบที่ผ่านมาและการขับถ่าย / มวลศึกษาสมดุล ของ 14C-Rebaudioside, 14C-สตีวิโอไซและ 14C-สตีวิออดำเนินการในหนู (โรเบิร์ตและ Renwick 2008) ในการตรวจสอบนี้ความเข้มข้นในพลาสมาสูงสุดของกัมมันตภาพรังสีบรรลุได้อย่างรวดเร็วต่อไปนี้การบริหารช่องปากของสตีวิออ aglycone, TMAX = 0.25 ชั่วโมงเมื่อเทียบกับ Rebaudioside และสตีวิโอไซ คล้ายกับข้อสังเกตที่เกิดขึ้นในมนุษย์ยาและการขับถ่ายของทั้งสอง 14C-Rebaudioside และ 14C-สตีวิโอไซในหนูก็ยังเปรียบ แต่ในทางตรงกันข้ามกับหนู Rebaudioside และสตีวิโอไซถูกขับออกส่วนใหญ่เป็น glucuronide สตีวิออลในปัสสาวะที่มีจำนวนน้อยกว่าของสตีวิออลในอุจจาระดังต่อไปนี้การบริหารช่องปาก ความแตกต่างนี้เป็นผลมาจากการขับถ่ายของสตีวิออ glucuronide หลักผ่านทางน้ำดีในหนูเพราะพวกเขามีเกณฑ์น้ำหนักโมเลกุลต่ำกว่าสำหรับการขับถ่ายทางเดินน้ำดีเมื่อเทียบกับมนุษย์ (เทควันโด 2002 และ Renwick 2008). เพียงหนึ่งเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์รุนแรงมีรายงานว่าได้อย่างรวดเร็ว การแก้ไขและไม่มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญทางคลินิกหรือผลการวิจัยที่ถูกตั้งข้อสังเกตจากการประเมินผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการทางคลินิกการตรวจวัดสัญญาณชีพ, การตรวจร่างกายหรือ ECGs 12 นำ โดยรวม, การเปลี่ยนแปลงในการประเมินความปลอดภัยทางคลินิกเป็นปกติและมีหลักฐานของผลกระทบใด ๆ ในพารามิเตอร์ความปลอดภัยใด ๆ . ในการสรุปการบริหารงานของทั้งสอง Rebaudioside และสตีวิโอไซวิชามนุษย์มีสุขภาพดีจะส่งผลในการก่อตัวที่สำคัญของสตีวิออ glucuronide ระบบที่มีจำนวน จำกัด มาก ของสตีวิออสังเกต ข้อมูลเหล่านี้มีความสอดคล้องกับผู้ที่มาจากการศึกษาการเผาผลาญอาหารในหนูที่การบริหารงานของ radiolabeled Rebaudioside และสตีวิโอไซผลในการเผาผลาญจะสตีวิออลตามด้วย glucuronidation ที่ครอบคลุมเพื่อ glucuronide สตีวิออ บนพื้นฐานของความคล้ายคลึงกันในการเผาผลาญของมนุษย์ที่จะ glucuronide สตีวิออ metabolite หลักต่อการบริหารงานของ Rebaudioside หรือสตีวิโอไซผ่านเฟสคลาสสิกครั้งที่สองกลไกการล้างพิษก็สามารถสรุปได้ว่าการศึกษาของมนุษย์ก่อนหน้านี้และการศึกษาทางพิษวิทยาหนูดำเนินการกับสตีวิโอไซมีความเกี่ยวข้องในการประเมิน ความปลอดภัยของมนุษย์ของ Rebaudioside A.

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การเผาผลาญอาหารที่คล้ายกันและการพบว่าหลังจากฉีดด้วยวิถีรีบาวดิโ ซด์หรือหญ้าหวาน . การวิเคราะห์ทางเภสัชจลนศาสตร์ พบว่า ทั้งรีบาวดิโ ซด์และสตีวิโอไซด์ถูกไฮโดรไลซ์ให้สตีวิออลในทางเดินอาหารก่อนที่จะดูดซึมส่วนใหญ่ของการเกิดสารในรูปแบบของสตีวิออล glucuronide แสดงผ่านแรกอย่างรวดเร็วก่อนการ + , - ( รีบาวดิโ ซด์ : 59% ; สตีวิโอไซด์ : 62 ) เพียงเล็กน้อยของสตีวิออลที่ตรวจพบในปัสสาวะ ( รีบาวดิโ ซด์ : 0.04 % ; สตีวิโอไซด์ : 0.02 % )การบริหารงานของรีบา ดิโอไซด์ เอทำให้เวลาลดลง ( ประมาณ 22 % ) และค่าความแข็งมากกว่าสารสตีวิโอไซด์อีกต่อไปสำหรับ glucuronide ( ค่าเฉลี่ยเรขาคณิตของราชอาณาจักร ng / ml สำหรับรีบาวดิโ ซด์เป็นเปรียบเทียบกับ 1886 ng / ml สำหรับสตีวิโอไซด์ ) รีบาวดิโ ซด์ ได้เพิ่มเติมกลูโคสมีค่าที่ต้องออกก่อน เช่น สารดูดซึมในลำไส้ใหญ่ และดังนั้นมันไม่ได้คาดคิดว่า การก่อตัวของสารจากหญ้าหวานจะรวดเร็วมากขึ้นกว่าที่ของรีบาวดิโ ซด์ ก. การสังเกตเหล่านี้สนับสนุนก่อนหน้านี้ในหลอดทดลองและในสัตว์พบโคยาม่า et al . , 2003a กับโคยาม่า et al . , 2003b ซึ่งแสดงให้เห็นปฏิกิริยาของสตีวิโอไซด์และรีบาวดิโ ซด์ไปสตีวิออลี่ภายใน 10 และ 24 ชั่วโมง ตามลำดับต่อไปนี้บ่มด้วยจุลินทรีย์ของมนุษย์ต่อไปนี้ 1 / 72 ชั่วโมง , ไม่เปลี่ยนแปลง , ชี้ให้เห็นว่ามนุษย์ไม่ได้มีความสามารถในการย่อยจุลินทรีย์โครงสร้างสารเพิ่มเติม

ความต้องการสำหรับพืชซึ่งเป็นอาหารผ่านลำไส้ดูดซึม deglycosylation ก่อนที่จะไม่ซ้ำกับสารไกลโคไซด์ ตัวอย่างเช่นความต้องการนี้ได้ถูกอธิบายไว้สำหรับถั่วเหลือง isoflavones ( setchell et al . , 2002 ) และไกลโคไซด์ และ daidzin เจ็นนิสตินพบในอาหารถั่วเหลืองส่วนใหญ่ต้องผ่านการย่อยสลายรูปแบบ aglyone ของพวกเขาก่อนที่พวกเขาสามารถดูดซึมจากทางเดินอาหาร ในมนุษย์ โดยศึกษาพลาสมา ลักษณะคล้ายอย่างมีนัยสำคัญมากขึ้นอย่างรวดเร็ว ( Tmax = 1 H ) ตามรูปแบบของการบริโภคี่เมื่อเทียบกับการบริโภคของไกลโคไซด์รูปแบบ ( Tmax = 6 H ) ( Kano et al . , 2006 ) ในทางตรงกันข้ามกับสตีวิโอไซด์ที่ได้รับการแสดงเพื่อต่อต้านเอนไซม์ในลําไส้เล็กไอโซฟลาโวนไกลโคไซด์ที่ได้แสดงผ่าน deglycosylation ในลำไส้เล็ก ( วอลช์ et al . , 2007 ) คล้ายกับสารไอโซฟลาโวนไกลี่ , จะได้รับการพร้อม glucuronide แม้ว่าสารไอโซฟลาโวน รู้จักหมุนเวียนในพลาสมาในหลากหลายรูปแบบ ( shelnutt et al . , 2002 ) .

ไม่มีความหมาย ความแตกต่าง พบในการกู้คืนในปัสสาวะหลังจากการบริหารงานของทั้งรีบาวดิโ ซด์หรือหญ้าหวาน . โคยาม่า et al . ( 2003b ) ศึกษาในหลอดทดลองเอนไซม์เมแทบอลิซึมของสตีวิออลทั้งในหนู และไมโครโซมตับมนุษย์ นักวิจัยรายงานเหล่านี้คล้ายกับออกซิเดชันสารสร้างโดยทั้งหนูและมนุษย์ความเร็วที่เป็น nadph สร้างระบบแนะนำที่อาจจะเกี่ยวข้องกับไซโตโครมพี

ผลการศึกษาครั้งนี้สอดคล้องกับข้อสังเกตในล่าสุดเปรียบเทียบทางเภสัชจลนศาสตร์และการขับถ่าย / ดุลมวล การศึกษา 14c รีบาวดิโ ซด์ , 14c หญ้าหวานและสาร 14c ทดลองในหนู ( โรเบิร์ตและเรนวิก , 2008 ) ในการสืบสวนนี้ความเข้มข้นของพลาสมาสูงสุดของกัมมันตภาพรังสีคือบรรลุได้อย่างรวดเร็วต่อไปนี้การบริหารช่องปากของสตีวิออลี่เวลา = 0.25 H , เมื่อเทียบกับรีบาวดิโ ซด์และหญ้าหวาน . คล้ายกับสังเกตได้ในคน เภสัชจลนศาสตร์และการขับถ่ายของทั้งสอง 14c รีบาวดิโ ซด์และ 14c หญ้าหวานหนูยังเทียบเท่า แต่ในทางตรงกันข้าม เพื่อหนูรีบาวดิโ ซด์และสตีวิโอไซด์จะขับออกมาส่วนใหญ่เป็นสาร glucuronide ในปัสสาวะกับยอดเงินที่น้อยกว่าของสตีวิออลในอุจจาระต่อไปนี้ปากเปล่า ) ความแตกต่างนี้เป็นผลของการขับถ่ายสาร glucuronide หลักผ่านน้ำดีในหนูขาว เพราะพวกเขามีน้ำหนักโมเลกุลต่ำกว่าเกณฑ์สำหรับการขับถ่ายน้ำดีเมื่อเทียบกับมนุษย์ ( ควอน , 2002 และเรนวิก , 2008 ) .

เพียงหนึ่งอ่อนไม่พึงรายงานที่แก้ไขได้อย่างรวดเร็วและไม่มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญทางคลินิก หรือสรุปการประเมินไว้จากห้องปฏิบัติการทางคลินิกสําคัญสัญญาณการวัด การตรวจร่างกาย หรือ 12 นำ ecgs . โดยรวมแล้ว การเปลี่ยนแปลงในการประเมินความปลอดภัยทางคลินิก คือ ไม่ มีอะไรแปลกเลย และไม่มีหลักฐานใด ๆผลกระทบต่อพารามิเตอร์ความปลอดภัยใด ๆ .

สรุปแล้วการรีบาวดิโ ซด์และหญ้าหวานเพื่อสุขภาพดีของมนุษย์ผลในการพัฒนาอย่างมากของสตีวิออล glucuronide อย่างมีระบบมีจํานวนจํากัด / สังเกต . ข้อมูลเหล่านี้สอดคล้องกับการศึกษาในหนูจากการเผาผลาญที่การบริหาร radiolabeled รีบาวดิโ ซด์และสตีวิโอไซด์มีผลในการเผาผลาญเพื่อสารตามข้างต้นให้กว้างขวางของส glucuronide . บนพื้นฐานของความคล้ายคลึงกันในการเผาผลาญของอาหารหลักของส glucuronide ดังต่อไปนี้การบริหารรีบาวดิโ ซด์หรือสตีวิโอไซด์ผ่านคลาสสิก ระยะที่ 2 ทางกลไกสรุปได้ว่าก่อนหน้านี้การศึกษาพิษวิทยาของสตีวิโอไซด์และการศึกษากับหนูที่เกี่ยวข้องเพื่อประเมินความปลอดภัยของมนุษย์รีบาวดิโ ซด์ .