Mammalian genes encoding proteins w

Mammalian genes encoding proteins with a conserved nucleotide-binding domain (NBD) and a leucine-rich region (LRR) have received much attention of late. This gene family known as CATERPILLER [for CARD, transcription enhancer, R(purine)-binding, pyrin, lots of leucine repeats, also CLR], NOD-LRR (for nucleotide-oligomerization domain), or NLR (for NACHT-LRR, soon to be renamed NBD-LRR) consists of >20 members (1–3). These proteins share structural similarity with a subfamily of plant disease resistance (R) proteins that mediate plant immunity to a wide array of microbial pathogens and environmental insults (4). Several of these genes have strong genetic association with human diseases. Among these, the CIAS1 (for cold induced autoinflammatory syndrome 1) gene is associated with three dominantly inherited periodic fevers: familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS), Muckle–Wells syndrome, and neonatal-onset multisystemic autoinflammatory disease (5). All three syndromes are characterized by increased serum IL-1β, and anti-IL-1β therapy is the mainstay of treatment (6). The majority of known disease-associated mutations reside in the NBD, although not in residues predicted to directly interact with nucleotide (7).

Recent studies using CIAS1−/− mice indicate that cryopyrin is pivotal to the elaboration of IL-1β by macrophages in response to bacterial RNA, certain Gram-positive bacteria, uric acid and calcium pyrophosphate crystals, cellular toxins, and some Toll-like receptor agonists (8–12). In vitro, cryopyrin assembles with two CARD domain-containing adapter proteins, ASC/TMS1 and Cardinal/TUCAN/CARD8, as well as caspase-1 (the protease that cleaves pro-IL-1β to its mature form) to form a large IL-1β-converting holoenzyme known as the inflammasome (13). Periodic fever-associated mutations in cryopyrin are thought to cause constitutive inflammasome assembly. Additionally, WT and disease-associated mutant cryopyrin induce cell death when overexpressed (14, 15).

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Mammalian ยีนที่เข้ารหัสโปรตีนที่นำนิวคลีโอไทด์ผูกโด (NBD) และภูมิภาคอุดมไปด้วย leucine (LRR) ได้รับความสนใจมากของสาย ครอบครัวยีนนี้เรียกว่า CATERPILLER [สำหรับบัตร transcription enhancer, R (purine) -ผูก pyrin, leucine มากมายซ้ำ นอกจากนี้ CLR], LRR พยักหน้า (สำหรับโดเมนนิวคลีโอไทด์ oligomerization), หรือ NLR (สำหรับ NACHT LRR เร็ว ๆ นี้จะเปลี่ยนชื่อ NBD LRR) ประกอบด้วย > สมาชิก 20 ท่าน (1 – 3) โปรตีนเหล่านี้ใช้โครงสร้างคล้ายกับ subfamily ของโปรตีนต้านทาน (R) โรคพืชที่บรรเทาภูมิคุ้มกันของพืชกับหลากหลายของโรคจุลินทรีย์และดูหมิ่นสิ่งแวดล้อม (4) ยีนเหล่านี้หลายมั่นพันธุกรรมกับโรคในมนุษย์ได้ ในหมู่เหล่านี้ ยีน CIAS1 (สำหรับกลุ่มอาการเย็นอาจ autoinflammatory 1) ที่สัมพันธ์กับ fevers งวดที่สืบทอดมาตั้งสาม: กลุ่มอาการภาวะเย็น autoinflammatory (FCAS), กลุ่มอาการ Muckle – บ่อ และ autoinflammatory multisystemic เริ่มมีอาการทารกแรกเกิดโรค (5) แสงศตวรรษที่สามทั้งหมดมีลักษณะ โดยเพิ่มเซรั่ม IL 1β และบำบัดต้าน IL 1β ซ่า (6) รักษา ส่วนใหญ่รู้จักเชื่อมโยงโรคกลายพันธุ์อยู่ NBD แม้ว่าไม่ได้อยู่ในตกคาดว่า จะโต้ตอบโดยตรงกับนิวคลีโอไทด์ (7)ใช้เมาส์ CIAS1−/− การศึกษาล่าสุดบ่งชี้ cryopyrin ที่เป็นวัตถุไปทุก ๆ ของ IL 1β โดยบังเอิญในอาร์เอ็นเอจากแบคทีเรีย แบคทีเรียบาง ผลึก pyrophosphate กรดยูริกและแคลเซียม สารพิษที่โทรศัพท์มือถือ และบางตัวรับเหมือนโทร agonists (8-12) การเพาะเลี้ยง cryopyrin assembles สองบัตรโดเมนที่ประกอบด้วยอะแดปเตอร์โปรตีน ASC/TMS1 และ คาร์/TUCAN/CARD8 เป็น caspase-1 (รติเอสที่แยกออก pro-IL-1β ฟอร์มของผู้ใหญ่) ฟอร์ม holoenzyme องค์กรเป็น IL-1β-แปลงขนาดใหญ่เรียกว่า inflammasome (13) งวดสัมพันธ์ไข้กลายพันธุ์ใน cryopyrin จะคิดทำแอสเซมบลี inflammasome ขึ้น นอกจากนี้ WT และโรคที่เกี่ยวข้อง cryopyrin กลายพันธุ์ก่อให้เกิดเซลล์ตายเมื่อ overexpressed (14, 15)

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ยีนที่เลี้ยงลูกด้วยนมที่มีการเข้ารหัสโปรตีนโดเมนเบื่อหน่ายผูกพันอนุรักษ์ (NBD) และภูมิภาค leucine ที่อุดมไปด้วย (LRR) ได้รับความสนใจมากในช่วงปลายปี ครอบครัวยีนนี้ที่รู้จักกันเป็น Caterpiller [สำหรับ CARD, เพิ่มการถอดความ r (purine) -binding, pyrin จำนวนมากซ้ำ leucine ยัง CLR] NOD-LRR (สำหรับโดเมนเบื่อหน่าย-oligomerization) หรือ NLR (สำหรับ Nacht-LRR, เร็ว ๆ นี้จะเปลี่ยนชื่อ NBD-LRR) ประกอบด้วย> 20 คน (1-3) โปรตีนเหล่านี้แบ่งปันความคล้ายคลึงกันกับโครงสร้างอนุวงศ์ของความต้านทานโรคพืช (R) โปรตีนที่เป็นสื่อกลางในการสร้างภูมิคุ้มกันให้กับพืชที่หลากหลายของจุลินทรีย์และเชื้อโรคด่าสิ่งแวดล้อม (4) หลายของยีนเหล่านี้มีความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมที่แข็งแกร่งกับโรคของมนุษย์ กลุ่มคนเหล่านี้ที่ CIAS1 (โรค autoinflammatory เหนี่ยวนำให้เกิดความหนาวเย็น 1) ยีนที่เกี่ยวข้องกับสามได้รับมรดกครอบครองไข้เป็นระยะ ๆ : ครอบครัวซินโดรม autoinflammatory เย็น (FCAS), โรค Muckle-เวลส์และทารกแรกเกิดที่เริ่มมีอาการโรค multisystemic autoinflammatory (5) ทั้งสามกลุ่มอาการของโรคมีลักษณะเพิ่มขึ้นซีรั่ม IL-1βและต่อต้าน IL-1βการรักษาด้วยการเป็นแกนนำของการรักษา (6) ส่วนใหญ่ของการกลายพันธุ์ของโรคที่เกี่ยวข้องที่รู้จักกันอยู่ใน NBD ที่แม้ว่าจะไม่ได้อยู่ในตกค้างคาดว่าจะโดยตรงโต้ตอบกับเบื่อหน่าย (7). การศึกษาล่าสุดโดยใช้ CIAS1 - / - หนูแสดงให้เห็นว่า cryopyrin เป็นสำคัญที่รายละเอียดเพิ่มเติมของ IL-1βโดยขนาดใหญ่ใน การตอบสนองต่ออาร์เอ็นเอของเชื้อแบคทีเรียแบคทีเรียแกรมบวกบางกรดยูริคและคริสตัล pyrophosphate แคลเซียมสารพิษโทรศัพท์มือถือและบางส่วนรับ agonists โทรเหมือน (8-12) ในหลอดทดลอง cryopyrin ประกอบกับสอง CARD โดเมนที่มีโปรตีนอะแดปเตอร์, ASC / TMS1 และพระคาร์ดินัล / Tucan / CARD8 เช่นเดียวกับ caspase-1 (โปรติเอสที่แข็งกระด้างโปร IL-1βรูปแบบผู้ใหญ่ของมัน) ในรูปแบบที่มีขนาดใหญ่อิลลินอยส์ -1βแปลง holoenzyme ที่รู้จักกันเป็น inflammasome นี้ (13) การกลายพันธุ์ไข้ที่เกี่ยวข้องเป็นระยะ ๆ ใน cryopyrin มีความคิดที่จะทำให้เกิดการชุมนุม inflammasome ส่วนประกอบ นอกจากนี้ WT กลายพันธุ์และโรคที่เกี่ยวข้อง cryopyrin เหนี่ยวนำให้เกิดการตายของเซลล์เมื่อ overexpressed (14, 15)

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การควบคุมการเข้ารหัสโปรตีนยีนด้วยยีนเพื่อผูกโดเมน ( ไม่สำคัญ ) และลิวซีนย่านคนรวย ( lrr ) ได้รับความสนใจมากสาย นี้ยีนครอบครัวเรียกว่าคลาน [ สำหรับบัตรเสริม , ถอดความ , R ( purine ) - ผูก pyrin มากมายของลูซีนซ้ำยัง CLR ] , nod-lrr ( สำหรับเบสเซชันของโดเมน ) หรือ nacht-lrr NLR ( ,เร็วๆนี้จะเปลี่ยนชื่อ nbd-lrr ) ประกอบด้วย > 20 สมาชิก ( 1 – 3 ) เหล่านี้โปรตีนโครงสร้างที่คล้ายคลึงกับ subfamily ร่วมกันในการต้านทานโรคพืช ( R ) โปรตีนพืชที่เป็นภูมิคุ้มกันของอาร์เรย์ที่กว้างของเชื้อโรคและจุลินทรีย์ insults สิ่งแวดล้อม ( 4 ) หลายของยีนเหล่านี้มีความสัมพันธ์กับโรคทางพันธุกรรมของมนุษย์ . ในหมู่เหล่านี้การ cias1 ( เย็น ) autoinflammatory ซินโดรม 1 ) ยีนที่เกี่ยวข้องกับสาม โดยสืบทอดเป็นระยะไข้ : ครอบครัวเย็น autoinflammatory ซินโดรม ( fcas ) muckle –เวลส์ดาวน์ซินโดรม และเกิดอาการ multisystemic autoinflammatory โรค ( 3 ) ทั้ง 3 กลุ่มอาการของโรคมีลักษณะเพิ่มขึ้น เซรั่ม 1 บีตา และ anti-il-1 บีตา การรักษาหลักในการรักษา ( 6 )ส่วนใหญ่รู้จักโรคที่กลายพันธุ์อยู่ในไม่สำคัญ แม้ว่าไม่ตกค้าง ทำนายโดยตรงโต้ตอบกับนิวคลีโอไทด์ ( 7 ) .

การศึกษาการใช้ cias1 −− / หนูระบุว่า cryopyrin pivotal ในรายละเอียดของ IL-1 บีตาโดย macrophages ในการตอบสนองต่อเชื้อแบคทีเรียกรัมบวกแบคทีเรีย ไวรัส บาง , และกรดยูริกรัตนากร แคลเซียมพบสารพิษระดับเซลล์และบางตัว เช่น การโทร ( 8 – 12 ) ในหลอดทดลอง , cryopyrin ประกอบกับสองการ์ดโดเมนโปรตีนที่มีอะแดปเตอร์ , ASC / tms1 พระคาร์ดินัล / และเชื่อถือ / card8 เช่นเดียวกับ caspase-1 ( โปรตีนที่ pro-il-1 คลีฟส์บีตาของผู้ใหญ่ ) แบบฟอร์มในรูปแบบขนาดใหญ่ 1 บีตา - แปลงฮอโลเอนไซม์ที่รู้จักกันเป็น inflammasome ( 13 )ไข้เป็นระยะ ๆ ที่เกี่ยวข้องใน cryopyrin มีความคิดที่จะก่อให้เกิดการกลายพันธุ์และ inflammasome ประกอบ นอกจากนี้ โรคที่เกี่ยวข้อง cryopyrin WT และกลายพันธุ์ก่อให้เกิดการตายของเซลล์ เมื่อกับ ( 14 , 15 )