3. How may artemisinins work?Artemi

3. How may artemisinins work?
Artemisinins act via mechanisms that are distinct from
other antimalarial classes, including those that inhibit well
defined targets such as enzymes of folate biosynthesis, the
DOXP reductase pathway or the cytochrome electron transport
system. The peroxide within the 1,2,4-trioxane system
of artemisinins is essential for antimalarial activity. Thus,
artemisinins lacking a peroxidic oxygen atom such as the
desoxy compounds 6 and 7 (Fig. 2), (Avery et al., 1993) and
the 1-carba analogue 8 in which one of the peroxide oxygen
atoms is replaced by carbon (Ye and Wu, 1989; Ye et
al., 1991) are also devoid of activity. However, 10-deoxo-
10-dihydroartemisinin derivative 9 in which the peroxide is
intact retains antimalarial activity, and in fact is more active
than artemisinin against the malaria parasite in vitro (Ye
et al., 1991; Jung et al., 1990). The peroxide structure, has
therefore, become a focus for considerable chemical analysis
aimed at trying to understand how artemisinins work.
3.1. Peroxides as “prodrugs”—putative action via
reactive oxygen species
Simple peroxides such as tert-butyl hydroperoxide rapidly
kill intraerythrocytic malarial parasites (Plasmodium vinckei)
in mice and induce haemolysis, whereas there is no effect
on erythrocytes in unparasitized mice (Clark et al., 1984).
As peroxides are generally reactive entities, a link has been
drawn between the mechanism of action of artemisinins and
the generation of reactive oxygen species (ROS)—hydroxyl,
alkoxyl, (protonated) superoxide or peroxyl radicals—within
the parasitized erythrocyte. Recent studies suggest that
haemolysis of infected erythrocytes caused by solutes such
as sorbitol entering through novel permeation pathways may
arise through oxidant stress of proteins also present in uninfected
erythrocytes, and can be induced by exposure to
tert-butyl hydroperoxide (Huber et al., 2002). Formation of
ROS can be enhanced through the Fe2+-dependent Fenton

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

2.3. กิจกรรมกับปรสิต multidrug ทนปรสิตมาลาเรียเป็นกัน antimalarials แตกต่างกันด้วยความถี่ที่แตกต่างกันขึ้นอยู่กับระดับการป้องกันมาเลเรียตัวอย่างเช่น การ atovaquone ที่เกิดขึ้นเนื่องจากการกลายพันธุ์ในเจาะจงยลเอนไซม์เป้าหมายbc1 เกิดขึ้นที่ความถี่สูงที่มีผลต่อประมาณ 30% ของรักษา ด้วย atovaquone monotherapy(Korsinczky et al. 2000 Winstanley et al. 2002) ในความคมชัด ใช้เวลา 15 ปีสำหรับ aminoquinolines เพื่อเริ่มต้นการสูญเสียประสิทธิภาพ และควินินจะยังคงเป็นประโยชน์แม้ มีมากว่า 350 ปีการใช้งานต่อเนื่อง เป็นปรสิตในบางส่วนของโลกทนเรียนยาเสพติดแยกต่างหากเช่น antifolates การและ 4-aminoquinolines ยัง ปรสิตบางอย่างอาจมีการเพิ่มขึ้นความสามารถในการพัฒนาความต้านทานเปรียบเทียบกับผู้อื่น (รศักดิ์ศรีธรณ์et al. 1997) ปรากฏการณ์ของการดื้อยาได้บ่อยที่สุดในเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ และได้รับการศึกษาอย่างในพรมแดนของประเทศไทย ที่ทนต่อ mefloquine ปรสิตเกิดหลังจากเพียง fewyears ของ monotherapy (Nosten et al.,1991) เมื่อรวม artemisinins กับยาเสพติดที่ไม่มีได้อีกต่อไปด้วยพอไปรักษา > 95% ของผู้ป่วย ความล้มเหลวแล้วประสิทธิภาพสามารถเรียกคืน ในบางพื้นที่ และโดยเฉพาะอย่างยิ่งชุด ยาอาทิเพิ่ม mefloquine อย่างสม่ำเสมอรักษา > 95% ของผู้ป่วย ที่ mefloquine คนเดียว onlyworkedประมาณ 50 – 60% ของกรณี (Nosten et al. 1991 Nosten et al.,2000)ประเด็นเหล่านี้ (และอื่น ๆ อธิบายประโยชน์)ได้ก่อให้ความคิดในการรักษาที่มีประสิทธิภาพผู้ป่วยควรรวม antimalarials และชุดที่ดังกล่าวควรจะรวมการอนุพันธ์เขตระบาด(สีขาว 1999a, b สีขาว 1998) อะไรประโยชน์ไม่ใช้เป็นเขตระบาดมอบให้ ยกราคาการรักษาครั้งแรกเมื่อรวมกับ antimalarials ที่นำมาจากที่อื่นเรียน (Olliaro และเทย์เลอร์ 2004) อย่างไรก็ตาม คีย์ปัจจัยของราคาการรักษามีประสิทธิภาพพื้นฐานของการหุ้นส่วนที่เป็นเขตระบาด เมื่อใช้เป็น monotherapyในพื้นที่ทางภูมิศาสตร์เฉพาะ ตัวอย่างเช่น amodiaquineกำหนดด้วยยาอาทิสามารถรักษา > 90% หรือ ∼70% ของบุคคลขึ้นอยู่กับที่ใช้ (Adjuik et al. 2002) Aจะเป็นส่วนสำคัญในการเปลี่ยนแปลงทางภูมิศาสตร์นี้ง่ายของปรสิตเขตระบาด (พ้องกับปัจจัยอื่น ๆเช่นเกี่ยวกับอายุภูมิป้องกันมาเลเรีย) (Adjuik et al.,2004)เขตระบาดที่มีชุดรักษาจะไม่ต้องสงสัยเพิ่ม ในการใช้งาน และบางทีในที่สาธารณะของพวกเขาความสำคัญของสุขภาพกับเวลาเป็นความต้านทานจะเพิ่มเติมแพร่หลายหลากหลายของยาต้านมาลาเรียที่เดียวค่าของพวกเขาได้มีหารือรายละเอียดมากกว่าในการล่ารีวิว (Kremsner และกฤษณะ 2004)ขาดการรักษาหลังจาก mefloquine รักษาผู้ป่วยในประเทศไทยมีการเชื่อมโยงการสำเนาเพิ่มขึ้นจำนวน pfmdr1ในปรสิตทน (Cowman et al. 1994 ราคา et al. 1999ราคา et al. 2004) น่าสนใจ มีความสัมพันธ์เพิ่ม IC50 ยาอาทิ หรือเขตระบาด และเพิ่มจำนวนสำเนา pfmdr1 ในเหล่านี้แยก อย่างไรก็ตาม การเพิ่มขึ้นใน IC50 ที่ตรวจพบ โดย assays ในหลอดทดลองในปรสิตในวัฒนธรรมแปลด้อยประสิทธิภาพทางคลินิกเมื่อ artemisinins ใช้ได้ เนื่องจาก IC50 เพิ่มขึ้นเป็นในช่วงแคบ (และรักษา) กรดอะมิโนใหม่โพลิมอร์ฟิซึมในรับสำหรับ artemisinins (PfATP6 ดูด้านล่าง) ได้รับการระบุในปรสิตในภูมิภาค ที่ประกอบด้วยส่วนใหญ่สูงยาต้านทานปรสิตบางทั่วโลก อย่างไรก็ตาม มีไม่สัมพันธ์ระหว่างนี้โพลิมอร์ฟิซึมและค่า IC50 artemisinins (ราคา et al.,2004)

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

2.3 กิจกรรมกับปรสิตทน multidrug
ปรสิตมาลาเรียกลายเป็นทนต่อยาต้านมาลาเรียที่แตกต่างกัน
ที่มีความถี่ที่แตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับระดับของมาลาเรียได้.
ตัวอย่างเช่นความต้านทานต่อการ atovaquone ที่เกิดขึ้น
เนื่องจากการกลายพันธุ์ในเป้าหมายยลเอนไซม์ cytochrome
BC1 เกิดขึ้นที่ความถี่ค่อนข้างสูงที่มีผลต่อ
ประมาณ 30% ของบุคคลที่ได้รับการรักษาด้วยยา atovaquone
(Korsinczky et al, 2000;.. Winstanley, et al, 2002) ใน
ทางตรงกันข้ามมันต้องใช้เวลา 15 ปีสำหรับ aminoquinolines ที่จะเริ่มต้นการสูญเสีย
การรับรู้ความสามารถและยาควินินยังคงมีประโยชน์แม้จะมีมากขึ้นกว่า 350 ปี
ในการใช้อย่างต่อเนื่อง ปรสิตในบางส่วนของโลกที่มี
ความทนทานต่อการแยกชั้นเรียนยาเสพติดเช่น antifolates และ 4-
aminoquinolines นอกจากนี้ปรสิตบางคนอาจมีเพิ่มขึ้น
ความสามารถในการพัฒนาความต้านทานเมื่อเทียบกับคนอื่น ๆ (Rathod
et al., 1997) ปรากฏการณ์ของความต้านทานยาเสพติดที่พบมากที่สุด
ในเอเชียตะวันออกเฉียงใต้และได้รับการศึกษาอย่างมี
พรมแดนของประเทศไทยซึ่งปรสิต mefloquine ทน
โผล่ออกมาหลังจากนั้นเพียงอย่างเดียวของ fewyears A (Nosten et al.,
1991) เมื่อ artemisinins จะรวมกันกับยาเสพติดที่ไม่
ทำงานอีกต่อไปดีพอที่จะรักษา> 95% ของผู้ป่วยแล้วความล้มเหลวใน
การรับรู้ความสามารถเรียกคืนได้ในบางพื้นที่และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง
รวมกัน ARTESUNATE เพิ่มไปยัง mefloquine สม่ำเสมอ
รักษา> 95% ของผู้ป่วยที่ mefloquine onlyworked คนเดียว
ประมาณ 50-60% ของกรณี (Nosten et al, 1991;.. Nosten, et al,
2000).
การค้นพบนี้ (และผลประโยชน์อื่น ๆ ที่มีศักยภาพอธิบาย)
ได้ก่อให้เกิดความคิดที่ว่ารักษาที่มีประสิทธิภาพของ
ผู้ป่วยควรรวมยาต้านมาลาเรียและที่ชุดดังกล่าว
ควรมีอนุพันธ์ artemisinin
(สีขาว, 1999a, B; สีขาว, 1998) สิ่งที่ได้เปรียบที่ไม่ใช้
Confer artemisinin? ครั้งแรกก็ไม่เพิ่มอัตราการรักษา
เมื่อรวมกับยาต้านมาลาเรียที่ถูกนำมาจากที่แตกต่างกัน
ในชั้นเรียน (Olliaro และเทย์เลอร์, 2004) แต่ที่สำคัญ
ปัจจัยของอัตราการรักษาคือการรับรู้ความสามารถพื้นฐานของ
พันธมิตรไปยัง artemisinin เมื่อมันถูกนำมาใช้เป็นยา
ในพื้นที่ทางภูมิศาสตร์โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ยกตัวอย่างเช่น amodiaquine
รับกับ ARTESUNATE สามารถรักษา> 90% หรือ ~70% ของประชาชน
ขึ้นอยู่กับที่มีการใช้งาน (Adjuik et al., 2002)
ส่วนสำคัญต่อการเปลี่ยนแปลงทางภูมิศาสตร์นี้จะมี
ความไวต่อปรสิต 'เพื่อ artemisinin (พันธมิตรกับปัจจัยอื่น ๆ
เช่นอายุที่เกี่ยวข้องกับการสร้างภูมิคุ้มกันต้านมาลาเรีย) (Adjuik et al.,
2004).
Artemisinin ที่มีการรักษารวมกันไม่ต้องสงสัยจะ
เพิ่มขึ้นในการใช้งานของพวกเขาและบางทีในของพวกเขา ประชาชน
มีความสำคัญต่อสุขภาพที่มีเวลาเป็นความต้านทานมากขึ้น
อย่างกว้างขวางช่วงกว้างของยาต้านเชื้อมาลาเรียเดียว.
ค่าของพวกเขาได้รับการกล่าวถึงในรายละเอียดมากขึ้นในเร็ว ๆ นี้
การตรวจสอบ (Kremsner และกฤษณะ, 2004).
การขาดการรักษาหลังการรักษา mefloquine ของผู้ป่วยใน
ประเทศไทยได้รับการเชื่อมโยงกับสำเนาจำนวนที่เพิ่มขึ้นของ pfmdr1
ปรสิตทน (วัว et al, 1994;. ราคา et al, 1999;.
. ราคา, et al, 2004) ที่น่าสนใจนอกจากนี้ยังมีการเชื่อมโยง
กับ IC50 ที่เพิ่มขึ้นสำหรับ ARTESUNATE หรือ artemisinin และการเพิ่มขึ้น
ใน pfmdr1 คัดลอกหมายเลขในสายพันธุ์เหล่านี้ อย่างไรก็ตามการเพิ่มขึ้นนี้
ใน IC50 ตรวจพบโดยการตรวจในหลอดทดลองในปรสิตใน
วัฒนธรรมไม่ได้แปลให้ด้อยประสิทธิภาพทางคลินิก
เมื่อ artemisinins มีการใช้เพิ่มขึ้นเนื่องจากค่า IC50 ยังคงเป็น
ภายในแคบ (และรักษาโรค) ช่วง กรดอะมิโนใหม่
หลายรูปแบบในการรับสำหรับ artemisinins A (PfATP6 ให้ดู
ด้านล่าง) มีการระบุในปรสิตในภูมิภาคซึ่ง
มีบางส่วนของสูงที่สุดปรสิตดื้อยา
ทั่วโลก แต่มีความสัมพันธ์ระหว่างนี้ไม่มี
ความแตกต่างและค่า IC50 เพื่อ artemisinins (ราคา et al.,
2004)